伊立替康联合替吉奥三线治疗进展期胃癌临床观察

伊立替康联合替吉奥三线治疗进展期胃癌临床观察
笪洁;杜瀛瀛
【摘要】Objective To evaluate the effectiveness and safety of CPT-11 combined with S-1 in third line treatment of advanced gastric cancer. Methods Totally 45 patients with advanced gastric cancer comprised of 29 male and 16 females and treated with oxaliplatin, cis-platin, taxane, fluorouracil before and the score of ECOG was 0 ～ 2 were treated with CPT-11,140 mg · m-2 on day 1 and S-160 mg · m- 2 · d-1 , twice a day per oral from day 1 to day 14. One treatment cycle covered 28 days. The short-term effects of combination treatment were assessed after 2 cycles according to RECIST1. 1 standard; meanwhile the side effects were assessed per cycle according to NCI-CTCAE3.0. Results Four patients were not assessed for efficacy because of intolerance and only one treatment cycle. In other 41 patients, complete remission ratio ( CR) was 2. 44%
( 1/41) , partial response ratio ( PR) 21. 95% (9/41) , stable disease ( SD)46. 34% (19/41) ,progressive disease (PD)29. 27% (12/41) ,objective response rate ( CR + PR)24. 39% ( 10/41) ,disease control rate ( CR + PR + SD) 70.73% (29/41). The myelosuppression was dose-limited toxicity,and the other side effects were diarrhea,fatigue,anorexia, and nausea etc. Conclusions CPT-11 combined with S-1 in line-3 treatment of patients with advanced gastric cancer can get better short-term efficacy with convenient medication and tolerated side effects. This combination strategy thus deserves further examination in clinics.%目的评价伊立替康联合替吉奥三线治疗进展期胃癌的有
效性与安全性.方法 45例进展期胃癌患者,男29例,女16例,既往接受过含奥沙利铂、顺铂、紫杉类、氟尿嘧啶类药物的化疗,ECOG评分0~2分,予伊立替康(CPT-11)140 mg·m-2,d1;替吉奥胶囊60 mg·m-2·d-1,分两次口服,d1~14,28 d为一个周期,化疗2周期后按RECIST1.1标准评价近期疗效,每周期均按NCI-CTCAE3.0评价不良反应.结果 4例患者因不良反应不能耐受仅接受1个周期治疗未能评价疗效,41例可评价患者中
CR:2.44%(1/41),PR:21.95%(9/41),SD:46.34%(19/41),PD:29.27%(12/41),客观缓解率(CR+PR)24.39%(10/41),疾病控制率(CR+PR+SD) 70.73%(29/41).骨髓抑制是剂量限制性毒性,其他主要不良反应为腹泻、乏力、纳差、恶心等.结论伊立替康联合替吉奥胶囊三线治疗进展期胃癌,近期缓解较好,给药方便,不良反应可耐受,值得临床进一步探索.
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2012(016)012
【总页数】3页(P1859-1861)
【关键词】伊立替康;替吉奥;进展期胃癌
【作者】笪洁;杜瀛瀛
【作者单位】安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科,安徽,合肥,230022
【正文语种】中文
胃癌是威胁我国人民健康的主要癌症之一，大部分胃癌确诊时已处于中晚期，往往
失去手术机会，5年生存率不到20%［1］，化疗是治疗进展期胃癌的主要手段之一。

对于一线、二线治疗失败后进展期胃癌患者目前尚无标准方案，如何选择相对安全有效的治疗方案是临床研究的热点。

我科自2010年1月—2012年2月，采用伊立替康(CPT-11)联合替吉奥胶囊三线治疗进展期胃癌45例，现总结报道如下。

1 资料与方法
1.1 研究对象 45例患者均经病理明确诊断，其中男29例，女16例，年龄24～
76岁，中位年龄为47.1岁。

23例患者接受过胃癌根治术，8例行姑息性全胃切除，14例未行手术治疗。

45例患者中，低分化腺癌24例，中分化腺癌6例，黏液细胞癌10例，印戒细胞癌5例。

所有患者至少有一个可测量病灶，病变侵及一个脏器或部位者13例，侵及两个及以上脏器或部位者32例，其中肝转移19例，肺转移7例，腹膜后淋巴结转移18例，锁骨上淋巴结15例，盆腔转移5例。

所
有患者既往均接受过含奥沙利铂、顺铂、紫杉类、氟尿嘧啶类药物的化疗，其中
13例使用过卡培他滨。

所有患者近4周内未接受过任何化疗。

ECOG评分0～2分，预计生存期≥3个月，至少有1个影像学可测量病灶。

1.2 治疗方法伊立替康(CPT-11)140 mg·m－2，于化疗第1天静脉滴注90 min，常规止吐。

替吉奥胶囊60 mg·m－2·d－1，分两次口服，d1～14，餐后服用，
28 d为一个周期。

每治疗2周期后复查影像学评价疗效。

治疗后每周行血常规、
肝肾功能检查。

1.3 评价标准
1.3.1 疗效评价标准按照RECIST1.1实体瘤客观疗效评定标准进行评价，分为完
全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计为客观缓解率(ORR)，以CR+PR+SD计为疾病控制率(DCR)。

1.3.2 不良反应评价标准按照美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准(CTCAE)3.0版，分为Ⅰ～Ⅴ度。

2 结果
2.1 近期疗效 45例患者中有4例患者因副作用不能耐受仅接受1个周期治疗，不能评价疗效，其余41例患者均接受2个周期以上治疗，共化疗125个周期，最多6个周期，平均3个周期。

41例可评价疗效患者中，CR:2.44%(1/41)，PR:21.95%(9/41)，SD:46.34%(19/41)，PD:29.27%(12/41)，客观缓解率(CR+PR)为:24.39%(10/41)，疾病控制率(CR+PR+SD)为:70.73%(29/41)。

2.2 不良反应常见不良反应为腹泻、骨髓抑制、疲劳、转氨酶升高、恶心、呕吐多见，少数患者出现口腔黏膜炎、皮肤色素沉着，多数患者能够耐受，3/4级不良反应为腹泻、骨髓抑制。

4例退出研究患者中2例系3度迟发性腹泻，2例患者出现4度骨髓抑制，因此未能再次重复治疗，腹泻患者经补液及洛哌丁胺处理后好转。

Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少多发生于第1疗程，经使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后白细胞均恢复正常，未出现发热。

全组无治疗相关死亡患者。

表1 伊立替康联合替吉奥胶囊三线治疗晚期胃癌的不良反应(n=45，例)不良反应Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 发生率2 0 0 0 4.44 10 4 0 0 31.11迟发性腹泻 13 3 3 0 42.22白细胞减少 14 8 4 2 62.22中性粒细胞减少 11 9 2 1 51.11血小板减少 8 3 3 1 33.33血红蛋白 21 10 2 0 73.33谷草转氨酶升高 12 2 0 0 31.11谷丙转氨酶升高 17 3 1 0 46.67色素沉着 3 0 0 0 6.67口腔黏膜炎 6 0 0 0 13.33消化道出血/%恶心3 讨论
胃癌是全球最常见恶性肿瘤之一，发病率居恶性肿瘤第4位，病死率居恶性肿瘤死亡原因第2位［2］，进展期胃癌患者中位生存期仅有6～9个月，化疗仍是进展期胃癌的主要治疗手段［3］。

胃癌对化疗药物相对敏感，在5-FU、DDP、蒽环类等传统药物基础上，近年研究显示很多新药对胃癌有很好的抗癌活性，包括L-OHP、CPT-11、紫杉醇(PTX)、卡培他滨、替吉奥胶囊(S-1)等。

这些药物一线治疗胃癌有效率在17%～30%，可使生存期有所延长，同时与传统药物联合应用
可进一步提高有效率［4］。

但胃癌在一线、二线化疗失败后并无标准方案推荐，且此时患者大多体力状况不佳，耐受性差，需探寻有效率高、毒性反应小、患者能够耐受的联合治疗方案。

CPT-11是特异性的DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo-Ⅰ)抑制剂，通过与Topo-Ⅰ和DNA形成的复合物牢固结合，造成DNA不可逆断裂，最终使肿瘤细胞死亡［5］。

近年来，在胃癌的治疗上已有多项临床研究，伊立替康单药有效率可达18%～23%［6］。

亦有Ⅲ期随机临床研究也显示伊立替康较最佳支持治疗显著延长总生存期［7］。

替吉奥胶囊为抗癌药物替加氟与其它两种生化修饰剂吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(OXO)按1∶0.4∶1(摩尔比)组成的复方制剂，替吉奥胶囊进入体内后通过肝脏
P450酶转化变成5-FU后进入血液循环;吉美嘧啶(CDHP)特异性抑制肝脏二氢嘧
啶脱氢酶(DPD)的活性，减缓5-FU的降解，能较长时间维持血药浓度，提高疗效;奥替拉西(OXO)特异性抑制肠道粘膜细胞内乳清酸核糖转移酶(ORTC)，降低5-FU 在肠组织内产生磷酸化(磷酸化的结果是导致胃肠道副作用的主要原因)，从而降低了替加氟的毒性［8］。

1999年替吉奥胶囊首先在日本被批准用于治疗进展期胃癌，荟萃分析显示总有效率44%，中位存活期是207 d，1年存活率达36%［9］。

Seo MD等［10］报道使用FOLFIRI方案二线治疗51例转移或复发的晚期胃癌
患者，共完成282周期治疗，未出现CR病例，PR 9例，SD 15例，毒副反应可耐受，主要不良反应为骨髓抑制、腹泻等。

本研究所采用的替吉奥胶囊为5-Fu的前体药物，联合伊立替康作为进展期胃癌三线治疗方案，该方案临床仍能取得较好的近期疗效，临床获益率高，多数患者经治疗后生活质量较治疗前提高。

该方案考虑患者既往均接受过多次化疗，故伊立替康及替吉奥胶囊的使用剂量均有所下调。

骨髓抑制是该方案的剂量限制性毒性，尤其对于老年患者、既往接受过多次化疗、ECOG评分偏低的晚期患者存在一定风险。

腹泻是另一个常见的副作用，CPT-11
本身有延迟性腹泻的不良反应，S-1亦有腹泻的副作用，故使用过程中应予重视，尤其是合并骨髓抑制时有严重副作用的风险。

及时发现腹泻的早期症状和加强对患者的宣教是避免严重腹泻的有效措施，充分告知患者出院后口服替吉奥胶囊，应警惕迟发性腹泻的危害。

该方案恶心、呕吐等消化道反应较轻，偶有色素沉着及口腔粘膜炎，均为1度，耐受性良好。

2例出现消化道出血患者均是未能手术的晚期胃癌，经过及时处理均能恢复，并在后继继续治疗中未再发生，综合评价此方案较为安全。

在本研究中，肝功能异常发生率较高，与部分患者合并肝脏转移有关，需要指出的是，2/3度转氨酶升高患者均合并有HBV感染，且部分患者系HBV-DNA
高复制状态，对于此类患者必须通过口服拉米夫定抗病毒治疗后方能使转氨酶快速恢复。

对于存在HBV感染患者在使用化疗期间可考虑同时给与保肝治疗，若病毒活动性复制应提前抗病毒治疗，并贯穿治疗全程。

由于随访的限制，本研究未能观察无进展生存时间与总生存，还有待进一步总结。

综上所述，伊立替康联合替吉奥胶囊三线治疗进展期胃癌，有效性较好，给药方便，不良反应可耐受，严重不良反应可预测，患者依从性较高，值得临床进一步研究推广。

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