的NO、降钙素基因相关肽CGRP...

复方贞术调脂胶囊抗动脉粥样硬化作用及机制研究
韦燕萍（中药学）
导师：江涛副教授
摘要
目的：观察复方贞术调脂胶囊（FTZ）对兔实验性动脉粥样硬化的影响，并探讨其作用机制，为本药的进一步开发和临床应用提供实验依据。

方法：取50只家兔按血清TC水平分为正常组、模型组、辛伐他汀组、FTZ高、低剂量组，每组10只。

采用高脂饮食法建立兔AS模型，药物组在喂高脂饲料的同时每天给予相应的药物，连续喂养12周。

实验过程中定期称重，并观察动物的一般情况。

实验末，取血并处死动物，测算主动脉内膜斑块面积比，测定主动脉组织中TC、TG 含量并观察主动脉和冠状动脉病理形态学变化，以此评价FTZ对实验性动脉粥样硬化的影响。

并检测血脂、载脂蛋白、血清SOD、MDA、NO、NOS、TNF-α、IL-6、血浆TXB2、6-keto-PGF1α水平及主动脉ICAM-1表达，从脂代谢、氧化应激、内皮功能、炎症及血栓形成方面探讨FTZ的作用机制。

结果：给药前，家兔血清TC水平组间无差异；实验末，模型组兔血脂水平明显异常，主动脉内膜形成不同程度的脂质斑块，病理学观察结果显示内膜显著增生，大量泡沫细胞聚集，形成粥样斑块病灶，冠状动脉出现不同程度的狭窄，说明造模成功。

FTZ 可显著降低主动脉组织的TC、TG含量，减少主动脉斑块面积，减轻主动脉和冠状动脉病变程度。

作用机制研究结果显示，FTZ可显著降低血清TC、TG、LDL-C、ApoB 水平及AI (P<0.05或P<0.01)，显著升高HDL-C水平、HDL-C/TC和ApoA1/ApoB的值(P<0.05)，ApoA1水平有升高趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；FTZ可显著升高血清SOD活力，降低血清MDA水平(P<0.05或P<0.01)；升高血清NO水平，对TNOS无明显影响(P>0.05)，FTZ高剂量可降低iNOS活力(P<0.05或P<0.01)；FTZ可显著降低血清TNF-α、IL-6水平及主动脉的ICAM-1表达量(P<0.05或P<0.01)；显著降低血清TXB2
水平(P<0.05或P<0.01)，FTZ组血清6-keto-PGF1α有升高趋势，但无显著性差异(P>0.05)。

结论：FTZ能够减少AS兔主动脉斑块形成，降低主动脉脂质含量，减轻组织病变程度，对实验性动脉粥样硬化有显著防治作用；其作用机制可能与调节脂质代谢、抗氧化应激、改善内皮功能、抑制炎症反应有关。

关键词：复方贞术调脂胶囊；动脉粥样硬化；作用机制；脂质代谢；内皮功能
Study on the antiatherogenic effect and mechanism of Fufang Zhenzhu Tiaozhi capsule on atherosclerotic rabbits
WEI Yan-ping （Traditional Chinese Pharmacology）
Supervisor : Associate Professor JIANG Tao
Abstract
Objective: To observe the antiatherogenic effect of Fufang Zhenzhu Tiaozhi capsule(FTZ) and explore its mechanism，in order to support further development and clinical applications of FTZ.
Methods:50 rabbits were divided into five groups: normal group, model group, simvastatin group , FTZ high-dose group and FTZ low-dose group .The atherosclerotic model was established by feeding the rabbits with high fat diet. The medicine interfered groups were administrated with homologous medicine on the base of high fat diet. All the rabbits were fed for 12 weeks. At the end of the experiment ,blood samples were collected for the determination of TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、SOD、MDA、NO、NOS、TNF-α、IL-6、TXB2、6-keto-PGF1α . Aorta samples were taken for assaying of total cholesterol (TC) and triglyceride(TG) and measurement of the area of atherosclerotic plaque respectively after the animals were sacrificed. At last, the pathological observation of aorta and coronary was carried out respectively.
Results: Before prescribing, there were no differences of rabbit serum TC levels between groups. At the end of experiment, serum lipid levels of rabbits in the model group were significantly abnormal. Varying degrees of lipid plaques appeared in aorta Endometrial. Pathological examination showed that marked intimal proliferated, a large number of bubbles cell aggregation, forming plaque lesions. Different degrees of stenosis were seen in coronary artery, indicating the modeling was successful. In FTZ groups, the area percentage
of atherosclerotic plaque was markedly reduced(P< 0.05 or P<0.01) and the contents of TC、TG in aorta tissue were lowered significantly (P<0.05 or P<0.01). The pathological observation showed that FTZ can obviously improved the pathological change of aorta and coronary .
The results of mechanism studies show that, compared with those in model group, the levels of TC, TG, LDL-C , ApoB and AI were lowered significantly in FTZ groups while HDL-C levels, ratio of HDL-C/TC and ApoA1/ApoB were raised significantly (P<0.05 or P<0.01). SOD levels were raised significantly, while MDA levels were lowered significantly in FTZ groups(P<0.05 or P<0.01). Levels of NO were raised significantly with both FTZ high and low dose treatment and level of iNOS was lowerd with FTZ high dose treatment. Neither FTZ high dose nor low dose affected the level of TNOS. The expressions of TNF-α and IL-6 in serum as well as local expressions of ICAM-1 in aorta tissue were decreased significantly by FTZ. Levels of TXB2 in plasma were also lowered significantly by FTZ (P<0.05 or P<0.01). There was an increasing tendency of 6-keto-PGF1α levels in FTZ group but no significant difference(P>0.05).
Conclusion: FTZ could reduce the content of lipid in rabbit aorta , prevent the formation of aortic plaque and reduce the degree of lesion. Indicating that FTZ possessed preventive effects on experimental atherosclerosis. Its mechanism may be related to the regulation of lipid metabolism, anti-oxidative stress, improving endothelial function and inhibitting inflammatory response.
Key words: Fufang Zhenzhu Tiaozhi capsule; atherosclerosis; mechanism; lipid metabolism; endothelial function
英文缩略表
英文缩写英文全称中文全称
FTZ Fufang Zhenzhu Tiaozhi capsule 复方贞术调脂胶囊AS Atherosclerosis 动脉粥样硬化
TC Total Cholesterol 总胆固醇
TG Triglyceride 甘油三酯
LDL Low Density Lipoprotein 低密度脂蛋白胆固醇HDL High Density Lipoprotein 高密度脂蛋白胆固醇oxLDL oxidized Low Density Lipoprotein 氧化型低密度脂蛋白AI Atherosclerotic Index 动脉粥样硬化指数CM Chylomicra 乳糜微粒
VLDL Very Low Density Lipoprotein 极低密度脂蛋白
Lp（a）Lipoprotein（a）脂蛋白（a）
VSMC Vascular smooth muscle cells 血管平滑肌细胞CHD Coronary Heart Disease 冠心病
MPC-1 Monocyte chemoattractant protein-1 单核细胞趋化蛋白-1 TGF Transforming growth factor 转化生长因子PDGF Platelet-derived growth factor 血小板源性生长因子NO Nitrogen Monoxidum 一氧化氮
ET endothelin 内皮素
HMG-CoA 3-hydroxy－3－methltyglutaryl CoA 羟甲基戊二酰辅酶A CGRP Calcitonin Gene-related Peptide 降钙素基因相关肽
PPAR Peroxisome Proliferator Activated
Receptors 过氧化物酶增殖体激活受体
ACS Acute coronary syndrome 急性冠脉综合征Apo Apoprotein 载脂蛋白
SOD Superoxide Dismutase 超氧化物歧化酶MDA Malongialdehyde 丙二醛
NOS Nitricoxide Synthase 一氧化氮合酶
TNOS Total Nitric Oxide Synthase 总一氧化氮合酶
iNOS Inducible Nitric Oxide Synthase 诱导型一氧化氮合酶cNOS Nitric Oxide Synthase 结构型一氧化氮合酶eNOS Endothelial Nitric Oxide Synthase 内皮型一氧化氮合酶nNOS Neuronal Nitric Oxide Synthase 神经型一氧化氮合酶TNF-αTumor Necrosis Factor-α肿瘤坏死因子-α
IL-6 IL-6 白介素-6
CRP C-reactive protein C反应蛋白
ICAM-1 Intercellular adhesion molecule -1 细胞间粘附分子-1 VCAM-1 Vascular Cell Adhesion Molecule－1 血管细胞黏附分子－1 TXA2Thromboxane A2 血栓素A2
PGI2Prostacyclin 前列环素
TXB2Thromboxane B2 血栓素B2
6-keto-PGF1α6-keto-PGF1α6-酮-前列腺素F1α
LPL Lipoprotein Lipase 脂蛋白脂酶
GSH Glutathione 谷胱甘肽
ACEI Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors 血管紧张素转换酶抑制剂ARB Angiotensin Receptor antagonist 血管紧张素受体拮抗剂PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor -1 纤溶酶原激活物抑制物-1 VEC Vascular Endothelial Cells 血管内皮细胞
LCAT Lecithin Cholesterol Acyl Transferase 卵磷脂胆固醇酰基转移酶NFκB Nuclear Fac tor κB核转录因子κB
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序言
1 动脉粥样硬化研究现状
动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是以内膜下脂质沉积、血管平滑肌细胞和胶原增殖、泡沫细胞形成为主要特征的广泛性动脉内膜病变，进而导致管壁增厚变硬，使动脉管腔变窄，造成血管不同程度的阻塞，影响血流通畅，导致机体相应器官缺血，发生功能障碍。

动脉粥样硬化严重时，会导致动脉管腔闭塞或管壁破裂，引起脑中风、冠心病、肾功能衰竭、猝死等可怕后果，为老年人主要病死原因之一。

因此，防治AS是防止心血管事件发生的根本性措施。

1.1动脉粥样硬化的危险因素
动脉粥样硬化的确切病因不明，大量流行病学资料表明，有些因素与动脉粥样硬化的发生有明显的统计学关系，但未必是因果关系，因此称为危险因素，如脂代谢异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等。

近年来大量试验及临床研究均显示高同型半胱氨酸是AS的一个独立危险因素，且与吸烟和高血压危险因素之间存在相互作用。

感染因素与AS的关系也越来越受到关注，几种感染物可能是动脉粥样硬化的原因，如巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌和疱疹病毒等，在人动脉粥样硬化部位可培养出这些微生物。

此外，年龄、性别、遗传、体力活动和社会心理因素等都与AS的发生有关[1-4]。

1.2 动脉粥样硬化的发病机制
与AS发病机制相关的学说主要有脂质浸润学说、炎症学说、氧化应激反应学说、内皮损伤学说、平滑肌增生学说，目前针对AS发病机制的研究还包括基因学、人体内某些微生物感染（病原体相关性分子机制）等。

这些观点并不是独立存在，而是相互联系、相辅相成的。

动脉粥样硬化被认为是血管内皮损伤后的一种缓慢而复杂的炎症性增生性疾病，与血管内皮损伤、脂质浸润、血小板黏附聚集、炎症细胞浸润、免疫性因子的表达、氧自由基的损伤、血管平滑肌增殖过多、局部血栓形成、钙离子内流增加导致血管平滑肌细胞(VSMC)内钙超负荷等多个作用环节有关。

1.2.1 脂代谢紊乱
现已公认高脂血症是As发生的最重要的原因。

过多的脂质沉积于动脉内膜，局部形成稍隆起的病灶，继而内膜纤维结缔组织增生，将其围起、固定，形成粥样斑块。

大量流行病学资料显示，动脉粥样硬化的严重程度随血浆胆固醇水平的升高呈线性加重，血浆胆固醇的浓度与冠心病死亡率呈正相关关系[5]。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 水平升高是动脉粥样硬化最重要的危险因素，大量证据表明LDL-C水平的升高与AS发生之间存在着明显的因果关系[6]。

LDL经受体途径进入细胞后，被水解为游离胆固醇可引起负反馈调节，使LDL的吸收下降，因此LDL 本身并不会导致细胞内的胆固醇积聚；而滞留于内皮下的LDL经过细胞氧化修饰形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），ox-LDL可通过清道夫受体介导进入细胞，由于清道夫受体途径摄入细胞内的胆固醇缺乏负反馈调节机制，促使oxLDL不断摄入胞内造成脂质大量积聚，导致泡沫细胞形成。

另外，极低密度脂蛋白(VLDL) 及乳糜微粒(CM) 也与动脉粥样硬化关系密切。

二者的残体可转化为LDL 而被巨噬细胞摄取，沉积于粥样斑块内[5]。

最近发放成人血脂处理方案指南指出：TG升高是冠心病的独立危险因素，一些富含TG的脂蛋白(常称为脂蛋白残粒) 有促动脉粥样硬化形成的作用。

流行病学研究表明血浆HDL水平与AS心血管病的发病率呈负相关[7]，血浆HDL减少是AS发生的危险因素之一。

虽然循证研究认为HDL不能单独作为治疗靶点，但升高体内HDL的浓度确实能够减缓AS的病变进程。

HDL-C每升高1mg/dl，冠心病(CHD)的发生率降低约2.5%[8]。

HDL可通过抑制LDL 的氧化，参与氧化型LDL的逆向转运，降低氧化型LDL 引起的损伤，抑制单核细胞粘附和迁移到血管内膜，刺激内皮细胞修复和增殖抑制生长因子诱导的血管平滑肌细胞的增生[9]。

在过去10 年里，使用羟甲基戊二酰辅酶A （HMG-COA）还原酶抑制剂降低LDL-C 水平，此方法已经表明在CHD 的一期及二期预防中有益。

大量干预实验证明升高HDL-C 浓度来降低心血管疾病的发病率和死亡率是可行的，通过保健干预，如有氧运动、减轻体重及停止吸烟，升高HDL 血浆水平的方法被推荐作为一期预防冠脉疾病[10]的方法。

HDL还没有作为脂代谢紊乱的新目标，最近的研究主要侧重于对HDL 的组成成份(如ApoA1) 的分析，载脂蛋白的深入研究也许会带来新的治疗方法[11]。

有研究表明[12]：ApoA1 水平增高可减少高胆固醇血症动物的动脉粥样硬化。

1.2.2 氧化损伤
高脂血症是AS的重要危险因素，而氧化损伤被认为是其致AS发生、发展的重要机制之一[13]。

正常情况下机体自由基的生成和清除处于动态平衡状态，当氧自由基的
产生超过机体抗氧化酶清除能力时，就导致过氧化损伤，产生有细胞毒性的脂质过氧化物。

高脂血症时，自由基释放系统激活，超氧阴离子(O2- ) 等活性氧大量生成[14]，引起局部脂质过氧化损伤，大量的LDL被氧化为ox-LDL，o-xLDL 的生物学特性不同于LDL，使ApoB不易被LDL 受体识别，而被巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞无反馈调节的清道夫受体识别，导致胆固醇大量堆积形成泡沫细胞。

ox-LDL 也可抑制内膜下巨噬细胞向外周迁移，另外细胞毒性作用可使内皮细胞损伤、脱落，导致血小板聚集，促进血栓形成[15-16]。

氧自由基引起脂质过氧化作用时，可形成脂质过氧化物如MDA等。

MDA 可限制胆固醇从细胞膜内侧向外侧的移动交换，从而使细胞膜胆固醇增加，流动性降低，导致细胞膜的稳定性和通透性异常；在血小板可使其黏附、聚集和活性增强，血小板花生四烯酸的释放及代谢活跃，结果TXB2产生增多，TXB2产生过程中还可产生大量MDA ，形成恶性循环。

在内皮细胞MDA 也可导致单核巨噬细胞的黏附。

总之，脂质过氧化物也参与了AS 的形成与发展。

1.2.3 血管内皮损伤
内皮细胞的功能障碍、活化及形态学损伤，可引发血液中的单核细胞、血小板及血管平滑肌细胞的变化而最终形成AS。

其具体机制如下：(1)内皮细胞的通透性增加是AS的主要的起始环节，是脂质进入动脉壁内皮下的最早病理变化[17]；(2)使血小板和单核细胞的黏附增加。

Ott等[18]报道，一个功能失调的内皮细胞由于其表面的细胞黏附分子表达增加可能会促进单核细胞的黏附；(3)分泌多种生长因子，如单核细胞趋化蛋白-1(MPC-1) 、成纤维细胞生长因子、转化生长因子( TGF)和血小板源性生长因子( PDGF)等，从而吸引单核细胞聚集并黏附于内皮，并迁入内皮下的间隙，经其表面的清道夫受体、CD36受体和Fc受体介导，大量摄取进入内膜下被氧化的脂质，形成单核细胞源性的泡沫细胞[19]。

NO与内皮素（ET）是内皮功能的两大标志物。

NO是内皮细胞分泌的一种最重要的血管舒张因子，它有强大的扩张血管作用，可抑制血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖及粘附分子的表达，从而防止血管发生粥样硬化和血栓形成。

ET-1是目前已知的由血管内皮细胞分泌的最强的血管收缩因子，是NO的反向调节物。

正常情况下，动脉内膜中的内皮细胞可以通过此两类物质的平衡来调控平滑肌细胞的增殖与迁移，防止AS形成。

当内皮受到各种因素损伤后，内皮细胞产生的ET-1、PDGF等增加，而产生
的NO、降钙素基因相关肽（CGRP）等减少，此时血管的舒缩状态紊乱，平滑肌细胞的分裂增殖加速，从而促进AS形成[20]。

1.2.4 炎症反应
自Ross[21]提出AS是一种慢性炎症性疾病之后，炎症在动脉粥样硬化发生发展中的作用逐渐得到公认[22-24]。

AS炎症理论的主要观点是：(l)AS是脂质沉积于动脉壁形成局部斑块的过程，此过程经由炎症反应介导；(2)炎症反应过程的特点是：首先出现单核/巨噬细胞，活化T细胞和纤维化，分布尤其多见于血管分支及流出口；抗体及细胞免疫应答二者都能调控炎症反应及AS的发生与发展；(3)AS的破裂造成血栓，形成急性冠脉综合征(ACS)，其过程也有大量炎性细胞和炎性介质的参与。

可以认为AS是以慢性炎症过程为基础，炎性细胞因子、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及免疫因素等环节共同参与的综合发生发展过程。

其中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等炎症介质起到了非常重要的作用。

TNF-a是由激活的巨噬细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子，可通过直接损伤、产生趋化因子、诱导内皮细胞黏附分子的表达、诱导细胞凋亡、影响一氧化氮的释放等多种途径损伤血管内皮细胞，损伤又引起IL-6和TNF-α释放增加，再次损伤血管内皮细胞，形成恶性循环[25]。

Badia等[26]在研究适度饮用葡萄酒可以预防缺血性心脏病的机理时发现降低TNF-α水平可减弱单核细胞对内皮细胞的黏附作用，从而抑制了As的进程。

Tang等[27]指出TNF-α介导的血管平滑肌细胞凋亡参与了As的进程。

TNF-α是As形成过程中内膜增厚，内皮功能紊乱的病因之一。

IL-6是一种由多种淋巴细胞和非淋巴细胞自发地或在各种刺激下产生的多基因、多功能、多效应细胞因子，可增加肝的C反应蛋白（CRP）基因表达，促进细胞增殖和淋巴细胞分化。

它与机体炎症、宿主抵抗、组织损伤的免疫作用有关，能够影响淋巴细胞的功能，调节炎症的过程。

一般认为IL-6对病变进展起积极作用，IL-6可诱导白细胞聚集，增强斑块炎症反应，上调巨噬细胞内多种金属蛋白酶的表达，参与斑块破裂和血栓形成[28]。

有报道用原位杂交分析，动脉粥样硬化患者主动脉纤维斑块中IL-6基因表达增加[29]。

细胞粘附分子是一类能介导细胞间以及细胞与细胞外基质间粘附的糖蛋白，ICAM-1是属于免疫球蛋白超家族的一种细胞黏附分子，它存在于白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞等多种细胞表面，在介导单核细胞向内皮黏附、迁移的过程中
具有极其重要的作用[30]。

正常动脉内皮细胞和内膜平滑肌细胞表达ICAM-l极少或不表达，而在动脉粥样硬化中血管的内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞上均出现大量而持久的ICAM-1表达[31]，介导炎性细胞与内皮细胞的粘附，参与炎症损伤反应。

1.2.5 血栓形成
As与凝血和纤溶异常密切相关。

血小板较早地被认为是动脉粥样硬化发病机制中的一个致病因素，它是动脉粥样硬化斑块发生发展的一个直接诱因。

血小板黏附、聚集和释放生物活性物质在AS发病中占重要地位，而PGI2/TXA2的平衡是影响血小板功能、导致血液黏度改变的主要因素。

前列环素（PGI2）是血小板抑制剂和血管扩张剂，血栓素A2（TXA2）是促血小板聚集的重要因素和血管收缩剂[32]。

在AS的病人中，TXA2异常升高，PGI2异常降低，PGI2/TXA2平衡失调[33]。

内皮细胞可利用细胞膜和周围环境中的花生四烯酸合成并分泌TXA2及PGI2。

而TXA2和PGI2在体内不稳定，很快代谢为TXB2和6-keto-PGF1α。

测定体内TXB2和6-keto-PGF1α可较好反映TXA2和PGI2在体内的情况。

TXA2和PGI2水平与比例的改变是AS发生的重要决定因素[34]。

1.2.6 血管平滑肌细胞(VSMC)增殖与凋亡
经过长期的研究，人们认识到血管中膜VSMC增殖、游走进入内膜及基质蛋白的合成，是参与AS进展期病变形成的主要环节，并在AS和再狭窄的内膜增厚中起重要作用[35]。

游走的VSMC经其表面的LDL受体介导吞噬脂质，形成VSMC源性泡沫细胞，参与病变的形成。

同时，这些增生的内膜VSMC还能合成胶原蛋白、弹性蛋白和糖蛋白等，以及巨噬细胞吞噬LDL释放游离脂质，使病变的内膜增厚变硬，促进硬化斑块的形成。

近年来，AS形成过程中VSMC凋亡的作用也备受关注。

VSMC的凋亡在正常的动脉并不出现，在AS病变早期，凋亡频率很低，但在进展期斑块中，其频率却达到最大，致使VSMC和巨噬细胞均显现出凋亡的特点。

与稳定性斑块相比，具有不稳定症状患者的斑块中凋亡的水平则更高。

此外，VSMC的凋亡与斑块的其他特点有着密切的关系：如炎性反应、钙化、血栓形成、负面意义的重塑及动脉瘤形成等。

在体内，VSMC 凋亡能够引起IL-1释放及MCP-1 和IL-8 的上调从而导致巨噬细胞的浸润。

在体外研究中，VSMC凋亡能引起凝血酶的生成和血管钙化的发生，同时，凋亡的血管细胞能够促进局部和全身性的血栓形成[19]。

1.3抗动脉粥样硬化药物研究进展
AS病变的一个显著特点是脂质的侵润和沉积，因此从治疗高脂血症入手是防治本病的重要措施。

此外，改善血液流变性、抗血栓形成的血小板功能抑制药以及可抑制体内脂质过氧化物产生和脂蛋白氧化修饰的抗氧化剂也成为近年来开发AS药物的新途径。

随着AS发病机制的进一步阐明，人们也逐渐重视用抗炎药物、内皮细胞松弛剂和抗平滑肌细胞增殖剂来加强和调整血管内皮功能，作为防治AS发生、发展和促进其消退的手段。

目前临床上应用的以及在研究的抗AS药物主要有以下几类：1.3.1 调血脂药
（1）他汀类[羟甲基戊二酰辅酶A（hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂]
他汀类药物可特异性竞争抑制体内胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使TC 合成减少，还可反馈性刺激细胞表面的LDL受体增加，加速LDL-C进入细胞降解，使血液中LDL水平降低。

他汀类药物在心脑血管疾病一级和二级预防、调控血脂的作用较为优越，是降低高胆固醇血症的首选药。

多项研究发现他汀类除了调节血脂外还有改善内皮功能、抑制炎症、抑制血栓形成和抑制血管平滑肌增殖等作用[36-37]，可以有效预防AS的进展，使得心脑血管事件发生率降低。

常用的他汀类药物有：洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。

长期服用此类药物可有腹胀、腹泻、便秘、头痛、失眠、皮疹，精神抑郁，感觉异常，血清转氨酶升高。

最严重的不良反应为横纹肌溶解，表现为肌无力、肌痛、无尿、血清肌酸激酶水平升高等，发生率约为1％。

（2）贝特类（苯氧芳酸衍生物）
此类药物降低血浆甘油三酯作用最强，其机制是抑制乙酰辅酶A 羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL；增强脂蛋白脂酶（LPL）活化，加速CM和VLDL的分解代谢；激活过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR-a)，降低TG，升高HDL。

同时还兼有抗血小板、抗凝血、抗炎症、增强纤溶酶活性、降低血黏稠度的作用。

目前临床常用的贝特类药物有吉非贝奇、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等，适用于各种类型高血脂症。

此类药物长期服用的不良反应有消化道反应、膀膛结石发生增加，粒细胞增多，皮疹、肌炎、室性心律失常，体重增加，轻度贫血，血清转氨酶升高和血糖升高等。

对原有肝肾功能不全、妊娠和晡乳期妇女禁用。

（3）烟酸及其类似物
包括烟酸、烟酸肌醇脂、戊四烯酯、烟酸脂素（威氏克）等。

20世纪50年代中期烟酸开始作为调脂药物使用，通过抑制脂肪组织的脂解作用，降低游离脂肪酸的浓度，减少肝中VLDL的合成，通过抑制环磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate，cAMP）的形成，降低TG酶的活性，导致血浆TG浓度降低，血中非酯化脂肪酸浓度下降，使VLDL、LDL减少[38]。

长期服用此类药物可引起消化道反应，同时该类药物有扩张小血管的作用，毒副作用较多，临床应用受到了限制。

（4）胆汁酸鳌合剂（阴离子交换树脂）
此类药物口服后胃肠道不吸收，在肠道以氯离子和胆汁酸交换，形成不被吸收的多价鳌合物随粪便排出，阻止胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇, 使血浆TC 和LDL-C 水平下降。

临床上常用的药物有：考来烯胺、考来替泊等。

由于服用此类药物后胃肠道反应较重，目前临床上已少用。

1.3.2 抗氧化剂
自1983年Steinberg提出动脉粥样硬化的氧化学说以来，氧化低密度脂蛋白
（ox-LDL）在动脉粥样硬化病变发生中的中心地位得到越来越多的实验研究结果支持。

ox-LDL贯穿动脉粥样硬化斑块形成、发展与破裂，因此抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的临床新靶点。

目前用于临床的抗氧化剂有天然抗氧化剂和合成抗氧化剂。

天然抗氧化剂主要有维生素E、维生素C、B2胡萝卜素、类黄酮、泛醇、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等。

普罗布考(苯丙酚) 和泛硫乙胺(潘托新) 等为人工合成的抗氧化剂, 是目前公认的抗AS 最具有前景和疗效确定的一线抗氧化剂[39]。

1.3.3 抗血栓药
AS与血栓可同时存在，也可互为因果，形成恶性循环。

因此抗血栓药的应用对抗AS有重要作用。

阿司匹林是目前公认的防治缺血性和血栓性心脑血管疾病的最安全有效的药物，作用强而持久，1 次用药可持续7-10 天，不会出现耐受性，应用期间出现威胁生命的自发性出血罕见。

其他如噻氯匹定、氯吡格雷、双嘧达莫、前列环素、硫氧唑酮、维脑路通等，可用于预防血栓的形成，防止AS 恶化而出现血管梗塞[40]。

肝素能降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL；对动脉内膜有高度亲和性，可中和多种血管活性物质, 保护动脉内皮；抑制白细胞向血管内皮黏附及其向内皮下转移的抗炎性反应；阻滞VMSC的增殖迁移、抗血栓形成等。

纤维蛋白溶解药如链激酶、尿激。