手性药物制备技术36页PPT
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2.氨基酸类：
L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨 酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸
3.化合物
（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹 酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇
4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、
• 含有手性特征的药物称作手性药物。
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同； 但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对 偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体 相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映 体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差 异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以 物理化学和生物学性质均不相同。
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类：
（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗 坏血酸
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇；
天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
二、外消旋体及其拆分
1.外消旋体的一般性质 等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用
第九章 手性药物制备技术
主讲人：胡世文
第一节 概述
一、手性药物的研究意义
天然和半 合成药物 523种
非手性6种 手性517种
临床药物 1850种
化学合成 药物 1327种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
以单个对映体 给药61种
以外消旋体 给药467种
• 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的 手性环境。
• 分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性轴或 手性面所致。
• 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的 基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
• 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体 异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其 中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子 的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称 为非对映体。
手性药物制备技术
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
• 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作 为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、 药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。
• 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同 时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学 资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无 明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用 单一的手性化合物。
二、手性药物的一般概念
• 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称 为立体异构体。
• 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称 为对映体。这一对化合物就像人的左右手一样，称 为具有手性。即 “手性” 用来表征有旋光性的分 子三维结构特征。
• 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且 有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。
在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧 化态较高或1号碳式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称 为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且 意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。
第二节 手性药物的制备
一、天然提取
1.碳水化合物类：
D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半路糖、 D-葡萄糖酸、D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-葡萄糖胺盐酸盐、 D-甘露糖；
手性药物带来的市场效益及增长的需求
年度
手性药物销售
比上年增长
2000年
1320亿美元
13%
1999年
1170
1997年
910
21%
1993年
356
22%
1990年
180
1997年 全世界100个热销药物（852 亿美元）中， 50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元）
1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20%
三、手性药物的表示方法
1. 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为
右旋体，在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体， 在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体则是由等量的左旋体和 右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。
2. D和L系统
以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。 标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。
（±）表示
在晶态的情况下，对映体分子之间的晶格间力的相互 作用是有明显差别的。一个（+）-分子对另一个（+）分子的关系，虽然相同于一个（-）-分子对另一个（-）分子之间的关系，但是（+）—分子和（-）—分子之间 的关系却不相同，于是产生了以下的三种存在形式：
（1）外消旋混合物： 当各个对映体的分子在晶体中，对其相同种类的分子具
L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨 酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸
3.化合物
（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹 酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇
4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、
• 含有手性特征的药物称作手性药物。
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同； 但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对 偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体 相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映 体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差 异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以 物理化学和生物学性质均不相同。
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类：
（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗 坏血酸
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇；
天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
二、外消旋体及其拆分
1.外消旋体的一般性质 等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用
第九章 手性药物制备技术
主讲人：胡世文
第一节 概述
一、手性药物的研究意义
天然和半 合成药物 523种
非手性6种 手性517种
临床药物 1850种
化学合成 药物 1327种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
以单个对映体 给药61种
以外消旋体 给药467种
• 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的 手性环境。
• 分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性轴或 手性面所致。
• 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的 基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
• 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体 异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其 中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子 的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称 为非对映体。
手性药物制备技术
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
• 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作 为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、 药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。
• 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同 时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学 资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无 明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用 单一的手性化合物。
二、手性药物的一般概念
• 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称 为立体异构体。
• 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称 为对映体。这一对化合物就像人的左右手一样，称 为具有手性。即 “手性” 用来表征有旋光性的分 子三维结构特征。
• 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且 有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。
在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧 化态较高或1号碳式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称 为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且 意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。
第二节 手性药物的制备
一、天然提取
1.碳水化合物类：
D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半路糖、 D-葡萄糖酸、D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-葡萄糖胺盐酸盐、 D-甘露糖；
手性药物带来的市场效益及增长的需求
年度
手性药物销售
比上年增长
2000年
1320亿美元
13%
1999年
1170
1997年
910
21%
1993年
356
22%
1990年
180
1997年 全世界100个热销药物（852 亿美元）中， 50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元）
1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20%
三、手性药物的表示方法
1. 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为
右旋体，在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体， 在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体则是由等量的左旋体和 右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。
2. D和L系统
以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。 标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。
（±）表示
在晶态的情况下，对映体分子之间的晶格间力的相互 作用是有明显差别的。一个（+）-分子对另一个（+）分子的关系，虽然相同于一个（-）-分子对另一个（-）分子之间的关系，但是（+）—分子和（-）—分子之间 的关系却不相同，于是产生了以下的三种存在形式：
（1）外消旋混合物： 当各个对映体的分子在晶体中，对其相同种类的分子具