GJB2 基因突变及其听力损失特点

GJB2 基因突变及其听力损失特点
欧阳治国;吴皓
【摘要】@@ 流行病学调查资料显示大约有50%儿童先天性听力障碍与遗传因素有关[1].其中综合征型耳聋(syndromic hea-ring impairment,SHI )约占30% , 另外70%为非综合征型(non-syndromic hearing impairment,NSHI )[2].
【期刊名称】《听力学及言语疾病杂志》
【年(卷),期】2008(016)001
【总页数】3页(P72-74)
【作者】欧阳治国;吴皓
【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉-头颈外科,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉-头颈外科,上海,200092
【正文语种】中文
【中图分类】R764.5
流行病学调查资料显示大约有50%儿童先天性听力障碍与遗传因素有关[1]。

其中综合征型耳聋(syndromic hea-ring impairment,SHI )约占30% , 另外70%为非综合征型(non-syndromic hearing impairment,NSHI )[2]。

目前已经有许多耳聋相关基因被定位和克隆,其中研究较多的是GJB2 基因。

GJB2突变在1997年首次被发现，它在儿童语前聋中占20% ，在儿童非综合征耳聋(NSHI )中占40%[3]。

1 GJB
2 基因突变的分子生物学基础
GJB2基因(或Cx26基因)定位于13q11-q12上,DNA全长4 804 bp,编码区678 bp,含两个外显子,其中编码区位于下游外显子,编码缝隙连接蛋白26(Cx26),含226个氨基酸[4]。

Cx26是组成缝隙连接蛋白大家族的一员,属β-2型缝隙连接蛋白。

每个缝隙连接是由彼此相对的质膜各提供一个连接小体(connexon)构成,连接小体则是由6个连接子(connexin)聚合而成,这些连接子的门控特性以及组织细胞特异性存在差异[5]。

Kikuchi等[6]利用免疫组化技术发现GJB2 基因在哺乳动物耳蜗高表达，并认为缝隙连接在毛细胞受到外界刺激后钾离子回流到内淋巴的过程中有重要作用。

在声音传导过程中，Cx26蛋白对钾离子经内耳毛细胞循环回流进入耳蜗内淋巴液起到调控作用，GJB2 基因突变后，钾离子进入内淋巴液循环受影响，导致感音神经性聋。

2 GJB2 基因突变方式、位点及种族特异性
GJB2基因突变方式复杂多变,目前已有111种突变方式被报道,其中显性突变9种,如de-lE42、W44S、W44C等;隐性突变92种,如33-35delG、33-35insG、167delT、233-235delC、299-300delAT等;未知突变10种,如IVS1-12C>T、N54I、V84A等[7]。

包括剪切、无义突变、错义突变和移码突变，以及氨基酸的缺失，GJB2 突变后引起的NSHL 具有明显的种族差异性，且突变复杂多样。

目前已检出的Cx 26基因中的不同的致病突变中最多见的为30delG或35delG突变,地中海国家和美国遗传性无综合征耳聋患者中30 delG或35delG突变占60%～85%;犹太人中最常见突变为167delT的突变(占53%),而30delG突变只占18%;日本人中Cx 26基因突变仅占13%[4,8～10]。

欧美人群中Cx 26基因30delG或35delG的热点突变在中国人群中未发现，戴朴等人对中国18个省份聋校的1 680例非综合征性耳聋病例GJB2基因235de1C突变的筛查中，发现该突变检出率为18.16%[11]。

提示Cx 26基因异常是遗传性非综合征型耳聋的主要致病原因,但突变位点存在种族差异。

3 GJB2相关性非综合征型听力障碍的临床表现特点
3.1 听力损失程度其听力损失程度从轻度到极重度不等，大多表现为重度或极重
度耳聋。

Liu等[12]的大样本多中心研究发现：约81.6%的表现为重度、极重度耳聋，18.4%表现为轻中度听力损失，高于非GJB2相关性耳聋的65.2%和34.7%，并且其听力损害主要集中在以70 dB和大于95 dB为中心的两个区域，其听力损
失的严重程度，与基因突变类型和位点有关。

截断型突变较非截断型突变会导致更严重的听力损失，235delC、35delG往往伴随极重度耳聋，M34T、 V37I、
L90P等非截断型突变多导致轻中度听力损失[12，13]。

GJB2基因的纯合突变与
杂合突变，其听力损失程度亦有差别，有研究表明35delG 的纯合突变较杂合突变有着更显著的听力损失[14]。

修饰基因、环境因素单独或共同作用，亦会影响基因型的表达。

具有相同基因型的不同个体，他们的听力受损程度往往存在差异，甚至可有较大差异。

Riazuddin等[15]在一个巴基斯坦家系中定位DFNB26的基因位
点(4q31)时,发现7个听力正常的成员也具有与耳聋患者相同的同源连锁单体型,后来经进一步研究发现在1q24有抑制这7名成员耳聋外显的显性修饰基因。

3.2 听力图及诱发电位特点 GJB2相关性耳聋与其它遗传性耳聋相比，其听力曲线图无明显特异性，大多为倾斜型，亦有部分为平坦型、U型，几乎没有上升型[12]，主要表现高频听力或低高频同时受损。

对比纯合与杂合GJB2突变，其听力曲线无显著性差异，鼓室导抗图亦无特异性。

连接蛋白功能缺陷主要影响耳蜗功能，耳声发射不能引出，但对部分蜗后受损为主的患者可有假阴性结果[16]。

听神经诱发复合动作电位、镫骨肌声反射显示GJB2相关性耳聋患儿其基底部与蜗顶部残存听力及诱发电位相似，不同于非GJB2性聋的以基底部受损为主[17]。

提示耳蜗受损部位主要位于耳蜗基底膜的蜗底及蜗顶区域，这对人工耳蜗电极的植入位置有参考价值。

3.3 听力损失的始发点、两侧对称性及稳定性一直以来，人们认为GJB2基因突变
导致的隐性非综合症型耳聋，几乎都表现为稳定的、两侧对称的先天性耳聋[18]。

在早期的一些文献中很少有关于GJB2基因型-表型相关性的报道资料。

近年，随
着基因组学的飞速发展，以及新生儿听力筛查的广泛开展，这方面的资料得到了极大的丰富，许多学者提出了不同的观点：GJB2相关性耳聋在听力损失程度、始发年龄、两侧对称性、稳定性方面都具有多态性。

GJB2相关性耳聋一般为双耳同时受累，耳聋程度呈对称性，少数表现为不对称性，也有单耳受损报道。

始发年龄不同，多数表现为出生即有的先天性耳聋，部分表现为婴幼儿期或青少年始发的后天性耳聋，但多为语前聋。

不是所有的婴儿在出生时即表现为耳聋，在常规新生儿听力筛查中，不能把所有GJB2突变患儿筛选出来。

Norris等[19]报道了9例GJB2基因突变的迟发性听力损害患儿，均通过了先前的听力筛查，并认为其基因型在出生时的非外显率为3.8%或更高。

Orzan等[20]报道的3例意大利儿童在18～24
月龄期间，突然发生急剧的听力丧失，均为GJB2突变患者。

后来又提出：50%以上的极重度耳聋患儿在3月龄具有正常听觉行为，至少20%在6月时仍具有正常
听觉行为，因而Orzan提出假说，认为在连接蛋白功能缺陷最终形成并对机体造
成损害前，可能存在一个早期的功能窗口期[21]。

对儿童所作的听力筛查提示到十岁时听力障碍发病率明显提高，亦为迟发性听力损害的存在提供了有力证据[22]。

听力损害呈非进行性或进行性，有的比较稳定，长期维持在一定的听力水平，有的表现为短期内急剧下降，有的表现为缓慢渐进性下降，或呈波动性下降[23,24]。

因此，对目前普遍开展的新生儿听力筛查来说，对通过筛查的儿童加强随访仍是有必要的。

3.4 前庭功能受累情况与耳蜗相似，前庭感受器间通过大量缝隙连接网相互联系[25]。

缝隙连接蛋白在两处的表达程度及其功能基本相当。

然而文献中却鲜有
GJB2基因突变患者前庭系统疾患的报道，但这并不意味前庭感受器不受Cx26等
连接蛋白缺陷的影响。

Todt等[26]研究发现70%的GJB2相关性耳聋患者伴有耳
石器、球囊、椭圆囊诱发电位异常，但前庭功能几乎正常，这种缺陷可能由于代偿良好，而不影响患儿的生活质量。

3.5 颞骨结构受累情况传统观念认为，GJB2基因突变主要是影响连接蛋白结构和功能，导致内淋巴内环境紊乱，从而导致感音神经性听力损失的发生。

也就是说，其病变主要累及膜迷路，对听神经、骨迷路等结构基本不造成影响，因而具有正常的颞骨解剖结构，无颞骨CT异常等影像学改变[23]。

Green等[27]报道的病例中没有一例伴耳蜗结构异常。

有人建议对GJB2基因突变患者，可以不必进行CT等影像学检查[28]。

因为具有几乎完整的结构，患儿的耳神经传导通路以及听觉语言中枢应该是正常的，进行人工耳蜗移植可以获得良好的效果[29]。

近年发现部分患者人工耳蜗植入术后达不到预期疗效，甚至完全失败，回顾性研究发现，部分是由于颞骨解剖结构异常，听神经发育不全或缺失造成，其中部分为GJB2突变患者[30]。

有部分学者对此前观点提出了质疑，Evan等[31]最近提出：在两个位点GJB2突变患者中，在排除PDS基因影响后，大约有53%患儿至少有一处颞骨CT 异常，可表现为：①内淋巴囊扩大(28%)；②蜗轴发育不全(25%)；③前庭导水管扩大(8%)；④半规管发育不全(8%)；⑤耳蜗发育不全。

与正常听力人群相比，GJB2基因突变病例耳蜗结构异常主要表现为：蜗神经管、外半规管、内听道等结构的发育不全，这些结构的异常，直接影响人工耳蜗植入术后的效果。

GJB2基因突变病例的颞骨结构具有多态性，可表现为完全正常结构，CT、MRI 等影像学检查不能发现的轻微结构异常，以及明显的结构异常。

其原因可能受基因突变方式、位点调控，如：GJB2复合杂合突变伴颞骨解剖异常的几率较纯合突变大1.5倍，非35delG纯合突变比35delG纯合突变更易合并前庭导水管扩大畸形[31]，同时可受环境、修饰基因影响，具体有待进一步研究。

4 GJB2相关性综合征型听力障碍的临床表现特点
GJB2基因突变也是部分综合症型耳聋的病因，这种类型的听力损害程度从轻度到
极重度不等，往往呈进行性加重，并伴有多样性皮肤损害，如：G59A, R75W 和DE42等错义突变导致的掌趾角化病；D66H导致的残毁性皮肤角化病综合症；角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合症与D50N、G12R、S17F有关[32～35]。

5 结语
GJB2基因突变是儿童遗传性耳聋最常见的致病原因，其基因突变方式、位点复杂多样，并具有种族特异性，其临床表型具有明显多态性，主要受基因突变方式、位点调控，同时受环境、修饰基因影响，不同的突变方式与其临床表型具有对应关系，具体有待进一步研究。

对基因型-表现型相关性的研究对遗传性耳聋的治疗及预期
疗效判断、遗传咨询、产前诊断等具有重要意义。

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