08-4-胞外基质

11.4 细胞外基质
同学好！
大家很容易理解，在多细胞生物体内，每一个细胞作为细胞社会中的一个成员，彼此相互作用，需要一个和谐稳定的生活环境。

我们前几讲一起学习了细胞表面、细胞连接和黏附分子，依赖这些重要的结构和分子，细胞与细胞，细胞与环境之间发生着各种各样的细胞社会联系。

那么由近及远，细胞表面邻近的周边环境怎么样？都由哪些成分构成呢？这就是我们今天要讨论的主题：细胞外基质(extracellular matrix, ECM)。

它是由细胞分泌产生的多种蛋白质和多糖大分子构成的精密有序的结构网络，填充在细胞间隙并介导细胞社会联系，构筑起细胞赖以生存的外部微环境。

一、细胞外基质的主要成分
细胞外基质主要是由一些蛋白质和多糖构成。

包括：
（一）胶原蛋白(collagen)
胶原是细胞外最重要的水不溶性纤维蛋白，是构成细胞外基质的骨架。

1、结构单位：胶原蛋白的基本结构单位是原胶原，原胶原肽链的一级结构具有(Gly-X-Y)n重复序列，其中X常为脯氨酸，Y常为羟脯氨酸或羟赖氨酸，羟赖氨酸可发生糖基化修饰，糖在胶原中约占10%。

2、结构模式：原胶原是由三条α肽链盘绕而成的三股螺旋纤维结构，长约300nm，直径仅为1.5nm左右，原胶原进一步交联成原纤维，继而可形成直径达数微米的胶原纤维，形同绳索，其中原胶原的三股螺旋是维系胶原稳定和坚韧的重要结构基础。

3、主要类型：目前已发现胶原为类型有10多种，最主要有是I、II、III、IV 型胶原。

其中前三种为纤维状，广泛分布于各种组织的细胞外基质中。

IV型胶原则不形成螺旋纤维，而以分子头对头相接的方式形成三聚体，再相互交联成网络层结构，是各种基膜的重要构造。

胶原与多种疾病的发生和病理过程有关。

例如：过去远洋航海船员因维生素C缺乏引起的坏血病，就与胶原异常有关。

现已证明，当机体缺乏维生素C时，原胶原中的脯氨酸、赖氨酸不能有效羟基化，难以形成稳定的螺旋结构，导致组织中胶原减少，严重时引起血管脆弱，表现渗血出血倾向，称为坏血病。

（二）弹性蛋白(elastin)
弹性蛋白是弹性纤维的主要成分，为高度疏水性的非糖基化纤维蛋白质。

弹性蛋白由两种类型的短肽交替排列构成。

一种是疏水短肽，赋予分子弹性，另一种为交联肽，负责相邻疏水肽的连接。

弹性蛋白中疏水氨基酸含量高达95%，不形成规则的螺旋结构。

弹性蛋白在皮肤结缔组织中特别丰富，其交联网络是维持组织弹性和塑形的重要结构基础。

随着年龄的增长，肌肤中弹性蛋白减少，是引起肌肤松弛、皱纹等老化现象的主要原因。

随着人们对胞外基质构造的认识进一步加深，发现细胞外基质中还存在大量的非胶原糖蛋白，它们既可结合细胞，又可结合胞外基质中的其它大分子，能有
效地把细胞与胞外基质黏着为一体，故又统称为黏着因子。

已发现这类蛋白质有数十种之多，这里简单介绍两种：纤连蛋白和层连蛋白。

（三）纤连蛋白(fibronectin, FN)
纤连蛋白在体内分布十分广泛，既有可溶性形式存在于血液和体液之中，也有不溶性形式结合在细胞外基质和细胞表面。

1、基本结构：纤连蛋白是一种大的纤维状糖蛋白，亚单位分子质量为220-250kDa，含糖量约5-10%；通常形成2聚体或多聚体，分子中含有数十个保守的纤连蛋白结构域，如胶原结合区、肝素结合区、整合素结合区等，可分别与不同的胞外基质大分子或细胞表面特异性受体结构，从而使其表现出多功能性。

例如，我们前面曾提到过，纤连蛋白含有RGD基序，可与细胞膜上整合素等黏附分子相互作用，发生交联。

2、基本功能：纤连蛋白所含有的众多功能结构域决定其有多方面的生物学作用。

1）介导细胞黏着。

它是细胞外基质的组织者、交联结点和互作桥梁。

通过纤连蛋白，细胞表面分子与胞外基质分子黏着成一体。

纤连蛋白还参与细胞内骨架的组织和装配，被称作“细胞外骨架”。

2）细胞信号转导。

纤连蛋白主要介导黏着信号调控细胞的形状、迁移、铺展和增殖等行为，参与胚胎发育、血管生成和肿瘤细胞的侵袭和转移等作用。

3）组织修复和凝血作用。

在创伤组织中，纤连蛋白是促进伤口愈合的关键分子。

首先，纤连蛋白可与血小板、纤维蛋白共同在创面形成血凝块，保护创伤组织；然后，纤连蛋白可招募成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞形成肉芽组织修复创伤；最后，纤连蛋白刺激上皮细胞增殖使创面愈合。

（四）层连蛋白(laminin, LN)
层连蛋白主要存在于基膜结构中，是基膜中特有的非胶原糖蛋白。

1、基本结构：层连蛋白含有α、β、γ三个亚基，分子量合计约820kDa，含糖量约20-35%。

层连蛋白三个亚基聚合成“†”，含有3个短臂和1个长臂，臂上含有多种功能性结构域。

例如，α短臂上含有IV型胶原结合区和肝素结合区，籍此层连蛋白作为桥梁分子，与IV型胶原一起构成基膜网络，并介导细胞与基膜的结合。

2、基本功能：层连蛋白作为基膜的主要结构成分对基膜的组装起关键作用，其主要功能就是在细胞表面形成网格结构并将细胞固着在基膜上。

例如，层连蛋白是肾小球基底膜的主要成分，肾炎患者肾小球基膜受损，血清和尿中出现层连蛋白和IV型胶原的降解产物。

此外，层连蛋白也在细胞分化、发育和迁移中发挥重要作用，如原生殖细胞的迁移就依赖层连蛋白的功能。

（五）糖氨聚糖(glycosaminoglycan, GAG)
在结缔组织中填充细胞外基质大部分空间的是一些亲水性多糖，主要是糖氨聚糖。

1、基本结构：糖氨聚糖是由重复的二糖单位聚合成的无分支直链多糖，因二糖中有一个常为氨基糖，因而得名糖氨聚糖。

主要的糖氨聚糖包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和肝素等。

2、基本功能：糖氨聚糖具有极高的亲水性，能像海绵一样吸收大量的水，
赋予细胞外基质抗压能力，为组织提供机械支撑作用。

此外，透明质酸具有优良的润滑作用，并促进细胞迁移和增殖，但阻止细胞分化；肝素则在抗凝血过程中发挥关键作用。

（六）蛋白聚糖(proteoglycan, PG)
蛋白聚糖是由糖氨聚糖与蛋白质结合形成的含糖量极高的糖蛋白，其含糖量大于95%，它广泛分布于胞外基质和细胞表面。

除透明质酸外的糖氨聚糖均可与蛋白质结合形成蛋白聚糖，其中的蛋白质称为核心蛋白。

蛋白聚糖与透明质酸能够非共价聚合成蛋白聚糖多聚体，其分子质量可高达108kDa，体积可超过细菌。

蛋白聚糖也有很大的亲水性，具有很强的抗压能力，可缓冲机械挤压，减轻冲撞对细胞的损伤。

蛋白聚糖形成的水凝胶胞外基质允许生物大分子和细胞在其间迁移。

二、胞外基质与细胞间互动
上述胞外基质成分与细胞之间时时刻刻发生着密切的互动，对细胞的生物学行为产生重要影响。

主要反映在：
1、影响细胞的生存。

许多细胞类型的生存具有黏附依赖性，脱离了胞外基质便会发生凋亡。

2、决定细胞的形状。

胞外基质决定细胞的极性，影响细胞骨架装配，维持细胞的正常形态。

3、调节细胞的增殖。

大多数细胞脱离胞外基质则不能增殖。

并且胞外基质成分对细胞增殖具有促进和抑制双重效应。

4、控制细胞的分化。

细胞通过与特定的胞外基质成分相互作用而发生分化。

如纤连蛋白促增殖抑分化，而层连蛋白则具有相反作用。

5、参与细胞的迁移。

胞外基质通过影响细胞黏附与去黏附参与对细胞迁移速度和方向的控制，并为细胞运动提供“支架”。

另一方面，细胞对胞外基质具有主导和控制作用。

主要体现在：
1、胞外基质成分由细胞分泌产生。

因此，细胞控制着胞外基质的成分、含量和存在形式，并控制胞外基质的组装和结构。

2、胞外基质成分的降解由细胞控制。

细胞通过分泌蛋白水解酶，调控胞外基质的降解。

例如，细胞分泌的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)能降解胞外基质中的各种蛋白质成分。

肿瘤细胞高表达MMP活性，对肿瘤侵袭转移起关键作用，研制以MMP为靶点的抗肿瘤药物受到广泛关注。

好了，这一讲我们主要介绍了胞外基质的构成成分及其与细胞之间的互动。

针对细胞社会中，每一细胞“个体”与胞外基质“环境”之间的关系，同学们可以结合我们的现实世界和自然规律进行更深入地学习思考。

接下来的几讲，我们将从细胞信号转导与控制来一起探讨细胞社会联系的基本模式和分子机制。

同学们下次课再见！。