炎症与胰岛素抵抗关系研究概况

【关键词】炎症；胰岛素抵抗；综述
胰岛素抵抗（insulin resistance, ir）是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低，致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。

ir 是 2 型糖尿病（type 2diabetes mellitus, t2dm）发病中的主要环节，但形成 ir 的机制复杂，虽然进行了大量的研究，但至今其分子机制尚未完全阐明。

近年来炎症学说备受关注，认为 t2dm 是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病，其中，炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。

1 炎症来源
胰岛素抵抗是一种慢性非特异性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。

目前，胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括：①炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等，还有近年来随着脂肪因子的不断被发现，认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官，而且由于同巨噬细胞具有共同来源，也是一种炎症细胞。

②细胞因子：tnf -α、il-1、il-6、单核细胞趋化蛋白-1（mcp-1）、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1（pai-1）、细胞间黏附因子等。

③急性反应蛋白：主要由肝细胞产生，如 crp、纤维蛋白原、血清淀粉样 a 蛋白、α- 酸性糖蛋白等。

④脂肪细胞因子：脂联素、抵抗素及瘦素等。

2 炎症与胰岛素抵抗的相关性
tnf -α可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌，近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌 gttnf -α的功能。

tnf -α的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的，通常认为是由 tnf-r1 介导的。

tnf -α在胰岛素抵抗形成具有重要作用。

在肥胖与 ir 的啮齿动物模型中，脂肪组织中的 tnf -α水平是升高的。

在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有 tnf -α信号遗传缺陷，但能显著改善胰岛素受体（ir）信号转导能力，改善胰岛素敏感性[1]。

以及在一些动物模型中，用可溶 tnf -α受体中的 tnf -α之后，发现可使胰岛素信号转导增强，从而提高胰岛素敏感性[2]。

国内也有研究探讨了 t2dm 患者中tnf -α与胰岛素抵抗的关系，结果显示 tnf -α水平在患者中明显升高，是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一，它能加重患者的胰岛素抵抗[3]。

以下证据均证明了 tnf -α与肥胖、ir 及 t2dm 三者之间直接相关。

crp 为急性期反应蛋白，主要由肝细胞在前炎性细胞因子，如 tnf -α、il-1、il-6 等刺激下所分泌的炎症介质。

研究认为在 t2dm 患者中，crp 呈低度的慢性炎症，并且是 t2dm 患者独立的危险因素[4]。

同时在一项日本的前瞻性研究中，也证实了在排除多项混杂因素之后，随着 hscrp 含量的增加，发生糖尿病的风险显著提高，可成为 t2dm 发生的预测因子[5]。

il-6 主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、t细胞等，活化的单核细胞是其主要来源。

脂肪细胞也可分泌，人体总 il-6 的30% 来自脂肪组织，故肥胖产生的 il-6 可明显增加。

国内一项研究表明，在 t2dm 肥胖中，存在更严重的胰岛素抵抗，il-6 水平显著升高，il-6 与胰岛素抵抗指数（homa-ir）、bmi、颈动脉中层厚度（imt）成正相关，在用 tzds 治疗后，患者中胰岛素抵抗、il-6水平明显改善，特别是在肥胖组中，说明了il-6 参与了 t2dm 胰岛素抵抗的发生[6]。

李伟民[7]研究也证实了 il-6 与胰岛素抵抗相关，并且在控制了 bmi、体脂含量后，il-6 仍然于 isi 相关。

3 胰岛素信号转导通路
胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激活，然后启动细胞内的信号转导通路，产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应，将信号在胞内逐级传递并放大，最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。

胰岛素信号传导通路主要有两条：a. irs-1-pi3-k-pkb/akt 途径：①胰岛素与 ir 结合，激活 ir 的酪氨酸蛋白激酶（ptk）。

②ptk 除使 ir 自身磷酸化，
还使胰岛素受体底物（irs）酪氨酸残基磷酸化，主要为 irs-1，③irs 是一种接头蛋白，irs 磷酸化的酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段 2（sh2）蛋白质结合，磷脂酰肌醇 - 3 激酶（pi3-k）含有 sh2，与 irs-1 结合后，pi3-k 磷酸化。

④pi3-k 活化蛋白激酶 b（pkb）或ser/thr 蛋白激酶 akt，该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。

b. 经促分裂原活化蛋白激酶（shc/raf/mapk）途径：胰岛素与 ir 结合，激活的 ptk 通过接头蛋白（如 shc 和 grb2）与鸟苷酸交换因子 sos、ras 形成复合物，活化的 ras-gtp 启动了 ras-raf-mapk 途径，该通路主要与细胞的增殖分化相连。

4 炎症致胰岛素抵抗的分子机制
ir 或 ir 后缺陷都可导致胰岛素信号转导障碍，使靶细胞对胰岛素的敏感性及反应性降低产生胰岛素抵抗，研究表明对于大多数 t2dm 患者，靶细胞的 ir 后通路传导障碍是导致胰岛素抵抗主要机制。

炎症干扰了 ir 受体后信号转导通路 irs-1-pi3-k-pkb/akt 途径是致胰岛素抵抗主要分子机制。

炎症介质通过诱导 irs-1 丝氨酸与苏氨酸残基（ser/thr）磷酸化，irs-1丝氨酸307 磷酸化不仅影响到 irs-1 与胰岛素受体的相互作用，而且抑制了irs-1 正常的酪氨酸残基（tyr）磷酸化，减弱了irs-1 激活其下游的 pi3-k 磷酸化过程，减少了骨髂肌细胞、脂肪细胞葡萄糖转运体（glut-4）的表达，从而降低了胰岛素的生物功能，使得胰岛素在外周组织中不能被充分利用，最终导致 ir 的发生。

同时，研究发现炎症介质还能导致 irs-1 降解。

因此 irs-1 ser/thr 磷酸化则是炎症致胰岛素信号转导障碍的关键所在。

目前在炎症致胰岛素抵抗信号转导障碍方面研究较多的有 3 条途径，包括 ikk/nf-kbjnk、socs-3。

4.1 ikk/nf-κb 途径
ikk 为 nf-κb 抑制因子（iκb）激酶，在正常情况下，nf-κb 与抑制因子 i-κb 结合，以无活性的形式在与胞浆内，但在炎症状态时，炎症介质刺激 ikk 活化，使得 nf-κb 与ⅰ-κb 解离进入细胞核内，调节炎症介质的基因转录与蛋白合成，产生炎症反应。

同时 ikk 还是 ser 激酶，可使 ir 与 irs-1ser 磷酸化，阻碍 irs-1 正常的酪氨酸磷酸化。

4.2 jnk 途径
c-jun 氨基末端激酶（jnk）也是一种 ser 激酶，可使 irs-1ser 磷酸化，影响 irs-1 正常的酪氨酸磷酸化，阻碍了胰岛素信号转导产生胰岛素抵抗。

4.3 socs3 途径
细胞信号抑制因子（socs）能被许多细胞因子刺激表达，是作为负相调节蛋白下调细胞因子信号转导。

socs 家庭包括 8 个成员（cis、socs1-socs7），共同特点是在中心有 sh2 区，c 末端有socs 盒，socs 蛋白 sh2 区能直接与 jak 酪氨酸磷酸化位点或活化的细胞因子受体结合，抑制信号转导。

在 socs 家庭中，研究较多的是 socs3，在介质胰岛素抵抗中扮演着重要的作用。

tnf -α能使肥胖小鼠白色脂肪组织的 socs 表达持续上调，反之，在 tnf -α受体缺失的 ob/ob 小鼠中，白色脂肪组织的 socs3 表达是降低的，胰岛素敏感性得到改善[8]。

同时，如果 socs3 表达不足，能阻断 tnf -α对胰岛素信号转导的抑制，这可能是大大抑制了tnf -α对 irs1 和 irs2 蛋白降解[9]。

5 抗炎治疗改善胰岛素抵抗
随着胰岛素抵抗的炎症学说被大家认可，抗炎成为治疗胰岛素抵抗，降低血糖的新的治疗方向。

研究证实，具有抗炎作用的中药或西药，具有不同程度的改善胰岛素抵抗的作用。

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