膀胱癌的综合治疗

膀胱癌的综合治疗
标签：膀胱癌；TURBT；HOLRBT；化学治疗；免疫治疗
膀胱癌是泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，其发病率居男性肿瘤的第4位，女性肿瘤的第9位。

非肌层浸润型膀胱癌约占75%～85%，预后较好，但仍有70%的复发率，且1%～45%可在数年内进展为肌浸润型的膀胱癌，严重威胁着人们的身体健康。

许多患者会出现复发或转移，其中以淋巴结、骨、肺、皮肤和肝脏为最常见的转移部位。

膀胱癌的治疗方法主要有手术、化疗、腹腔灌注、中医治疗等，对膀胱癌的治疗应该采取系统、个体化的综合治疗。

1 手术治疗
手术治疗是膀胱癌的主要治疗手段，所以选择合理的手术方案是膀胱癌治疗的关键。

手术治疗方案主要包括：经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）、钬激光膀胱肿瘤切除术（HOLRBT）、部分膀胱切除术及根治性膀胱切除术等。

经尿道电切（TURBt）术或激光切除术适用于生物学行为低度恶性的非浸润性的肿瘤，Tα～1期，G1或G2。

有研究显示钬激光切除术具有术中出血少、术后膀胱冲洗例数少、导尿管留置时间短、术后并发症风险小、原位癌复发率低等优点，能够有效防止传统TURBT治疗导致的肿瘤切除不彻底、癌细胞种植转移等问题。

它的并发症风险及原位癌复发率明显低于TURBT术式，安全有效，是膀胱癌临床治疗的可靠的微创术式[1]。

生物学行为中度恶性、T1～2期、G2级肿瘤以及Tis者，若病情发展缓慢且稳定，治疗方案可首选TURBT或HOLRBT，若治疗不理想应根据情况行膀胱部分切除或膀胱全切术，国内学者研究提示保留膀胱，会由于膀胱内残留的肿瘤，导致肿瘤的很快的复发。

不能盲目地为追求保留膀胱而延误手术的最好时机。

但也有临床资料分析膀胱部分切除术近期复发率及远期生存率均无优势[2]，所以膀胱部分切除术只应用于单个肿瘤位于膀胱顶部且不适宜行TURBT者[3]。

生物学行为高度恶性、分期为T2～4的G3级膀胱肿瘤的恶性程度高，除部分患者可行膀胱部分切除外，均应行膀胱全切术。

对于膀胱内的多发癌病变，累及膀胱颈部和尿道内口者应行经耻骨全膀胱后尿道切除术。

对年老体弱不能耐受根治性手术者，手术可分为两期进行。

先一期行尿流改道，3～4周后再二期作膀胱切除。

尿流改道术式有多种，包括输尿管皮肤造口术、直肠膀胱、乙状结肠造口术、直肠膀胱术、回肠膀胱手术和可控回肠袋代膀胱术。

其中输尿管-皮肤乳头术对患者损伤最小，且安全、并发症少、术后恢复快，年老体弱不能耐受大型手术的患者尤其适用。

但根治性手术毕竟创伤大，对患者的生活质量影响大，所以近年临床上随着放化疗的不断精进，根治性膀胱切除用得越来越少
2 化学治疗
2.1 术前的新辅助化疗新辅助化疗可降低肿瘤的分期，提高部分膀胱切除率，降低术中、后的复发转移。

新辅助化疗对T1～2期生存率的意义不大，还可能会延误手术时机，但能提高T3～T4α的生存率。

新辅助化疗主要用于局部肿瘤超过根治性手术范围的患者。

目前推荐的做法是，用以铂类为主的联合方
案化疗1～2周期，如果无效则停止而转入手术或其他治疗，如有效可再用1～2周期后在行转入手术或其他治疗。

临床实验证实新辅助化疗并未增加术后的并发症[4]。

Niu 等[5]近期对中国356 例接受根治性膀胱切除术的患者预后情况做了多因素分析，发现新辅助化疗在5年无病生存率中具有统计学意义（RR=0.46，P=0.016）。

但癌症数据库（National Cancer Database）1998～2003 年的数据显示[6]716例期膀胱癌的患者中，只有1.2%的患者接受了新辅助化疗。

2.2 膀胱内术后灌注联合化疗术后灌注联合化疗多用于浅表性膀胱癌，可降低肿瘤复发的机会及手术切除过程中瘤细胞种植转移的几率[7]，特别是具有高度复发风险的胱肿瘤。

膀胱内灌注的药物主要有免疫制剂（如BCG、IL-2、IFN）和细胞毒类药物（如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、羟基喜树碱等）。

其中羟基喜树碱总体效果优于BCG 及阿霉素等目前常用的抗癌治疗药，而副作用又少[8]。

膀胱热灌注化疗（IVHC）把热疗和化疗综合性地结合在一起，提高了对膀胱肿瘤的疗效。

近年来Halachmi[9]、Colombo等[10]均有研究表明，给予膀胱内灌注MMC并局部微波热疗热能有效地预防浅表性膀胱癌术后复发，提高患者的生存率和生存质量，明显优于单纯化疗组。

2.3 动脉灌注化疗（IA）IA具有局部药物浓度高、杀伤力强等特点，其疗效优于全身化疗，常用于新辅助化疗。

高浓度的化疗药物能抑制肿瘤细胞的进一步分化和新生血管的生成，对膀胱黏膜下肌层、膀胱周围组织、盆腔内浸润的癌细胞、淋巴结和血管内癌细胞均有明显的杀伤作用[11]。

经IA新辅助化疗部分患者可得到根治性手术的机会。

2.4 全身联合化疗联合化疗多用于晚期不能切除或已有远处转移的浸润性膀胱癌，可提高患者的生存率，改善生活质量。

一直以来M-V AC 化疗方案是晚期膀胱癌的标准化疗方案。

近年来一些新化疗药物如吉西他滨（GEM）、紫杉醇（PTX）和多西他赛（DXL）等研制并应用于临床。

GEM与铂类药物有协同抗肿瘤作用，而且副作用较温和。

临床研究表明GC方案与MV AC方案在有效率、疾病进展时间、总生存时间等方面均相近，但不良反应及化疗相关死亡率明显低于后者，因此GC 方案已取代MV AC方案成为晚期膀胱癌新的标准化疗方案，它得以广泛应用并推荐至膀胱癌的术后辅助化疗。

2011年NCCN 指南也已指出：GC方案被推荐为晚期转移性膀胱癌的一线标准化疗方案。

对不能耐受顺铂的可用GEM+ CBP代替[12]。

近年来进行的I、Ⅱ期临床研究资料表明，长春氟宁[13]对铂类耐药的膀胱癌的治疗具有较好的疗效和应用前景。

3 放疗
膀胱癌的放疗常用的形式主要有膀胱内照射和体外照射。

但膀胱癌对放疗不敏感，主要用于手术和化疗的辅助治疗或不能手术的晚期膀胱癌改善症状的姑息性治疗。

如放疗可以缓解肿瘤巨大造成的血尿、尿痛、尿急等症状。

Higano等[14]报告对于那些患有多种并发症而无法耐受顺铂为主的化疗以及膀胱切除手术的患者，5-Fu与放疗联合治疗具有较好的耐受性。

4 中医治疗
膀胱癌在中医属“尿血”、“血淋”、“隆闭”、“淋病”等范畴，中医许多文献都
有记载。

现代孙桂芝教授[15]就认为补益脾肾是治疗的关键，所以在治疗选方时，多采用补益脾肾、清利湿热、泻火祛瘀，攻补兼施，辨证施治。

四君子汤可益气健脾，温而不燥，健运后天之本、气血生化之源。

另可根据患者的情况联合金匮肾气丸加减。

清利湿热用八正散加减，以瞿麦、篇蓄通利下焦湿热，兼凉血分之热。

若血热明显则可加生地、紫草。

栀子清三焦之湿热从小便出。

木通苦寒利心火下行，清小肠之火。

车前子、滑石除膀胱湿热，滑利尿道。

合灯芯草、甘草梢，缓急止痛，通利尿道；酌加莲子心去除心火。

临床上膀胱癌多出现无痛性的血尿，除手术外临床上常用的各种止血药物对这种肿瘤性出血的止血效果并不理想。

中医的针灸治疗则提供了更多的选择。

中医说，实证尿血者，可选小肠俞、中极、太冲、膀胱俞；虚证尿血者，可选肾俞、气海、大钟、三阴交。

赵勇也有研究报道针灸注射止痛药或麻醉药治疗癌痛具有起效快，止痛时间长，且无毒副作用和耐药性的优点，是今后研究癌性疼痛治疗的一个方向。

5 免疫治疗
生物免疫治疗是提取、培养自身体的体细胞、细胞因子、树突状细胞疫苗和生物反应调节剂回输到患者体内对抗肿瘤细胞，或激活自身免疫系统的效应细胞来杀伤或抑制肿瘤细胞。

它是通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体某些物质来取得抗肿瘤效应的一种治疗手段。

免疫治疗用的体细胞是从人体提取后在体外大量扩增的患者自身免疫细胞，主要包括NK、LAK、TIL、CIK、DC、CD3AK 和AKM细胞等；而细胞因子包括干扰素、白介素、造血刺激因子、肿瘤坏死因子和修复因子等，如IL-2、IFN-γ、IL-1α；树突状细胞是体内最强的抗原提呈细胞，诱导机体对肿瘤产生特异、持久的主动免疫应答；生物反应调节剂则有细菌类、微生态型和真菌多糖类等。

与传统的治疗方法不同，生物治疗主要是调动人体的天然抗癌能力，所以具有安全性好、作用广泛、持久性和彻底性的特点。

目前CIK/NK的免疫治疗已经广泛的在临床推广，并取得了一定的成果。

6 靶向治疗
近几年来随着对肿瘤生物学的研究和认识，分子靶向治疗的作用越来越重要。

目前常用的靶向药物有针对HER-2/ neu原癌基因产物的Herceptin、抗表皮生长因子受体的IMC -C225 和抗血管内皮生长因子受体的Avastin等，研制中的新药有针对HER-2 产物的TAK -165[16]。

常用小分子化合物类药物有酪氨酸激酶抑制剂STI571和抗表皮生长因子受体的ZD1839与OSI774等[17]。

Ⅱ期临床试验评估血管内皮生长因子（VEGF）受体、表皮生长因子受体（EGFR）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通路单独作为治疗标靶或与标准化疗药物联合应用的可行性和有效性[18]，结果令人鼓舞。

用舒尼替尼治疗小鼠膀胱癌结果显示能明显延长小鼠的生存期，差异有统计学意义[19]。

有实验研究[20]表明舒尼替尼联合表柔比星具有协同细胞毒作用，能抑制膀胱肿瘤细胞的生物学行为如增殖、侵袭和转移，这也提示酪氨酸激酶受体抑制剂有针对性的联合化疗方案可能在未来作为一种新的治疗方法为晚期膀胱癌。

7 其他治疗方法
放射免疫疗法（radioimmunotherapy ，RIT）是把释放射线的放射性核素与单抗交联，注入患者体内与肿瘤细胞相应抗原特异性结合。

放射性核素在衰变过程中发射出α或β射线，通过射线的辐射作用破坏或干扰肿瘤细胞的结构和功能，起到抑制、杀伤或杀死肿瘤细胞的作用。

目前已经进行一些Ⅰ/Ⅱ期的临床试验，并得到一定成绩，但一些具体技术问题仍需继续进一步的研究完善。

基因治疗主要包括阻断癌基因、基因抑制、用基因替代恢复和增强抑癌基因的功能。

Kunze等[21]将siRNAs转染膀胱肿瘤细胞中，发现siRNAs可以抑制膀胱癌抗凋亡相关基因的表达，是膀胱癌细胞的生长受到抑制且对化疗的敏感性增加。

总之，手术治疗仍是膀胱癌的首选的标准治疗手段，特别是经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）、钬激光膀胱肿瘤切除术（HOLRBT）和膀胱癌根治术。

放化疗和靶向、免疫治疗等对膀胱癌的控制和防治复发方面也起着重要的作用。

但膀胱癌的综合和个体化治疗仍需更深入和更具体的临床研究，相信会有更好的方案应用于临床。

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