一种哌嗪二甘醇的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610615838.0
(22)申请日 2016.07.30
(71)申请人 江西佰利达制药有限公司
地址 336204 江西省宜春市铜鼓县生态经
济园区
(72)发明人 周思妙　
(51)Int.Cl.
C07D 295/088(2006.01)
(54)发明名称
一种哌嗪二甘醇的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种哌嗪二甘醇的制备方法，
以1-Boc-哌嗪为起始原料，首先与2-氯乙氧基乙
醇发生缩合反应得到化合物3，然后化合物3在酸
存在下脱Boc ,后处理用无机碱调节pH值，得到目
标产物哌嗪二甘醇。

权利要求书1页 说明书2页CN 107663183 A 2018.02.06
C N 107663183
A
1.一种哌嗪二甘醇的制备方法，其特征是，以1-Boc-哌嗪为起始原料，首先与2-氯乙氧基乙醇发生缩合反应得到化合物3，然后化合物3在酸存在下脱Boc ,后处理用无机碱调节pH 值，得到目标产物哌嗪二甘醇，
其反应路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征是，所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自经过研磨的碳酸钾，其目数为200～300目。

3.根据权利要求1的方法，其特征是，所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或者醋酸正丁酯。

4.根据权利要求1的方法，其特征是，所述的脱Boc反应制备哌嗪二甘醇的所用的脱保护剂为盐酸、醋酸或者三氟醋酸。

权　利　要　求　书1/1页CN 107663183 A
一种哌嗪二甘醇的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成领域，特别是涉及一种哌嗪二甘醇的制备方法。

技术背景
[0002]哌嗪二甘醇是一种重要的医药中间体及化工原料，广泛应用于医药、高分子及精细化工行业。

哌嗪二甘醇是制备精神类疾病治疗药物富马酸喹硫平、安他乐等的关键中间体；也是第二代抗过敏性药物盐酸西替利嗪的重要中间体；哌嗪二甘醇可用于改性高分子材料，如哌嗪二甘醇与多胺的自组装单体键合到聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等聚合物上所形成的改性高分子膜具有良好的抗微生物吸附能力；哌嗪二甘醇还可作为合成聚氨酯的非金属催化剂，也可用于合成酞菁染料等。

[0003]哌嗪二甘醇的制备方法主要有如下两种：
[0004]第一、在碱性条件下，起始物料哌嗪与2-(2-氯乙氧基)乙醇(氯代二甘醇)发生缩合反应制备哌嗪二甘醇。

反应路线如下：
[0005]
[0006]由于哌嗪上2个亚胺基化学环境相同，缩合反应会产生二取代副产物，导致目标产物收率降低，总收率仅为55％；为了提高哌嗪二甘醇纯度，需要多次精馏，每次精馏大约损失5％的成品，导致生产成本较高。

[0007]第二、在碱性条件下，哌嗪甲酸乙酯与2－(2－氯乙氧基)乙醇缩合再水解制得哌嗪二甘醇的方法。

反应路线如下：
[0008]
[0009]该路线的缺点在于原料价格昂贵，第一步反应使用市售碳酸钾，在所用溶剂N，N-二甲基甲酰胺中溶解度很低，导致该步反应收率不高，仅为62％，同时，第二步水解反应的不充分使得引入新的杂质，从而限制了该路线的工业化应用。

[0010]因此，需要开发一种高收率的适合工业化生产的制备方法。

发明内容
[0011]本发明提供了一种哌嗪二甘醇的制备方法，以1-Boc-哌嗪为起始原料，首先与2-氯乙氧基乙醇发生缩合反应得到化合物3，然后化合物3在酸存在下脱Boc,后处理用无机碱调节pH值，得到目标产物哌嗪二甘醇，其反应路线如下：
[0012]
[0013]所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自经过研磨的碳酸钾，其目数为200～300目，优选为250～300目。

[0014]所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或者甲苯，优选为N，N-二甲基甲酰胺。

[0015]所述的脱Boc反应制备哌嗪二甘醇的所用的脱保护剂为盐酸、醋酸或者三氟醋酸，优选为三氟醋酸。

[0016]本发明的积极进步效果在于：
[0017]通过本发明所提供的方法，制备化合物3的第一步反应的收率可达92％，第二步反应的收率为95％，路线总收率为87.4％，大大高于传统方法的总收率。

且后处理操作简单，环境友好，适合工业化生产。

具体实施方式
[0018]下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明不受其限制。

[0019]实施例1
[0020]化合物3的制备
[0021]将1-Boc-哌嗪40g加入到260ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-氯乙氧基乙醇10g 和250～300目的碳酸钾35g,再加入加热至110℃，搅拌反应5小时，点板监控反应完全，把反应液倒入水中，加乙酸乙酯萃取，静置，分层，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得剩余物用乙醇重结晶得到54.2g化合物3,收率92％。

[0022]实施例2
[0023]哌嗪二甘醇的制备
[0024]将54.2g化合物3加入到300ml二氯甲烷中，加入26g三氟醋酸，室温搅拌2小时，点板监控反应完全，然后加入1N NaOH水溶液，搅拌30min，静置，分层，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到32.6g无色液体即为哌嗪二甘醇,收率95％。