第十二章_合成抗菌药-抗病毒药

靶点结合部位
抗菌活性必需
F > Cl > CN >= NH2 >= H
五/六元杂环取代 哌嗪取代基
空间位阻
脂肪烃——乙基、乙烯基、氟乙基；
F,OCH3,Cl,NO2,NH2 光毒性
脂环烃——环丙基； 芳基——苯基、2,4-二氟苯基
ECUST- 30 -
ECUST- 31 -
金属螯合
光毒性 药物相互反应 中枢渗透性 7-大体积取代基：T1/2增加 X = N，生物利用度提高 R1 = 环丙基，分布体积增加
以磺胺为标志，药物化学进入黄金时代
ECUST- 4 -
发现
Gerhard Domagk
1932年，发现百浪多息可以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染
1933年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 百浪多息成为链球菌感染的处方药 1939年，获得了诺贝尔生理学和医学奖
ECUST- 5 -
发现
败血症
复 方 新 诺 明
同类药物：
ECUST- 22 -
总结
重点药物：
磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系 抗代谢学说 磺胺药作用机制和抗菌增效剂增效原理
ECUST- 23 -
简介
喹诺酮类抗菌药

1962年-1978年 合成十多万个喹诺酮类化合物

十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作 用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。
分类 化学结构
3、烯丙基胺和鲨烯环氧 化酶抑制剂 4、不影响麦角甾醇的药物
ECUST- 44 -
唑类抗真菌药物 简介
近年发展起来的一类合成抗真菌药——麦角甾醇生物合 成抑制剂 60年代末期问世——克霉唑、咪康唑

随后大量唑类药物被开发 浅表性真菌感染 口服治疗全身性真菌感染
ECUST- 45 -


熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平
熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制

掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑 和氟康唑结构
ECUST- 3 -
磺胺类药物
磺胺药的发现，开创了化学疗法的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制
开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径
开辟了从副作用发现新药的途径
1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌活性 2、百浪多息在体外无效，只有在动物体内显效 3、从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺 4、磺胺在体内外均有抑菌作用
ECUST- 6 -
发现
磺胺的飞速发展
1908年，磺胺已经被合成——染料中间体 1946年，共合成了5500余种磺胺类化合物 1948年，抗菌理论专著面世 20余种在临床上使用
唑类抗真菌药的作用机制
抑制真菌细胞中麦角甾醇的生物合成。
羊毛甾醇
细胞色素P450脱甲基酶
14－去甲基羊毛甾醇
唑类抗真菌药
麦角甾醇
ECUST- 46 -
唑类抗真菌药物
N N C Cl
克霉唑 Clotrimazole
为广谱抗真菌药，主要用于治疗皮肤念珠
菌感染、黏膜念珠菌感染、阴道念珠菌感染 所致的阴道炎。对滴虫性阴道炎也有效。
O N H
O OO S N H 磺胺异噁唑
N
HO
O
O N H
O ON S N N H H2N
O O O S N H 磺胺地托辛 N N O H2N
O O S N Na 磺胺醋酰钠
O
酞磺胺噻唑
ECUST- 18 -
代表药物
抗菌增效剂
甲氧苄啶 Trimethoprim （TMP） 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺
ECUST- 38 -
异烟肼
合成
构效关系
R3 = H R3 = 烷基、芳烷基 R1，R2 = H、烷基、芳烷基
有 抗结核活性 无抗结核活性 有抗结核活性
ECUST- 39 -
Metabolism of Isoniazid
O NHNHCOCH3 H2N N H N O CH3 H3C O N H H N O CH3
pKa在6.5-7.0，抑菌活 性最强
游离氨基或潜在的游离氨基 是活性关键
与氨基必须对位
其他酰胺基团活性降低 可成盐
ECUST- 17 -
分类
作用时间
作用部位
化学结构
短效：磺胺异噁唑 中效：磺胺嘧啶 长效：磺胺地托辛
全身：磺胺异噁唑 肠道：酞磺胺噻唑 外用：磺胺醋酰钠
N1-取代 N4-取代 N1，N4-取代
广谱高效的咪唑类抗真菌药物，口服生物 利用度较好。 既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真 菌感染，既可口服又可外用。
ECUST- 14 -
磺胺嘧啶锌 烧伤、烫伤创面抗感染
磺胺甲噁唑
sulfamethoxazole
1962年问世 长效磺胺药 多与抗菌增效剂合用——复方新诺明
4-氨基-N-(5-甲基-3-
异噁唑基)苯磺酰胺
ECUST- 15 -
合成通法
对乙酰氨基苯磺酰氯与杂环缩合
ECUST- 16 -
构效关系
单取代活性增加 杂环取代更好 其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失 改变药动学性质
ECUST- 24 -
发现与发展
1 2 3
萘啶酮酸 先导化合物
碱性、水溶性增加，
抗菌活性增加 抗革兰阴性、阳性 组织渗透性、 药代动力学 强活性、广谱
抗革兰阴性菌
菌、绿脓杆菌
ECUST- 25 -
环丙沙星
ciprofloxacin
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧
代--7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
ECUST- 32 -
左氧氟沙星 levofloxacin
ECUST- 33 -
总结
重点药物：
喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系
ECUST- 34 -
结核病
抗结核药物
tuberculostatics
结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳 定。 结核病：痨病/“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，还是一种人畜共患传 染病.曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手。 解放后人们的生活水平不断提高，科学进步，结核已基本控制。 随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈 世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，确定每年3月24日 为“世界防治结核病日”
第十二章 合成抗菌药
Synthetic Antibacterial Agents
ECUST- 1 -
抗寄生虫药
抗生素
化学 治疗药
抗肿瘤药
抗菌药 抗真菌药
抗病毒药 抗艾滋病药
ECUST- 2 -
学习提要

掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机 制、构效关系及代表药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶 熟悉代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用 掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机 制和构效关系及代表药物环丙沙星、左氧氟沙星
口服或静脉注射给药时，在体内很快代谢
失活，仅外用。
ECUST- 47 -
Cl
Cl O Cl H N
Cl
咪康唑 Miconazole
N
为广谱抗真菌药，杀菌作用比克霉唑强 ，用于治疗皮肤、粘膜真菌感染。
ECUST- 48 -
Cl O Cl N N O
O N N O CH3
酮康唑 Ketoconazole
之一。
特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用，
减少耐药性。
口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。
ECUST- 37 -
异烟肼
还原性 H2NNHCOCH3 乙酰肼 弱氧化剂会氧化本品 与硝酸银作用，析出银
肝毒性
口服，空腹服用 食物和耐酸药物会干扰吸收 与铜、铁、锌离子等金 属离子配位螯合 避免与金属器皿接触
O
NHNH2
N-乙酰异烟肼
N O OH
乙酰肼
双乙酰肼
CH3 O + NH2NH2
乙酰自由基
N
肼
异烟酸
肝毒性
ECUST- 40 -
OH H3C H * N H OH H N * H CH3 . 2HCl
盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride
临床上用其右旋体（活性为左旋体的 200~500倍）。作用强度和链霉素相似，小 于异烟肼。 主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药 性的结核杆菌引起的结核病。可单用，但 多与异烟肼、链霉素合用 。
四氢叶酸 蛋白质 嘌呤嘧啶 移一 酶碳 转 前体 提供一碳单位
辅酶F
ECUST- 9 -
作用机制
干扰细菌的酶系统对PABA的利用
PABA和叶酸
PABA是体内合成叶酸的原料
选择性
磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢： 人体可从食物中摄取二氢叶酸； 微生物对磺胺类药物都敏感， 且只能靠自身合成二氢叶酸
叶酸是微生物生长的必要物质
ECUST- 41 -
CH3 CH3 HO O H3C OH O O H3C OH OH H3C H3C H3CO O O CH3 O OH CH N N N CH3
CH3 NH
利福平 Rifampin
抗结核活性比利福霉素 SV高32倍，但细菌对其耐药性出现较
快。 在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰吸收，应空腹服用。 由于代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及
本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形 成空洞。 临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等
全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。
ECUST- 35 -
分类
合成 抗结核药物
抗结核 抗生素Leabharlann 链霉素 卡那霉素 利福平ECUST- 36 -
异烟肼 isoniazid
4-吡啶甲酰肼
雷米封（rimifon）
对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物
ECUST- 7 -
作用机制
与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸
（PABA）产生竞争性拮抗
Bell-Roblin：分子大小、电荷分布极为相似
ECUST- 8 -
作用机制
二氢喋啶焦磷酸酯
+
+
PABA
对氨基苯甲酰谷氨酰胺
二氢叶酸合 谷氨酸 成酶
磺 胺 类 药 物
二氢叶酸
外源性二氢叶酸 （人及其他动物）
伪
二氢叶酸还原酶
磺 胺 增 效 剂
与磺胺药连用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍
ECUST- 20 -
合成路线
HOOC OH (CH3)2SO4 OH OH NaOH HOOC OCH3 OCH3 OCH3 H3COOC OCH3 OCH3 OCH3
CH3OH H2SO4
O NH2NH2 H2O H2NHN OCH3 OCH3 OCH3 K3Fe(CN)6 NH4OH H
ECUST- 26 -
环丙沙星
氟原子
二氢吡啶酮 药效基本结构
哌嗪基
ECUST- 27 -
环丙沙星
ECUST- 28 -
环丙沙星
两 性 化 合 物 溶于醋酸，药用盐酸盐
靶点：DNA回旋酶 拓扑异构酶IV
以氢键结合，使活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻
ECUST- 29 -
环丙沙星
氨基
电性效应和立体效应
ECUST- 11 -
磺胺嘧啶 Sulfadiazine （SD） 4-氨基-N-2-嘧啶基-
苯磺酰胺
ECUST- 12 -
磺胺嘧啶理化性质
酸碱性
磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，
析出磺胺嘧啶沉淀
稀盐酸、强碱中溶解
ECUST- 13 -
磺胺嘧啶理化性质
酸碱性
磺胺嘧啶盐
磺胺嘧啶银 抗菌、收敛 抑制绿脓杆菌 烧伤、烫伤创面抗感染
汗液常呈桔红色。
ECUST- 42 -
抗真菌药物
Antifungal drugs
真菌感染
浅表真菌感染
皮肤、黏膜、皮 下组织
深部真菌感染
黏膜深部、内脏、泌 尿系统、脑、骨骼
居住环境较差
气候潮湿 生活质量低下
抗生素
免疫抑制剂 白血病、艾滋病
卫生条件不好
ECUST- 43 -
1、作用于真菌膜上麦角 甾醇的药物 2、唑类抗真菌药物
O OCH3 OCH3 OCH3 CH3OCH2CH2CN
H2N H3CO N OCH3 OCH3 OCH3 NH H2N CH3ONa H2N HNO3 N
NH2 OCH3 N OCH3 OCH3
ECUST- 21 -
代谢:口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液
应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、
也是人体必要物质
ECUST- 10 -
代谢拮抗
设计与生物体内基本代谢物 的结构有某种程度相似的化合物， 使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用， 或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子， 导致致死合成（lethal synthesis）, 从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计：生物电子等排原理
ECUST- 19 -
作用机制
二氢喋啶焦磷酸酯 + 对氨基苯甲酰谷氨酰胺 二氢叶酸合 谷氨酸 成酶 二氢叶酸 外源性二氢叶酸 与人的二氢叶酸还原酶的亲和力 （人及其他动物） + PABA 磺 胺 类 药 物
伪
×
二氢叶酸还原酶
比微生物弱上万倍，所以影响小、毒性弱
四氢叶酸 蛋白质 嘌呤嘧啶 移一 酶碳 转 前体 提供一碳单位 辅酶F