慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南14和15

・继续医学教育・
慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南
指南１４ 甲状旁腺切除术在慢性肾脏病患者中的应用
对于伴有高钙和／或高磷血症，药物治疗无效的严重的甲状旁腺功能亢进症（血清ｉＰＴＨ水平持续＞８００ｐｇ／ｍＬ［８８．０ｐｍｏｌ／Ｌ］），建议进行甲状旁腺切除术（观点）。

甲状旁腺次全切或全切后甲状旁腺组织自体移植，可使严重甲状旁腺功能亢进症获得有效的治疗（证据）。

对于甲状旁腺切除术后的患者，应该做到以下几点：　①术后４８～７２ｈ内，应每４～６ｈ检测１次血中离子钙水平，以后每天２次，直至其达到稳定状态（观点）；②　如果血中离子钙或校正后的总钙水平低于正常（＜０．９ｍｍｏｌ／Ｌ或＜３．６ｍｇ／ｄｌ，同时校正后的总钙水平降至７．２ｍｇ／ｄｌ），应该开始以每小时每公斤体重１～２ｍｇ的速度注射葡萄糖酸钙，使血中离子钙浓度保持正常水平　（１．１５～１．３６　ｍｍｏｌ／Ｌ或４．６～５．４ｍｇ／ｄｌ）。

（观点）１０ｍＬ１０％葡萄糖酸钙含有９０ｍｇ元素钙；③　当血中离子钙水平达到正常且保持稳定后，钙剂注射应逐渐减少（观点）；④　当患者能够口服药物后，应给予碳酸钙１～２ｇ，１日３次，同时给予骨化三醇，每日最大量２ｕｇ，这些治疗要调整到能保持离子钙在正常水平的合适剂量（观点）；⑤如果患者术前正接受磷结和剂治疗，则应根据血清磷的水平停药或减量，有些患者还可能需补充磷制剂（观点）。

在进行甲状旁腺二次探察手术前，应行甲状旁腺影象学检查，如９９Ｔｃ－Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ扫描、超声、ＣＴ或磁共振等。

１ 背景
甲状旁腺功能亢进是慢性肾脏病的常见合并症，它使发病率提高，在整个肾脏病的病程中都需要对其进行监测和治疗。

治疗甲状旁腺功能亢进的基本措施包括低磷饮食、应用磷结合剂、纠正低钙和维生素Ｄ的应用等。

尽管大多数患者病情能得到控制，但药物治疗并不总能获得对继发性甲状旁腺功能亢进的满意控制，部分患者需要外科行甲状旁腺切除术才能解决问题。

当前甲状旁腺功能亢进主要依据ＰＴＨ水平，辅以骨代谢评价或影象技术作为临床评判指标。

一种针对ＰＴＨ１－８４的更特异的可行的检测方法已发展起来，但临床应用方面尚有待进一步研究。

２ 理论基础
药物治疗对控制甲状旁腺功能亢进通常是有效的，手术治疗常能很好降低血清ＰＴＨ水平。

一般情况下，对于严重甲状旁腺功能亢进伴高钙血症而不能继续药物治疗和／或高磷酸盐血症不能用维生素Ｄ治疗的情况是进行手术治疗的适应症。

在这些情况下，手术切除甲状旁腺可得到有效治疗。

关于甲状旁腺切除术的效果有很多报道。

甲状旁腺切除术的另一适应症是出现了伴ＰＴＨ水平增高（＞５００ｐｇ／ｍＬ［５５．０ｐｍｏｌ／Ｌ］）的钙化防御，已有几篇关于出现钙化防御的患者术后临床情况得到改善的报道。

但需要强调的是，不是所有出现钙化防御的患者都伴ＰＴＨ水平增高，未经证实的甲状旁腺功能亢进不应进行手术治疗。

甲状旁腺切除术的方法多种多样，包括次全切、全切、甲状旁腺组织移植或不移植（通常在前臂）。

所有这些方法都能取得令人满意的效果，没有哪种方法显出比其它方法更优越。

因此手术方式的选择决定于术者的判断。

需要重点强调的是，如果选择做甲状旁腺组织移植，应该取最少可能发生结节状增生的少许组织。

计划进行肾移植的患者建议不要选择甲状旁腺全切术，因为术后的血清钙水平的控制将成为棘手的问题。

对甲状旁腺功能或大小的无创性检测将有助于评价药物治疗的效果。

尽管有一些初步的观点认为这种方法可能有帮助，但当前尚无足够的证据证明这种方法的可靠性。

虽然对需重新探察的病例或复发的甲状旁腺功能亢进有帮助，但多数病例不需要进行甲状旁腺成像检查。

在这些方法中，尽管ＭＲＩ、ＣＴ和超声有一定的价值，但使用或不使用数字减影的９９Ｔｃ－Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ成像技术似乎是最敏感的。

在ＣＫＤ的３、４、５期，应监测血清总ＣＯ２水平。

监测频率应根据ＣＫＤ的分期，见表３２（观点）。

在这些患者，血清总ＣＯ２水平应维持在≥２２ｍＥｑ／Ｌ（证据）。

必要时应补碱以达到这个目标值（观点）。

表１ 检测血清总ＣＯ２水平的频率
ＣＫＤ分期 ＣＦＲ范围ｍｌ／（ｍｉｎ・１．７３ｍ２） 检测频率
３ ３０～５９ 至少每１２个月
４ １５～２９ 至少每３个月
５ ＜１５ 至少每３个月
透析 至少每个月性酸中毒导致骨质成分改变机制的研究。

这些研究
多是通过给动物喂食过量的酸性物质的实验研究，或各种不同酸性环境下骨有机质的培养研究。

研究显示，慢性代谢性酸中毒使骨的离子组成成分发生了变化，使得磷灰石、钠和钾盐含量发生净减少。

酸中毒还导致了骨细胞功能发生改变，例如与成骨相关的基质基因表达被抑制同时伴有破骨活性的增强。

此外，慢性代谢性酸中毒时生长激素ＩＧＦ－１轴对骨的生长和结构的营养作用被减弱。

酸中毒还减少了肾近端小管１，２５（ＯＨ）
２
Ｄ
３
的合成进而限制了饮食中钙的吸收。

酸中毒还改变了血中离子钙、　ＰＴＨ和
１，２５（ＯＨ）
２
Ｄ
３
的稳态平衡关系，使骨溶解加剧。

骨折是慢性代谢性酸中毒比较常见的表现。

近期利用动态骨组织形态测量学方法进行的研究显示骨矿物质密度和骨形成率下降。

然而，这方面的研究非常有限，而且有一定的争议。

慢性代谢性酸中毒使儿童线性生长减少。

酸中毒是导致ＣＫＤ患者的骨营养不良的原因之一。

３ 证据强度
在维持透析的肾脏患者，通过去除慢性代谢性
３ 证据强度
３．１ 甲状旁腺切除术目前尚无严格的手术适应症，也没有研究确定一个预测药物治疗无效必须手术治疗的生化指标。

有些建议提出甲状旁腺体积已经增大的患者可能已不能应用药物治疗，因此认为，应用超声或放射性核素技术可以比较可靠地推断药物治疗的效果。

但遗憾的是目前尚无足够的证据支持这种观点。

３．２　甲状旁腺切除术的方法不一，次全切、全切、甲状旁腺组织移植或不移植都取得了很好的效果，对此没有对比研究。

效果和复发率差异无显著性。

有些意见提出甲状旁腺全切术不适合计划进行肾移植的患者，因为术后的血清钙水平很难控制。

３．３　有人提倡甲状旁腺再探察术前应进行影象学检查，这对某些病例有帮助，有人认为没有必要。

对于术前进行和不进行影象学检查尚无对比研究。

３．４　与手术切除甲状旁腺不同，最近发明了一种在超声引导下将乙醇注入甲状旁腺组织使其硬化的方法。

但尚无评价其远期效果的长期观察研究。

４ 局限性
由于没有严格的手术适应症、术式选择的不同、手术只在选择的有限的患者进行，同时缺乏随访资料，以及所选研究对象的不同，因此对于这一慢性肾脏病的合并症目前尚难提供结论性的指南。

５ 临床应用
显然甲状旁腺功能亢进是ＣＫＤ一个常见的、需要监测和治疗的合并症。

许多患者可通过限磷、补钙和服用维生素Ｄ得到控制。

尽管手术切除的复发率很高，但当这些措施无效时，选择手术的确能使亢进的甲状旁腺功能得到有效控制。

６ 研究建议
监测和控制甲状旁腺功能亢进仍是一大难题，在以下几方面需更深入研究。

ＰＴＨ与骨组织学的关系非常重要；ＰＴＨ的监测方法尚需改进以更好地应用于临床；ＰＴＨ作为甲状旁腺功能亢进治疗的目标值及其与骨组织学的关系尚需更好界定；ＰＴＨ在ＣＫＤ肾功能不全不同阶段的合适的目标值问题；药物和手术治疗的对比研究；新的控制甲状旁腺功能亢进的方法等等。

指南１５ 代谢性酸中毒
１ 背景
在ＣＫＤ病程中会发生血清总ＣＯ２水平下降。

当ＧＦＲ＜３０ｍＬ／（ｍｉｎ・１．７３ｍ２）时多数患者会出现酸中毒，并且随着疾病进展不断加重，因此大部分透析患者都有酸中毒。

２ 理论依据
很多经典的人体研究显示由慢性肾脏疾病导致的或实验诱发的慢性代谢性酸中毒对骨中矿物质的丢失有着强大的影响。

已经有学者进行了慢性代谢
酸中毒本身使骨营养不良得到改善或消失的证据较
少。

一项对２１个持续透析患者为期１８个月的观察研究发现，有酸中毒（总ＣＯ
２　
＝１５ｍｍｏｌ／Ｌ）的一组患者生化检查和骨活检都有继发甲状旁腺功能亢进进展
的表现，而对照组（总ＣＯ
２　
＝２４ｍｍｏｌ／Ｌ）则没有。

但两组患者都有一定程度的甲状旁腺功能亢进骨病的表现。

此外，一项对７６名患者进行经皮髂骨活检的横断面研究发现，骨活检结果正常的一组血清重碳酸盐的浓度为２３ｍｍｏｌ／Ｌ，而骨活检结果显示有轻度或进展的混合性骨营养不良的一组血清重碳酸盐的浓度低于２０ｍｍｏｌ／Ｌ。

这提示，酸中毒的纠正能使应用维生素Ｄ代谢物治疗骨营养不良更有效。

此外，对儿童肾小管酸中毒患者血清重碳酸盐异常的纠正可使其生长发育恢复正常。

４ 临床应用
ＣＫＤ３、４、５期和持续透析患者一定要监测血清总ＣＯ
２
水平。

使血清总ＣＯ
２
水平保持２２ｍｍｏｌ／Ｌ以上对骨骼组织学改善和缓解蛋白过度分解是非常必要的。

临床医生应该注意的是，无论是透析前或是接受透析的ＣＫＤ患者，应用外源性含枸橼酸的碱盐会使饮食中铝的吸收增加，所以对使用铝盐的ＣＫＤ患者应避免使用含枸橼酸盐的碱制剂。

５ 研究建议
将来对代谢性酸中毒和骨营养不良作用的研究应在人类ＣＫＤ患者骨组织的水平上对包括钙－维生素Ｄ－ＰＴＨ和骨骼生长激素ＩＧＦ－１轴全面理解。

对ＣＫＤ伴或不伴慢性代谢性酸中毒患者，用来治疗骨质疏松的一些新制剂，如二磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂和异黄酮等的作用还不很清楚，需进一步研究。

指南１６ 肾移植后骨病
肾移植后应监测血清Ｃａ、Ｐ、总ＣＯ２和ＰＴＨ全段（ｉＰＴＨ）水平（观点）。

监测频率应据肾移植时间决定（表１）（观点）
肾移植后１周内，应每天检测血Ｐ水平。

血清Ｐ水平持续降低（＜２．５ｍｇ／ｄｌ　［０．８１ｍｍｏｌ／Ｌ］）者应给予磷制剂治疗（观点）。

免疫抑制剂和激素应该调整到最小有效剂量以最大程度减小骨质丢失和骨坏死发生的可能性（证据）。

应该应用双能Ｘ线吸光度法（ＤＥＸＡ）监测骨矿物质密度以对肾移植患者骨坏死发生发展进行评估（观点）。

①　移植时、移植后１年、２年应进行ＤＥＸＡ扫描（观点）；②　如果移植时或移植后ＢＭＤ检测其　ｔ值小于或等于－２，应该考虑进行肠外补充氨基酸二磷酸盐（观点）。

　对ＣＫＤ肾移植患者骨矿物代谢紊乱的治疗要根据指南１～１５对肾功能的评估来实施（观点）。

表１ 肾移植后检测钙、磷、ＰＴＨ和总ＣＯ
２
的频率参数前3个月3个月到1年
钙每2周每月
磷每2周每月
PTH每月每3个月
总CO
2
每2周每月
１ 背景
肾移植是终末期肾病的一个有效治疗手段；虽然成功的肾移植能够纠正许多透析不能纠正的尿毒症问题，但骨营养不良持续存在。

９９％～１００％的肾移植患者存在骨营养不良和骨质减少的组织学证据。

最重要的是，肾移植后初期的骨质丢失会引起骨质减少和骨质疏松。

此外，有相当一部分患者在移植后２年内出现无血管性坏死（ＡＶＮ）。

１．１ 高钙血症
肾移植后发生高钙血症比较常见，这是因为慢性肾脏疾病时期发生的甲状旁腺功能亢进会持续存在。

肾功能的恢复可以部分逆转对ＰＴＨ的抵抗并使骨化三醇生成恢复，从而导致了由于肠道吸收钙增加及ＰＴＨ对肾脏钙转运和骨代谢的影响恢复正常而形成的高钙血症。

在肾脏功能足够正常的情况下，高钙血症往往随着甲状旁腺肥大逆转而恢复正常。

但仍有１％～５％的肾移植患者ＰＴＨ分泌异常持续存在，引起高钙血症而需行甲状旁腺切除术。

１．２ 低磷血症
５０％～８０％的肾移植患者在移植后３个月内因高磷尿症导致低磷酸盐血症。

截止移植后３个月有０～２６％的患者有低磷血症，至１年仍有５％有低血磷。

高磷酸盐尿症由多种因素引起，如持续甲状旁腺功能亢进、免疫抑制剂、利尿剂的应用、肠道磷吸收减少、肾移植后患者血中促进磷排泄的物质如ｐｈｏｓｐｈａｔｏｎｉｎ的存在等。

促排磷类物质可不依赖ＰＴＨ而增加磷酸盐从肾脏丢失。

在非ＣＫＤ和非肾移
植患者，甲状旁腺功能亢进可引起肾脏的合并症，如骨质减少、骨软化、横纹肌溶解、心肌收缩异常、心律失常、呼吸衰竭及神经系统合并症、溶血性贫血及白细胞功能下降等。

基于上述原因，决定是否对肾移植患者的低磷血症进行治疗是至关重要的。

１．３ 代谢性酸中毒
许多原因能引起肾移植患者的代谢性酸中毒。

骨骼对体内过多的质子的缓冲作用引发了肾移植后钙、磷代谢和骨骼重塑异常。

纠正酸中毒能协助解决电解质紊乱和改善移植后的骨质疏松。

１．４ 甲状旁腺功能亢进症
成功肾移植后，生化检测出的甲状旁腺功能亢进在很多患者中仍会持续存在。

持续的甲状旁腺功能亢进对骨的矿物质沉积产生不良影响，并可加重骨骼合并症如骨质减少及增加骨折的发生率。

持续甲状旁腺功能亢进还是高钙血症、低磷血症、骨病加重和移植后急性肾小管坏死的可能的潜在危险因素。

由于这些风险会对患者造成危害，工作组感到对这一领域进行回顾并给出治疗指南应被提到日程上来。

２ 理论根据
２．１ 高钙血症
随着肾移植后肾功能的改善，长期ＣＫＤ造成的甲状旁腺肥大也应逐渐恢复。

否则患者就会一直存在甲状旁腺功能亢进引起高钙血症的危险。

如果甲状旁腺功能不能恢复到足以使ＰＴＨ降低到维持钙在正常水平，这就是甲状旁腺切除术的一个指征。

１％～５％的移植患者出现了这种情况。

２．２ 低磷血症
随着移植后肾功能恢复，尿中磷的排泌增多，可发生低磷酸盐血症。

引起高磷酸盐尿症的原因是近端小管重吸收磷酸盐的阈值（Ｔｍ）降低。

多种因素参与了肾小管磷酸盐转运失常，刷状缘Ⅱ型钠依赖型磷酸盐转运蛋白减少就是原因之一。

有关的调节因素包括ＰＴＨ、糖皮质激素和ｐｈｏｓｐｈａｔｏｎｉｎ。

后者是新近发现的磷转运调节剂，它与先天性骨软化症和常染色体显性遗传低磷酸盐性佝偻病（ＡＤＨＲ）时的低磷酸盐血症有关。

Ｐｈｏｓｐｈａｔｏｎｉｎ由枯草杆菌素蛋白酶样的前蛋白转换酶处理生成、被包括ＰＨＥＸ基因产物在内的一些肽链内切酶降解。

ＰＨＥＸ基因也就是Ｘ－连锁低磷酸盐血症的致病基因。

在这种遗传性骨软化症中，ＰＨＥＸ基因突变导致了Ｐｈｏｓｐｈａｔｏｎｉｎ不能被降解和由于近端小管ＮａＰｉ２水平降低和活性受抑制而引起的严重的低磷酸盐血症。

移植后可能会出现Ｐｈｏｓｐｈａｔｏｎｉｎ增高并进而导致了低磷酸盐血症。

２．３ 甲状旁腺功能亢进症
在成功肾移植后，生化检测提示的甲状旁腺功能亢进仍会在很多患者中持续存在。

ＰＴＨ水平增高被认为与ＣＫＤ时期发生的甲状旁腺腺体细胞肥大在移植后仍持续有关。

移植可通过纠正高磷酸盐血症和移植肾分泌１，２（ＯＨ）２Ｄ３对甲状旁腺功能亢进有好的作用。

移植后ＰＴＨ水平会逐渐下降，增生的甲状旁腺也逐渐恢复。

有许多对肾移植后的ＰＴＨ水平进行纵向观察的研究。

移植后ＰＴＨ水平先迅速下降，然后缓慢下降。

一般在１４天内下降５０％。

大约移植后３～６个月，５０％血肌酐＜２．０ｍｇ／ｄｌ的患者ＰＴＨ水平应该恢复正常。

多数文献报道１年后ＰＴＨ全段水平可恢复正常。

然而，其它报道显示，由于甲状旁腺增生持续存在导致ＰＴＨ仍可高于正常。

有一个研究小组报道移植后２４个月５０％的患者ＰＴＨ仍高于正常。

一项长期的研究发现移植后１５年仍有２１％的患者有明显的甲状旁腺功能亢进，这可能和低水平的肾功能有关。

ＰＴＨ的持续高水平可能和移植前透析的时间长，及透析时ＰＴＨ和血钙水平高有关。

对于ＶｉｔＤ受体基因型在移植后持续甲状旁腺功能亢进中的作用有不同观点。

一种认为ＶｉｔＤ受体基因ＢＢ型患者移植后ＰＴＨ水平较低，另一种则认为是ｂｂ型较低。

一些肾移植患者需行甲状旁腺切除术来缓解甲状旁腺功能亢进。

多数研究认为大约５％需要手术，在不同的移植中心这个数字在１％～２０％之间。

手术的指征为持续甲状旁腺功能亢进患者［尤其血钙在１１．５ｍｇ／ｄｌ（２．８７ｍｍｏｌ／Ｌ）以上］，其他指征包括钙化防御（ｃａｌｃｉ－ｐｈｙｌａｘｉｓ）、急剧进展的血管钙化、有症状的甲状旁腺功能亢进骨病和甲状旁腺功能亢进引发的自发性骨折等。

一个工作组提倡移植后应等一年来观察甲状旁腺功能亢进能否自发缓解。

对甲状旁腺切除术术式的选择没有统一意见，一些主张次全切，一些主张全切加甲状旁腺组织自体移植。

以往的一些研究比较了Ｃ末端ＰＴＨ的预测价值，结果显示其与Ｎ末端ＰＴＨ检测并不完全一致。

肾移植患者中ＰＴＨ水平也常常不提示骨代谢率的水平。

事实上，肾移植患者ＰＴＨ水平对骨代谢的评估作用的意义不是很大。

有一项研究观察了４例ＰＴＨ升高（＞１００ｐｇ／ｍＬ）的患者发现３例骨代谢正常。

另一些骨活检观察研究发现，移植后骨质减少患者的骨骼有几种组织学表现并不是由甲状旁腺功能亢进引起的。

它们表现为
低代谢性骨损伤、类似于骨质疏松，持续甲状旁腺功能亢进甚至骨软化症。

而以前的研究认为移植患者骨组织表现为相对增高的骨代谢率。

然而最近一项很具代表性的研究对移植后平均５．４年的患者行骨活检观察，发现４６％表现为骨代谢降低。

８８％表现为骨矿化延迟。

ＰＴＨ水平往往不能代表骨代谢率。

２．４ 骨质减少、骨质疏松和骨折
几乎所有的肾移植患者在移植后期（移植２年后）都会有骨质减少的表现。

过去的研究低估了骨质减少的严重性，因为研究观察时它还没有出现。

在这些研究中，骨病主要表现为与骨高代谢和骨软化相关的移植前的纤维性骨炎和之前已存在的骨营养不良，而骨质减少往往与长期透析治疗关系不大。

在近期的研究中，至少部分由无动力性骨异常导致的骨质减少已经成为ＣＫＤ患者中最为常见的类型，同时也是肾移植骨病的重要部分。

实质器官（肾、肝、心、肺、胰）移植后往往伴随小梁骨折。

椎骨、肋骨和髋骨是最常见的骨折部位。

这些骨折是肾移植后患者康复的主要障碍，此外骨折还大大增加这些患者的治疗费用。

移植２年内与骨质减少相关的骨营养不良是肾移植患者骨折风险增加的主要原因。

移植前骨营养不良往往已经存在，但引发骨折的主要病理生理变化是移植初期骨质迅速减少，其原因和发病机制未明。

然而越来越多的人认为糖皮质激素的应用是重要原因。

激素可以导致成骨细胞功能下降和骨质减少。

移植后２年内均可发生骨质减少，而骨折在移植后的任何时间都可能发生。

应对移植患者的骨质减少进行监测。

ＤＥＸＡ是检测骨密度（ＢＭＤ）的临床标准方法，肾移植后应规律地监测骨质密度的变化。

一旦发现骨质疏松则应开始治疗。

最近１０年移植前骨营养不良的特点发生了改变。

受动力缺失性骨病影响，很多患者移植时都存在骨质减少。

同时移植后的快速骨质丢失也未能很好预防。

因此，肾移植后骨折发生率比较高，而且移植后的骨营养不良（常常是骨质疏松）、骨折和骨坏死是影响到移植后的长期生存率的主要原因。

心、肝、胰、肺移植后骨折发生率比肾移植后还要高。

导致器官移植的这些慢性病往往使患者活动减少甚至卧床不起进而导致骨质减少。

移植后６个月骨质迅速减少导致ＢＭＤ降低。

移植后两年骨折发生率很高。

糖皮质激素和免疫抑制剂的应用是导致器官移植后骨质减少的原因。

３ 证据强度
３．１ 低磷酸盐血症
工作组没有发现任何针对移植后低磷酸盐血症治疗的双盲、随机、安慰剂对照研究，这些研究才能提供高质量的证据。

有两个应用磷酸盐治疗的研究。

一个对血磷低于３．５ｍｇ／ｍｌ的患者进行了治疗前后对比，观察时间非常短，只有１５天。

这些患者移植后时间平均为４１个月，肾功能正常，他们口服磷酸盐７５０ｍｇ，ｂｉｄ，治疗两周后观察到，磷酸盐治疗可降低血清钙、升高血磷、提高ＰＴＨ水平，降低１，２５（ＯＨ）Ｄ，　少数患者血清磷水平升高到了４．５ｍｇ／ｍｌ。

作者认为移植后磷酸盐治疗可引起甲状旁腺功能亢进恶化，如果进行磷酸盐治疗，则同时应给予钙剂治疗以维持钙在正常水平和避免甲状旁腺功能亢进的恶化。

另一个随机对照研究对存在低磷酸盐血症［血磷０．９３～２．３４ｍｇ／ｍｌ（０．３０～０．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）］的移植患者进行了观察。

随机给患者中性磷酸钠或氯化钠治疗１２周。

在最初２周时，给磷酸钠的一组血磷水平有所上升，但到１２周时两组血磷水平相似，大约为２．５ｍｇ／ｍｌ（０．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）。

观察开始时两组肌肉的磷含量都低于正常。

１２周时给磷酸钠的一组肌肉ＡＴＰ含量稍高于给氯化钠组，　血清重碳酸盐含量也稍高，而两组的ＰＴＨ水平均降低。

另有一项研究对１０例肾移植患者给予口服碳酸钙（１
０００ｍｇ／ｄ）加双氢速甾醇（０．３７ｍｇ／ｄ）或骨化三醇（０．６０ｕｇ／ｄ）。

所有患者血肌酐都＜２．００ｍｇ／ｄｌ，已移植０～４４个月（平均１４月），所有患者都已经接受口服磷酸盐治疗。

通过补钙和维生素Ｄ，磷酸盐的给药剂量从每天８．０ｇ降到４．６ｇ，而血磷仍维持在２．７～３．１ｍｇ／ｄｌ。

血钙由９．３ｍｇ／ｄｌ增加至１０．０ｍｇ／ｄｌ。

ＰＴＨ下降３０％～４０％。

肾脏对磷的排泌分数下降。

工作组还注意到，对于没有ＣＫＤ或肾移植的患者，当血磷下降至１．０ｍｇ以下时即应给口服磷制剂。

血磷＜１．５ｍｇ／ｍＬ即被定义为严重低磷酸盐血症，在非ＣＫＤ患者即应给予口服或静脉补给磷制剂。

通过回顾文献，对于ＣＫＤ肾移植患者应马上给予磷制剂的血清磷的水平的界定尚无统一的意见。

所有这方面的文献对此问题都不是很清晰。

最近一篇总结性文献认为肾移植患者当血磷　＜２．５ｍｇ／ｍｌ（０．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）即应补磷制剂。

基于可得到的文献分析，工作组建议肾移植患者当血磷＜１．５ｍｇ／ｍｌ（０．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）即应口服磷制剂使血磷水平达到２．５～４．５ｍｇ／Ｄｌ（０．８１～　１．４５
ｍｍｏｌ／Ｌ）。

为使血磷水平达到２．５～４．５ｍｇ／ｄｌ（０．８１～１．４５ｍｍｏｌ／Ｌ），当血磷在１．６～２．５ｍｇ／ｍｌ（０．５２～０．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）即应口服磷制剂。

工作组建议，补磷时至少１周要查１次血钙和血磷。

当血磷水平超过４．５　ｍｇ／ｄＬ即应减量。

肾移植后口服磷制剂使维持血磷水平＞２．５ｍｇ／ｄｌ超过３个月后，应检测ＰＴＨ水平并密切注意有无甲状旁腺功能亢进的证据。

这些患者可能需要口服钙剂或者同时给予维生素Ｄ制剂。

移植３个月后，要依ＧＦＲ调整对ＰＴＨ、血钙和血磷的检测频率（见指南１）表２。

列出了一些补充磷的常用制剂。

们知道这些患者发生了骨质疏松和无动力性骨病，但对于移植前的疾病进程则不明了。

有很多研究证明了这些结论并且发现骨软化的发生率远比预想的要高。

应用ＤＥＸＡ的一项研究显示，３４名肾移植患者移植后５个月骨矿物质含量和ＢＭＤ分别下降７％和５％，他们还观察到移植后３个月脊柱的ＢＭＤ下降３％，至５月时持续进展。

对移植后ＢＭＤ的有代表性的研究发现，与正常人群相比，移植患者在移植后２年内会发生持续的骨质丢失，１２月时达１０％，２４月时达１６％。

骨营养不良对临床的影响突出表现在移植后每个患者每年发生骨折的几率由移植前的０．００９上升到０．０３２。

移植患者四肢骨折和脊柱骨折发生率相似，都在１０％～１５％。

持续甲状旁腺功能亢进是肾移植后发生骨质疏松的影响因素之一。

骨质疏松也是原发甲状旁腺功能亢进患者的特点之一。

在甲状旁腺出现肥大之前持续甲状旁腺功能亢进是否是引起骨质丢失的主要原因尚不明了。

移植后骨活检显示的纤维性骨炎很少见。

近来研究表明移植前甲状旁腺功能亢进的严重程度与脊柱骨密度减少的程度有关。

糖皮质激素是引起骨质减少的主要原因。

激素从多方面影响钙的代谢从而导致骨质丢失，包括增加尿中钙和磷的排泌，直接或间接（通过干扰维生素Ｄ代谢）抑制小肠对钙的吸收，抑制成骨细胞功能，增强破骨细胞功能。

应用无创技术研究在应用泼尼松对Ｇｒａｖｅｓ’眼病进行短疗程（１２周）大剂量（平均３４ｍｇ／ｄ）治疗时，发现血清骨钙素和羟脯氨酸水平下降。

另有研究认为，激素的用量与移植后骨容积和骨代谢呈负相关，但对此结论尚有争议。

工作组对共３０２个患者的５项有关激素－免疫抑制剂联合治疗和ＢＭＤ的关系的研究进行了总结。

四个用ＤＥＸＡ检测ＢＭＤ，另一个采用双光子吸收比色法。

四个为对照研究，一个为病例对照研究。

三个为回顾性研究，两个为前瞻性随机对照研究。

这些研究观察的是不同的患者，采用不同的干预措施，因此工作组没有办法对这些结果进行任何综合的荟萃分析。

对证据的总结参考了大量的对这些文献的分析。

３项对照研究将３种激素和免疫抑制剂的组合进行了对比。

研究的组合各不相同。

在一项前瞻性研究中，作者对单药、二联和三联疗法进行了对比。

他们发现单用环胞霉素比环胞霉素＋泼尼松或环胞霉素＋泼尼松＋硫唑嘌呤对ＢＭＤ的影响要好，观察
表２ 市场上销售的补充磷的制剂
磷制剂 磷／磷酸盐含量
Ｆｌｅｅｔｓ　磷－苏打液 １２．４５ｍＥｑ／ｍＬ磷酸盐；４．１５ｍｍｏｌ／Ｌ磷
Ｋ－Ｐｈｏｓ片 ５００ｍｇ磷酸钾盐；１１４ｍｇ磷
Ｋ－Ｐｈｏｓ　ＭＦ片 １５５ｍｇ磷酸钾盐；２５０ｍｇ磷酸钠盐
Ｋ－Ｐｈｏｓ　中性片 １５５ｍｇ磷酸钾盐；８５２ｍｇ磷酸二钠盐；
１３０ｍｇ单碱基磷酸钠盐
Ｋ－Ｐｈｏｓ　２号片 ２５０ｍｇ磷；３０５ｍｇ磷酸钾盐；７００ｍｇ磷酸钠盐Ｎｅｕｔｒａ－Ｐｈｏｓ粉 １．２５ｇ包＝２５０ｍｇ磷
Ｎｅｕｔｒａ－Ｐｈｏｓ粉 １．４５ｇ包＝２５０ｍｇ磷
Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－Ｓａｎｄｏｚ片 ５００ｍｇ磷
３．２ 骨质减少／无血管坏死和骨折
移植后骨营养障碍的特点还不很清楚。

报告的有组织学变化患者的例数还不足２００。

意大利一项研究报告了３种组织学变化：类似于骨质疏松的低骨转化损害；持续纤维性骨炎及骨软化。

另有报道移植１年后很多患者发生骨营养不良和骨质减少，但未发现临床症状和组织形态学之间的相关性。

还有报道在无血管性骨坏死的患者骨形成率非常低。

最近研究发现移植后低骨转化、骨质疏松和骨软化的发生率较高。

骨密度研究发现移植后骨质迅速减少，６个月达最低点，一年时速度减慢或有所恢复。

由于上述研究的开展，对骨营养不良的关注越来越多。

骨软化的发生率则在减少。

一种新的骨营养不良类型－与铝中毒无关的动力缺失性骨病在５期ＣＫＤ患者非常常见。

肾移植对移植前的骨营养不良的影响尚不清楚。

一项对２０名移植前有轻微纤维性骨炎患者的研究表明，移植后６个月内所有患者仍持续存在骨质的丢失，特点是矿物质积累明显减少、骨形成速度降低，　导致骨的矿化和形成时间延长，而肾移植前下降的骨吸收速率已经恢复正常。

与之相对应，不仅在肾移植后第６个月，移植后１８月时通过双能Ｘ线吸收法检测的骨密度（ＢＭＤ）下降仍持续。

因此我。