PXJC003样品制作限度制定
FDA 新药临床试验用样品制备技术指导原则
1997年2月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译
苏威制药公司翻译 北核协会审核
药审中心最终核准
目录
Ⅰ. 目的………………………………………………………………………………1 Ⅱ. 简介………………………………………………………………………………1 Ⅲ. 成份控制…………………………………………………………………………3 Ⅳ. 生产和工艺控制…………………………………………………………………3 Ⅴ. 收率计算…………………………………………………………………………4 Ⅵ. 设备的识别标志…………………………………………………………………4 Ⅶ. 包装和贴签操作…………………………………………………………………5 Ⅷ. 留样………………………………………………………………………………5 Ⅸ. 记录保存…………………………………………………………………………6
如果盛装有不同工艺阶段物料的容器的外观基本相似（多发生在小规模生产中）， 为防止混淆，应对每个容器做出正确的识别。
Ⅶ. 包装和贴签操作
要求 第211.130节，要求应制定和遵循书面规程，以确保产品所用标签正确和贴签物
料正确使用。 第211.130(b)节，要求应有一个用以识别药品的批号或控制号（定义见§ 210.3
Ⅳ. 生产和工艺控制
要求 第211.100节，要求药物制剂相关质量的规程应由质量控制部门起草、批准，在
生产和工艺控制中执行，并做好记录。 一般原则
在药物研究的IND阶段，应制定书面的生产和质量控制规程。由于上述规程还没 有细化，通常最初的规程可能较概括。但初期的规程应随着对已通过产品和剂型的认 知及经验的增长而最终完成细化。其中重要的是，初期规程应在执行前经过审核、并 被批准，操作人员才可以遵循操作并在操作的同时做好记录。实际的具体工艺控制操 作和规程以及工艺条件，如时间、温度、压力和调控（如混合、过滤、干燥等）应做 完整记录，并由质量管理部门审核和批准，而且随着研发达到不同的阶段需制定更多 具体的书面控制规程。同样重要的是，初期规程的所有变更都应全部记录下来，而且 上述变更一定要基于扎实的科学数据或基于经过相关培训并在此领域内具有丰富经 验的研发专家的专业知识。
化学药物质量研究及质量标准的制定
2009-07-14 药品安全事件“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”安徽华源“欣弗”事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液违规生产相关技术指导原则 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则相关技术指导原则 FDA Analytical Procedures and Methods Validation. International Conference on Harmonisation-Quality Q1A R2 Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q2A Text on Validation of Analytical Procedures? Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology? Q3A R Impurities in New Drug Substances Q3B R Impurities in New Drug Products Revision 2 Q3C Impurities: Residual Solvents ……新药申报资料项目1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（可不附）7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
水污染监测用水中硝基苯标准样品的研制
0 引 言
收稿日期:2015-11-19;收到修改稿日期:2016-01-18 基金项目:国家标准制修订项目(S2012043) 师,主要从事环境监测和国家标准的研究。
硝基苯类属剧毒性有机化合物 , 对环境的污染
作者简介： 邢书才 (1958-), 男 , 北京市人 , 教授级高级工程
以及对人类的危害已受到广泛重视[1-2]。 美国环保局/ (EPA)将其列入 “优先污染物”并作为美国饮用水中 的有机有害污染物, 我国环境优先污染物的 “黑名 单”也将其列为重要的污染物[3-4]。 我国地表水环境质 量标准和污水综合排放标准中 ,作为一级有害物质, 硝基苯的限值分别为 0.017,2.0 mg/L[5-6]。
邢书才, 田 衎, 樊 强, 高保国, 张立红
Development of nitrobenzene standard samples in water for water pollution monitoring
XING Shucai，TIAN Kan，FAN Qiang，GAO Baoguo，ZHANG Lihong （Institute for Environmental Reference Materials of Ministry of Environmental Protection， State Environmental Protection Key Laboratory of Environmental Pollutant Metrology and Reference Materials Study， Beijing 100029， China） Abstract: Preparation and research on nitrobenzene standard samples in the water and wastewater monitoring water are conducted. A method for preparing samples is introduced in detail， including the steps of verifying the prepared reagent， inspecting homogeneity and stability， analyzing constant value and checking the statistics of measured data. The samples are prepared by the weighting method， the homogeneity and stability of samples are researched by using national standard analysis method， Reduction Azo Spectrophotometry by Nitrobenzene， and uncertainty is evaluated. The results indicate that the nitrobenzene standard samples are featured with good homogeneity and can be stabilized for at least 36 months， with the standard value of 1.01 mg/L， relative expanded uncertainty of 4.0%（k =2） . The reference materials has been opproved as certified reference material and the appropriate serial number is GSB 07-3182-2014. Keywords: nitrobenzene； aqueous medium； environmental monitoring； quality control； reference materials
微生物限度检查法-药典附录
微生物限度检查法微生物限度检查法（2005年版一部）附录ⅩⅢC. 微生物限度检查法微生物限度检查法系检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。
检查项目包括细菌数、霉菌素、酵母菌数及控制菌检查。
微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行。
检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染。
单向流空气区域、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度验证。
供试品检查时，如果使用了表面活性剂、中和剂或灭活剂，应证明其有效性及对微生物的生长和存活无影响。
除另有规定外，本检查法中细菌培养温度为30～35℃，霉菌、酵母菌培养温度为25～28℃，控制菌培养温度为36℃±1℃。
检验结果的报告以1g、1ml、10g、10ml或10cm2为单位报告。
检验量检验量即一次试验所用的供试品（g、ml 或cm2>）。
除另有规定外，一般供试品的检验量为10g或10ml；中药膜剂为50 cm2；贵重药品、微量包装药品的检验量可以酌减。
要求检查沙门菌的供试品，其检验应增加10g或10ml。
检验时，应从2个以上最小包装单位中抽取供试品，大蜜丸还不得少于4丸，膜剂还不得少于4片。
一般应随机抽取不少于检验用量（两个以上最小包装单位）的3倍量供试品。
供试液的制备根据供试品的理化特性与生物学特性，可采取适宜的方法制备供试液。
供试液制备若需用水浴加温时，温度不应超过45℃。
供试液从制备至加入检验用培养基，不得超过1小时。
除另有规定外，常用的供试液制备方法如下。
1.液体供试品取供试品10ml，加PH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，混匀，作为1：10的供试液。
油剂可加入适量的无菌聚山梨酯80使供试品分散均匀。
水溶性液体制剂也可用混合的供试品原液作为供试液。
2.固体、半固体或黏稠性供试品取供试品10g，加PH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，用匀浆仪或其他适宜的方法，混匀，作为1：10的供试液。
QG-JC-003.D1 成品鞋类试样制备检测方法细则
成品鞋类试样制备检验细则一、概述本细则的编写为正确处理成品鞋的解剖及样品的制备提供比较完善的程序和方法。
本细则用于各类成品鞋的试样制备。
二、适用范围本细则适用于各类成品鞋的样品解剖和试样制备。
三、依据标准GB/T 2941-2006 《橡胶物理试验方法试样制备和调节通用程序》HG/T 2198-1991《硫化橡胶物理试验方法的一般要求》四、相关的要求、方法1、成品鞋试样应选择合格品或一等品的样品。
2、成鞋的解剖a）布面鞋类：先把布面鞋类的围条和帮面的贴合部分与外底垂直连接处剪开，帮面剪去，留下围条和整只外底，然后把围条与帮面和外底作物理机械性能试验。
①一双解剖下来的外底，顺外底方向，用25mm宽、250mm长的裁刀切取3 条，用来磨制拉伸性能试片。
②磨耗量试验的试样：用28mm宽、250mm长的裁刀切取1条，用来磨制磨耗试验的试样。
③围条粘附强度试验的试样，可用围条切割机割出10mm宽的试验宽度。
b）胶面胶靴：先把靴面与外底垂直连接处剪开，然后分别取样。
外底的解剖与布面鞋类相同。
①靴面试样的裁取：靴面在取样前，须在靴统的后上角把胶面与棉毛布剥离出一小部分，在45度方向开个口子，用手轻轻撕开，以判断其压延出型方向（靴面撕开后所顺的方向即压延出型方向）。
然后用25mm宽的裁刀切取拉伸试验的试样5条。
②粘附强度试验的试样用10mm宽的裁刀，按标准中“鞋取两腮、靴取两侧纵向”的规定进行取样，取样数量为（2～3）个，长（100～150）mm。
③漆膜伸长率试验的试样取样方法和数量与粘附强度相同，但方向为靴统的纵向。
c）橡塑冷粘鞋：把帮面沿复合底垂直连接处剪开，留下复合底进行取样。
①从复合底上把外底轻轻地割离下来（无外底的除外），然后，按布面鞋类外底的取样方法进行取样。
②外底与中底的粘附强度试验的试样，可用25mm宽的裁刀在复合底上纵向裁取。
③中底与帮面的粘附强度试验的试样，应先在复合底的两侧量出10mm宽的距离，然后用锋利的刀具或切割机裁取。
SOP-QC-003原辅料的检验操作规程
目的：建立一个原辅料检验、复验操作程序，规范操作行为的文件。
范围：适用于原辅料检、复验操作。
责任：检验员。
内容：1、仓库送请验单。
1.1 原辅料进公司后入原辅料库中转区（黄色区域）。
1.2 中转库保管员验收后填写请验单（应包括品名、批号、规格、数量、产地、时间等）。
1.3 如为进口原料应附有卫生部授权的药品检验所的检验合格报告书，原厂家的报告书。
国产原料附生产厂家的检验报告书。
2、取样:按原辅料取样操作程序。
3、检验3.1检验内容及方法A类原料（重要物料）：液体类原料目测应澄清无沉淀物，PH值和纯度符合使用要求，检查包装和标签是否完整；固体类原料颜色和受潮程度应符合要求，质量（规格）与包装上的一致，包装和标签完整清晰。
B类原料（一般物料）：软桶等原料颜色应均匀，直接接触产品的包装材料的成分对产品质量影响小，外观清洁、无污渍，密封性符合使用要求。
C类原料（辅助物料）：目测标签、包装完整，包装材料外观整洁、印刷文字清晰、粘接牢固，纸质符合要求。
3.2检验人员收到请验单及样品，应及时核对（样品、检验目的）无误后再进行检验。
3.3 按检验品种的编号或品名选定检验方法。
准备好检验需要的仪器、试液、标准药液及其它必需品。
如果规定了检验周期，就应在规定期限内完成检验。
3.4严格按规定的检验标准进行操作，不得修改检验方法。
如果检验方法有问题，应通知QC 主管，但未经QC主管允许，不得对检验方法做任何更改。
检验方法有问题时，应通知QC 主管使其得以解决。
3.5在需较长时间使用仪器时，可将一签有姓名的“仪器正在使用”的标签挂在仪器上。
待仪器使用完毕后，及时取下，并填写使用记录。
应按相应的 SOP检查并校核仪器。
定期校核记录装置，只有在其正常运行时才能使用仪器。
如果仪器不正常，使用人应及时挂上“请勿使用”的标签，直到问题解决为止。
3.6除含量一项需做两份平行检验外，其它检测项目通常做一份即可。
如果平行检验数据超出方法中规定的误差要求（但在合格限内），应通知质量部负责人。
微生物限度检查操作规程
4.6.3.4特殊贵重或微量包装的药品，检查量可酌减。除另有规定外，口服固体制剂不低于3g，液体制剂采用原液者不得少于6ml，采用供试液者不得少于3ml，外用药品不得少于5g。
4.7操作方法
4.7.1试验前准备
4.7.1.1将供试品及所有已灭菌的平皿、锥形瓶、匀浆杯、试管、吸管（1ml、10ml）、量筒、稀释剂等移至无菌室内。每次试验所用物品必须事先计划，准备足够用量，避免操作中出入操作间。编号后将全部外包装（牛皮纸）去掉。
4.7.3.3在作10倍递增稀释时，吸管插入1级稀释液内不低于液面2.5cm，反复吸吹约10次。吸液时，应先吸至高于吸管上部刻度少许，然后提起吸管，贴于试管内壁调整液量至刻度，再沿第2级稀释管的内壁靠近液面（勿接触液面）缓慢地吹出全部供试液（吸管内应无粘附或残留液体），然后将吸管放入消毒缸内。
4.7.4注平皿 在进行10倍递增稀释的同时，以该稀释级吸管，吸取各级稀释液各1ml至每个灭菌平皿中（从高稀释级至低稀释级吸液时可用1支吸管），每一稀释级注2～3个平皿（此时，一般为左手执平皿，将盖半开，右手执吸管），注平皿时，将1ml供试液慢慢全部注入平皿中，管内无残留液体，防止反流到吸管尖端部。同时作阴性对照(待各级稀释液注皿完毕后，用1支1ml吸管吸取稀释剂各1ml，分别流氓行为个平皿中。其中2个作细菌数阴性对照；另2个作霉菌、酵母菌数阴性对照，如另用YPD琼脂测定酵母菌数时，则再增加2个平皿作酵母菌数阴性对照)。
4.7.2供试液的制备
4.7.2.1液体供试品 取供试品10ml，置灭菌锥形瓶中，加入90ml稀释剂，摇匀，作为1：10供试液。
4.7.2.2固体、半固体或粘稠供试品 称取供品10g，置于匀浆杯或适当灭菌容器中，加入100ml0.9％无菌氯化钠溶液，用匀浆仪（3000～5000r/，2～4min）,振荡器或乳钵研磨等方法分散混匀。
SSJ-SOP-PK-003A微生物取样标准操作规范
陕西爽爽佳食品有限公司微生物取样标准操作规范文件号：SSJ-SOP-PK-003A/0颁布日期：2017年4月14日文件类型：SOP 密级：仅供内部使用1.0目的1.1确保所取的样品具有代表性，确保测试过程的准确性。
1.2评估人员、原材料、产品、设备表面、内包环境的微生物状况。
2.0范围适用于所有样品、设备表面、人员、内包环境的微生物采集。
3.0职责微生物品控员负责本文件的执行，品控主管负责监督本文件的执行。
4.0定义无5.0程序5.1原材料5.1.1进厂原材料按照《原材料进厂检验标准》进行检验，对是产品的原料或直接接触产品的包装材料抽样做微生物检测。
5.1.2针对已在库房存放暂未使用的原材料，根据原料使用周期定期做微生物检测；对已经开封未使用完毕的原材料，根据原料特性定期检测微生物。
5.2产品5.2.1产品每天检测一次，根据生产产品品项取样，每个品项取一组样，根据微生物检验、复检、留样合理取样做微生物检测，并做好记录，对于经检测发现的异常需及时通知相关部门负责人，并予以跟踪。
5.2.2将取样的产品带回实验室，做微生物检测实验前用75%的酒精擦拭，以达到消毒杀菌的目的，避免污染引起的误差。
5.3设备表面5.3.1每天对半成品存放筐、拌料斗、盛料盆、内包操作台做涂抹试验。
5.3.2涂抹试验方法5.3.2.1将准备好的装有棉签的无菌瓶表面用75%酒精杀菌，将棉签取出后拭擦待测试区域，一般设备表面擦拭面积为10cm*10cm。
5.3.2.2将擦洗后的棉签插入已灭菌并有无菌水的试管中，然后摇晃几下使棉签上的擦拭物品充分洗下来。
5.3.2.3进行微生物实验。
参见附表：棉球擦拭微生物测试频率及测试点5.4人员5.4.1人员手部涂抹：取已准备好的无菌空白平皿，快速揭开1/3，让操做人员用手接触平皿内培养基后立即还原，做好标记并放置于36℃培养箱内观察微生物生长情况。
5.4.2工作服、工作鞋涂抹：将准备好的装有棉签的无菌瓶表面用75%酒精杀菌，将棉签取出后拭擦员工工作服，一般擦拭面积为10cm*10cm。
SMPYZ003-00检验方法验证管理规程
S M P Y Z003-00检验方法验证管理规程-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIAN检验方法验证管理规程一、目的通过验证考察所采用的检验方法是否准确、可靠，能始终如一地获得客观实际的数据或结果。
二、范围本规程适用于本公司检验仪器的确认、检验方法的验证。
三、职责工程技术部、供货方：负责检验用精密仪器的安装确认。
质量控制部：负责检验方法的验证方案、报告起草与实施，对所测数据准确性负责。
生产制造部：协助检验方法的确定。
质量管理部：负责验证工作的管理，协助检验方法验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
质量管理部经理：负责验证方案及报告的审核。
质量授权人：负责验证方案及报告的批准。
四、规程1.1 检验方法验证的前提1.1.1 检验方法验证的前提是在检验方法开发阶段已完成方法的测试条件的优选工作，排除了干扰因素。
对定量测定而言，方法的准确度和精密度试验应在这一阶段完成。
1.1.2 仪器：已经过校正且在有效期内。
1.1.3 人员：人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。
1.1.4 参照品或参考品：购自法定机构（中国药品生物制品检定所）的法定参照品；购自可靠的供应商（有法定的资质证明）；自制参照品，其纯度和性能符合《中国药品生物制品检定所药品/生物制品标准物质原料申报、受理办法》要求。
1.1.5 材料：所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求。
1.1.6 稳定性：在开始进行方法验证之前，考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和溶剂是稳定的。
1.2 检验方法验证的方式：前验证、回顾性验证。
1.2.1 前验证：系指在正式投入使用前按照设定的方案进行试验，获得证据以证实检验方法达到预期要求的行为。
包括研究开发实验室和质量管理部对检验方法进行的前验证。
1.2.1.1 研究开发实验室的前验证是从方法的开发为起点，以方法的验证告终。
微生物限度检验操作规程
微生物限度检验操作规程1.目的：建立微生物限度检验的基本操作，为检查人员提供正确的操作规程。
2.范围：本标准适用于化验室微生物限度检查。
3.责任：化验室检验操作人员对本规程的执行负责。
目录5.1实验条件 (2)5.2操作步骤 (2)5.2.1培养基的制备 (2)5.2.2实验前准备 (2)5.2.3供试品溶液的制备 (2)5.2.4检验方法 (3)5.2.5擦拭样的微生物限度检验 (4)5.2.6纯化水、注射用水的微生物限度检验 (4)5.3培养 (4)5.4菌落计数 (4)5.5菌数报告规则 (5)5.6控制菌检查 (5)5.6.1耐胆盐革兰阴性菌 (6)5.6.2大肠埃希菌 (6)5.6.3沙门菌 (6)5.6.4铜绿假单胞菌 (7)5.6.5金黄色葡萄球菌 (8)5.6.6梭菌 (8)5.6.7白色念珠菌 (9)5.7注意事项 (9)4.定义：4.1供试品：待测定微生物限度的样品包括原料、辅料、中间产品、包装材料等。
4.2CFU：微生物培养后，由一个或几个微生物繁殖而形成的微生物集落，简称CFU。
5.内容：5.1实验条件微生物限度检查应在环境洁净度C级下的局部洁净度A级的单向空气区域内进行，检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止交叉污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
5.2操作步骤5.2.1培养基的制备按《微生物培养基管理规程》的要求准备相应的培养基，也可用市售成品预灌装培养基。
5.2.2实验前准备操作人员按《物料进出洁净区卫生管理规程》的要求将物品、物料传入QC实验室洁净区。
5.2.3供试品溶液的制备5.2.3.1水溶性供试品无特殊规定时取10g或10mL供试品，加入适量pH 7.0无菌氯化钠蛋白胨溶液或者其他合适的灭菌溶液，配制为1：10 的供试品溶液，也可以使用其他的配制比率。
如果样品具有抗菌活性，可以将灭活剂添加到稀释剂中。
如果供试品含菌量较大，则用相同的稀释剂按10倍递增稀释法准备1：10、1：102、 1：103等稀释级的供试液。
美国仿制药申报要求和最新案例分析-FDA对药物杂质的控制要求
“美国仿制药申报最新要求和案例分析”
FDA对药物杂质的控制要求
Dr.George Ma
马小波博士
Toronto, CANADA
多伦多市，加拿大
FDA对药物杂质的控制要求：Contents 目 录
• 原料药与成品药中的有机杂质 • 有机杂质来源和控制 • 有机杂质控制限度的论证 • 案例分析：杂质控制限度的设置和论证 • 练习-杂质控制限度的设置和论证 • 原料药与成品药中的残留溶剂 • 残留溶剂的指导原则和控制限额的建立 • 案例分析：如何建立残留溶剂控制限额 • 具有基因毒性杂质的控制 • 练习-残留溶剂控制限额的建立和论证
MeOH, EtOH, IPA, THF, Dichloromethane, Acetone,
Triethylamine, etc.
• Residual Solvents/OVI’s
Solvents/reagents used in the reactions, purification process or formed during reaction
杂质分类
– 有机杂质
➢ 合成杂质(Synthetic Impurity)或工艺杂质(Process Impurity)：一般来自生产过程 中残留的原料、中间体、试剂、配体和催化剂以及反应副产物。只与原料药的生产 过程有关，在原料药和制剂的储存中一般不可能增长。通过对合成路线的分析可以 确定某一杂质是否为合成杂质。
• 非特定杂质：
➢ 在药品中出现的种类与几率并不固定。因此，在药品的临床前与临床研究中，很难对 这些杂质的安全性进行评估。
➢ 为将这些杂质可能带来的安全性隐患降至最小，ICH的杂质指导原则Q3A(R)和 Q3B(R)对其限度用鉴定限（Identification Threshold）做了明确的规定，要求在原料 药标准中任何单个非特定杂质的限度不得超过鉴定限。
小容量注射剂药液微生物污染水平测试及工艺时间限度确定
四、试验结果及讨论
我们通过检测除菌过滤前的药液在生产过 程不同时段的微生物数量，8小时可以作 为除菌过滤前药液污染控制限度的时间 点，可以将7小时作为预留的安全时间作 为内部控制时限要求。
四、试验结果及讨论
样品3：灌装后的药品，即除菌过滤后的 药液，自灌装开始至灌装结束，每隔1小 时取样检测一次微生物量，微生物量随时 间变化的趋势图如下：
小容量注射剂药液微生物污染水 平测试及工艺时间限度确定
丁芬
一、概述
二、试验目的
三、试验方案
四、试验结果及讨论
五、污染菌鉴定 六、注意事项
一、概述
在无菌药品的生产中，防止微生物污染一 直是生产企业关注重点。无菌是注射剂的 主要质量要求和安全性指标之一。按照药 典进行无菌检查是存在局限性的：污染率 越低，同样的取样量误将产品判为合格的 概率越高；在同一个污染率下，取样量越 大，以无菌实验结果判断批产品无菌的可 信度就越高。
五、污染菌鉴定
五、污染菌鉴定
细菌鉴定检索表包含细菌鉴定时所涉及的 基本定向生化鉴别试验，根据这些定向生 化试验能为大部分未知菌的鉴定选择合适 API试纸条。
五、污染菌鉴定
如何根据这张鉴定表来选择所使用方法的 步骤： 1、纯化、分离待鉴定菌
无菌操作用接种环挑取待鉴定菌落或少许 含菌溶液到相应的培养基上（如：TSA） 划线分离，以纯化至单菌落。 2、挑取纯化后单菌落做革兰染色、镜 检，以确定待鉴定菌的革兰属性。
四、试验结果及讨论
（一）微生物污染水平检测结果见下表
四、试验结果及讨论
样品1：稀配罐内的稀配液，稀配定容后 至生产结束，每隔1小时取样检测一次微 生物量， 微生物量随时间变化的趋势图如 下：
非无菌产品微生物限度检查操作规程
非无菌产品微生物限度检查操作规程1.0目的规范微生物限度检查所用的培养基、检查方法、操作步骤、结果分析，以便对检品作出正确的微生物学评价。
2.0范围本公司检品的微生物限度检查。
3.0职责QC主管和QC检验员对本标准负责。
4.0参考或引用文件《中华人民共和国药典》(2015年版)《药品生产质量管理规范》2010年版5.0内容5.1简述：微生物计数法系用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数。
5.2药品微生物限度检查法总则：5.2.1抽样：5.2.1.1供试品一般按批号随机抽样。
5.2.1.2抽样量一般为检验用量（2个以上最小包装单位）的3倍量。
5.2.2供试品保存：5.2.2.1供试品在检验之前，应保存在阴凉干燥处，以防供试品中的污染菌因保藏条件不当而引起致死、损伤或繁殖。
5.2.2.2供试品在检验之前，应该保持原有包装状态，严禁开启，包装已开启的样品不得作为供试品。
5.2.3 培养基及其制备方法：5.2.3.1 胰酪大豆胨液体培养基、胰酪大豆胨琼脂培养基、沙氏葡萄糖液体培养基、沙氏葡萄糖琼脂培养基等照各自说明书上配制方法制备。
5.2.4 供试品的检验量：5.2.4.1 一般供试品检验量为10g或10ml；贵重的或微量包装的供试品检验量可酌减。
要求检查沙门氏菌的供试品，其检验量为20g。
5.2.4.2 供试品须取自2个以上的包装单位。
5.2.5 计数培养基适用性检査和供试品计数方法适用性试验5.2.5.1 供试品微生物计数中所使用的培养基应进行适用性检查。
5.2.5.2 供试品的微生物计数方法应进行方法适用性试验，以确认所采用的方法适合于该产品的微生物计数。
5.2.5.3 若检验程序或产品发生变化可能影响检验结果时，计数方法应重新进行适用性试验。
5.2.5.4 菌种：5.2.5.4.1 试验用菌株的传代次数不得超过5代（从菌种保藏中心获得的干燥菌种为第0代），并采用适宜的菌种保藏技术进行保存，以保证试验菌株的生物学特性。
培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证方案11
培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证方案11分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。
1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
003甘油检验标准操作规程
003甘油检验标准操作规程甘油检验标准操作规程1 范围本标准建立了甘油的检验标准操作规程。
本标准适用于甘油的质量控制与检验。
2 规范性引用文件下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款，其最新版本适用于本标准。
《中华人民共和国药典》 2010版二部《甘油质量标准》编号《微生物限度检查检验标准操作规程》编号3 职责检验人员、复核人员对实施本标准负责。
4 操作规程4.1试剂与试药水、乙醇、丙酮、氯仿、标准氯化钠溶液、稀硝酸、硝酸银试液、氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)、10%氢氧化钾溶液、比色用重铬酸钾液、标准硫酸钾溶液、酚酞指示液、盐酸滴定液(0.1mol/L)、比色用氯化钴液、比色用重铬酸钾溶液、硫酸、标准铁溶液、稀盐酸、30%硫氰酸铵溶液、正丁醇、醋酸盐缓冲液(pH3.5)、硫代乙酰胺试液、硫化钠试液4.2设备与仪器比重瓶、烧杯、温度计、纳氏比色管、坩埚、试管、水浴锅、高温电阻炉、碱式滴定管、铁架台、三角锥形瓶、天平、恒温培养箱、干燥器。
4.3 检验项目4.3.1性状4.3.1.1操作方法(1)取本品，在明亮光线下，用目测和口尝法检测;(2)引湿性取本品，加水成水溶液(1?10)，观察是否显中性反应(3)取本品，分别用水、乙醇、氯仿、乙醚溶解，观察其溶解情况。
(4)相对密度取本品，在25?时依法操作(《中国药典》2010版二部附录? A 比重瓶法)。
a、取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满供试品(温度应低于20?或各品种项下规定的温度)后，装上温度计(瓶中应无气泡)，置20?的水浴中放置若干分钟，使内容物的温度20?，用滤纸除去溢出侧管的液体，立即盖上罩。
然后将比重瓶自水浴中取出，再用滤纸将比重瓶外面擦干净，精密称定，减去比重瓶的重量，求得供试品的重量后，将供试品倒出，洗净比重瓶，装满新沸过的冷水，再照上法测得同一温度时水的重量，按下式计算记得。
b、取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满供试品(温度应低于20?或各品种项下规定的温度)后，插入中心有毛细孔的瓶塞，用滤纸将从塞孔中溢出的液体擦干，置20?恒温水浴中，放置数分钟，随着供试液温度上升，多余的液体将不断从塞孔溢出，随时用滤纸将瓶塞顶端擦干，待液体不再由塞孔溢出，迅速将比重瓶自水浴中取出，照上述a法，自“再用滤纸将比重瓶的外面擦净”起，依法测定，即得。
3P5制剂的质量控制
3P5制剂的质量控制3.2.P.5 制剂的质量操纵 (3)3.2.P.5.1 质量标准 (3)3.2.P.5.2 分析方法 (4)3.2.P.5.2.1 性状 (4)3.2.P.5.2.2 鉴别 (4)3.2.P.5.2.3 检查 (4)3.2.P.5.2.4 含量测定 (10)3.2.P.5.3 分析方法的验证 (11)3.2.P.5.3.1 分析方法学验证用样品 (11)3.2.P.5.3.2 有关物质方法学验证 (11)3.2.P.5.3.3 吡啶-3-磺酸方法学验证 (20)3.2.P.5.3.4 含量测定方法学验证 (27)3.2.P.5.3.5 溶出度测定方法学验证 (31)3.2.P.5.3.6 微生物限度检查方法学验证 (45)3.2.P.5.4 批检验报告 (45)3.2.P.5.5 杂质 (45)3.2.P.5.5.1 杂质情况分析 (45)3.2.P.5.5.2 杂质制定根据 (46)3.2.P.5.6 质量标准制定根据 (46)3.2.P.5.6.1 质量标准 (47)3.2.P.5.6.2质量标准制定根据及产品检测结果 (51)3.2.P.5 制剂的质量操纵3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.2.1 性状检查方法：感观具体试验操作：取本品，观察其外观性状。
限度：本品应为薄膜衣片，除去包衣后显白色或者类白色。
3.2.P.5.2.2 鉴别检查方法：高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)仪器与用具：高效液相色谱仪、十八烷基键合硅胶柱（5μm 250mm×4.6mm）、电子分析天平、容量瓶、移液管、烧杯，PH计。
试药与试剂：磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇、水。
色谱条件：流淌相：0.05mol/l磷酸二氢钾溶液（三乙胺调pH值至7.2）-甲醇（52:48）流速：1.0ml/min 溶剂：流淌相检测器：紫外检测器波长：230nm色谱柱：十八烷基键合硅胶柱（5μm 250mm×4.6mm）具体试验操作：在含量测定项下记录的色谱图中，比较供试品溶液中沃诺拉赞峰与参照品溶液中沃诺拉赞峰的保留时间。
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5. 内容
5.1 样品确认过程
5.1.1 样品的合格性是否满足客户标准要求《规格书》。
5.1.2 限度样品是否满足客户现有品质水准要求。 5.1.3 确认各工序之样品制造过程是否满足样品及限度 样品之作业要求《外观，不含功能性及结构装配》。 5.1.4 样品统一登入《样品清单表》
序 号
样品分类 样品编号 机型 判别工位 数量
OK
NG
限度
制样时间
Байду номын сангаас
更换时间
责任人
备注
东莞市维斗电子有限公司
培训课题：样品制作限度制定
课程编号： VIDE-PB-PXJC003
主讲： 日期：
1. 目的 通过样品管理规范的实施，保证样品的有效性、完整性、 可识别性及其妥善处理；同时，既为来料检验提供有力 参照，保障进料质量，同时也为制造提供统一限度管理。 2. 适用范围 凡为我司产品所需使用到的所有零部件供应商提供的样 品及制造现场重点工位制定之样品和限度。 3. 职责 品保人员：负责对制造现场完善之样品及限度统一确认 登记保存和监控。 4. 定义 4.1 制造现场所制作之限度/样品区域管控和责任定位， 并每天对样品的监控列入巡检记录，每6个月进行样品 核对是否符合现有客户标准要求。