化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论文稿演示
合集下载
原料药质量研究与质量标准的建立ppt
自我介绍
毕业后~至今 在上海市药品检验所化学室工作 经历了 “1998年~2002年的强仿期”和
“2003~2006仿制药疯狂期” 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相 当于我国的中检所化药室）进修 2008年11月 ~ 2009年1月
借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
O
P OH
N
HO
OH
N
OH
P OH
O
对于降解杂质，应予以着重关注
1、杂质对照品进行定量测定。 D 简便易行、不受耐受性因素影响。 D 纯度无需特别高、只要能够得到准确纯度值即可。 D 资料中一定要提供该杂质对照品精制方法与质量标准。
容量分析法消耗样品量较大、高效液相法存在“同一波长下、 各物质校正因子的不同”之缺陷（此处着重讲述两法优缺点）。
) 创新药
◆ 质控
研发：有质量标准可参照的情况
(1) 尽可能获得质量标准 (2) 尽可能获得“参比原料”。 (3) 但千万不要迷信既有标准，在研究的基础上予 以理性、科学、辩证的分析。 国内申报时
讲述英国药典与进口质量标准案例 做DMF出口时
根据委托方要求、质量越优越好！
溶解度
会因结晶溶剂的不同导致结果的差 异性，一般不做硬性规定，酌情处理。 只是操作时样品一定要研细后进行。
仿制药有关物质研究思路
c. 如自制品中有超出质量标准限度值上的杂质，建 议继续进行工艺研究提纯，强烈不建议进行遗传毒 性研究法！
) 但如该杂质本身就是主成分制成制剂后在体内的主要
代谢物，且经查阅文献、证实无毒无副作用，则可根据实际 情况予以酌情放宽限度。（列举英国药典技术壁垒的实例）
化学药物质量研究和质量标准的制定PPT文档41页
39、没有不老的誓言，没有不变的承 诺，踏 上旅途 ，义无 反顾。 40、对时间的价值没有没有深切认识 的人， 决不❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
化学药物质量研究和质量标准的制定
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
化学药物质量研究和质量标准的制定
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论余立ppt课件97页PPT
按照理论推 测在生产或 贮藏过程中 可能产生的 杂质，实际 产品中不一 定存在
存在于药 品中的杂 质组成或 模式
themegallery
Company Logo
Click to杂e质di谱t t的it比le较style
选择最优 多种互补 结构确证
杂质谱 比较
比较杂质的数与量，一致或基本一致， 物质基础相同决定可否桥接已上市药品 的安全有效性结果
化学原料药质量研究及原始记录常见 问题讨论余立ppt课件
1、 舟 遥 遥 以 轻飏， 风飘飘 而吹衣 。 2、 秋 菊 有 佳 色，裛 露掇其 英。 3、 日 月 掷 人 去，有 志不获 骋。 4、 未 言 心 相 醉，不 再接杯 酒。 5、 黄 发 垂 髫 ，并怡 然自乐 。
化学原料药质量研究
及原始记录常见问题讨论
• 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质 的总的描述。
名词解释
已鉴定杂质
Identified Impurity
特定杂质
Specified Impurity
潜在杂质 Potential Impurity
杂质谱
Impurity Profile
已确证了 结构特征 的杂质
在质量标准 中规定检查 并有自己限 度标准的杂 质。已鉴定 或未鉴定
原方法
在对各国药典方法比较的 基础上确定分析方法新方法
分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）
中国抗生素杂志，2009，34：734
项目
含量限度
原研厂标准
按干燥品计算，每 1mg的效价不得少 于150单位
拟定标准
按干燥品计算，每 1mg的效价不得少 于150单位
EP7.0
按干燥品计算，每1mg 效价不得少于150I.U. （非口服制剂），每 1mg效价不得少于 120I.U.（口服制剂
我国对原料药的质量控制要点详解演示文稿
溶剂
浓度限值(ppm)
苯
2
致癌物
四氯化碳
4
有毒和环境毒
1,2－二氯乙烷
5
有毒
1,1－二氯乙烯
8
有毒共38页。
表 2 第二类溶剂(应限制使用的溶剂)
溶剂 乙腈 氯苯 氯仿 环乙烷 1,2-二氯乙烯 二氯甲烷 1,2-二甲氧基乙烷 N,N-二甲基乙酰胺 N,N-二甲基甲酰胺
我国对原料药的质量控制要点 详解演示文稿
第一页，共38页。
（优选）我国对原料药的质量 控制要点
第二页，共38页。
▪ 1.结构确证 ▪ 乙酰螺旋霉素
4“－Acetylspiramycin Ⅱ 4“－Acetylspiramycin Ⅲ
第三页，共38页。
Ac
H----------F3 单乙酰螺旋霉素B
方法以HPLC为主，自身对照外标法为 好，尽量不要用归一化法，应订出单杂和 总杂
① 生产中带入—— 红霉素A、B、C
第三十二页，共38页。
第三十三页，共38页。
② 异构体
第三十四页，共38页。
头孢哌酮 S异构体
第三十五页，共38页。
第三十六页，共38页。
（6）残留有机溶媒 按ICH要求
表1 第一类溶剂(应避免使用的溶剂)
第十四页，共38页。
▪ (1) 熔点，一般高于200℃ 都不订入。 (2) 比旋度
▪ 是反映手性化合物特性及其纯度的主要指标， 可用以区别药品、检查纯度或测定制剂的含 量；因此，凡具有光学异构体的药品，在其 性状项下的物理常数中，应尽可能对其比旋 度作出明确规定。
第十五页，共38页。
5．鉴别
❖常用红外光谱法(IR) 发现氨苄西林钠有两种不同IR图谱系因结晶
化学药物质量研究的一般内容ppt详解.
地位及关系：质量研究是质量控制研究的重要组成
部分
质量控制研究包括：原料药的制备工艺研究、结构 确证研究，制剂的处方工艺研究，产品的质量研 究和质量标准的制订，以及稳定性研究等整个药 学部分的研究。
4
第四页，共37页。
（二）质量研究的地位
及与药学研究其它方面的关系
原料药的制备工艺研究与质量研究的关系
（或细菌内毒素）研究，眼用制剂中含有防腐剂、注射 剂中含有抗氧剂或稳定剂等也要进行研究。
12 第十二页，共37页。
2. 制备工艺对产品质量的影响
原料药在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成 中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对最终产品 质量有影响的内容均要进行研究。因制剂的辅料不 同、工艺不同产生的对产品质量的影响，以及降解 产物等也应进行研究。同时还应对生产规模的变化 对产品质量影响的内容进行研究（产生新的杂质或/ 和原有杂质量的增加等）。
32
第三十二页，共37页。
五、方法的再验证
（一） 必要性 （二） 原则 （三） 内容
1. 变更原料药的合成工艺（杂质检查方法的专属性、含量测定方法的专 属性和准确度）
2. 变更制剂的处方（鉴别、杂质检查和含量测定方法的专属性、 准确度）
3. 改换制剂用原料药的生产单位（杂质检查方法的专属性、含量测定 方法的专属性和准确度）
质量标准是质量研究工作的高度总结和概括，是控制产品质量的直
接措施，当然质量更取决于GMP，～中的项目能灵敏反映产品质量
的变化情况，限度要依据安全性和有效性的研究结果确定。有些 项目的限度还要参考稳定性研究结果。 质量研究是质量标准建立的基础。
8
第八页，共37页。
（二）质量研究的地位
及与药学研究其它方面的关系
部分
质量控制研究包括：原料药的制备工艺研究、结构 确证研究，制剂的处方工艺研究，产品的质量研 究和质量标准的制订，以及稳定性研究等整个药 学部分的研究。
4
第四页，共37页。
（二）质量研究的地位
及与药学研究其它方面的关系
原料药的制备工艺研究与质量研究的关系
（或细菌内毒素）研究，眼用制剂中含有防腐剂、注射 剂中含有抗氧剂或稳定剂等也要进行研究。
12 第十二页，共37页。
2. 制备工艺对产品质量的影响
原料药在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成 中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对最终产品 质量有影响的内容均要进行研究。因制剂的辅料不 同、工艺不同产生的对产品质量的影响，以及降解 产物等也应进行研究。同时还应对生产规模的变化 对产品质量影响的内容进行研究（产生新的杂质或/ 和原有杂质量的增加等）。
32
第三十二页，共37页。
五、方法的再验证
（一） 必要性 （二） 原则 （三） 内容
1. 变更原料药的合成工艺（杂质检查方法的专属性、含量测定方法的专 属性和准确度）
2. 变更制剂的处方（鉴别、杂质检查和含量测定方法的专属性、 准确度）
3. 改换制剂用原料药的生产单位（杂质检查方法的专属性、含量测定 方法的专属性和准确度）
质量标准是质量研究工作的高度总结和概括，是控制产品质量的直
接措施，当然质量更取决于GMP，～中的项目能灵敏反映产品质量
的变化情况，限度要依据安全性和有效性的研究结果确定。有些 项目的限度还要参考稳定性研究结果。 质量研究是质量标准建立的基础。
8
第八页，共37页。
（二）质量研究的地位
及与药学研究其它方面的关系
原料药质量研究PPT
制定质量标准
根据文献调研结果，结合企业实际情况，制定 原料药的质量标准。
试验设计
根据质量标准，设计试验方案，包括试验方法、 取样方法、检测指标等。
试验实施
按照试验方案进行试验，记录试验数据。
结果分析
对试验数据进行统计分析，评估原料药的质量特 性是否符合质量标准。
质量标准优化
根据结果分析，对原料药的质量标准进行优化和调整。
对试验数据进行准确的分析和 解释，避免主观性和偏见的影
响。
03 原料药的质量标准与注册 要求
原料药的质量标准
纯度要求
原料药应具有高纯度，无杂质和污染 物，以确保药物的安全性和有效性。
稳定性要求
原料药应具有良好的稳定性，在一定 条件下能够保持其化学结构和药效特 性。
安全性要求
原料药应无毒或低毒，不应对人体造 成伤害，且应无基因突变、致畸、致 癌等潜在风险。
质量控制与保证的流程
供应商评估
对供应商进行评估和审计，确 保供应商符合质量要求。
质量检验
对原料药进行质量检验，确保 原料药的质量符合标准。
制定质量标准
根据国家药品标准和行业标准， 制定适合企业实际情ຫໍສະໝຸດ 的质量 标准。生产过程监控
对原料药的生产过程进行监控， 确保生产过程中的质量控制。
不合格品处理
对不合格的原料药进行处理， 防止不合格品流入市场。
用于稳定性研究的样品应 具有代表性，能够反映该 批次原料药的整体质量情 况。
在实验过程中，应准确记 录各项数据，包括实验条 件、观察时间、检测指标 等，以便后续的数据分析 和结果评估。
通过对实验数据的分析， 评估原料药的质量变化情 况，并预测其有效期限。 同时，根据评估结果，确 定合理的包装、运输和储 存条件，以确保药品的安 全性和有效性。
根据文献调研结果，结合企业实际情况，制定 原料药的质量标准。
试验设计
根据质量标准，设计试验方案，包括试验方法、 取样方法、检测指标等。
试验实施
按照试验方案进行试验，记录试验数据。
结果分析
对试验数据进行统计分析，评估原料药的质量特 性是否符合质量标准。
质量标准优化
根据结果分析，对原料药的质量标准进行优化和调整。
对试验数据进行准确的分析和 解释，避免主观性和偏见的影
响。
03 原料药的质量标准与注册 要求
原料药的质量标准
纯度要求
原料药应具有高纯度，无杂质和污染 物，以确保药物的安全性和有效性。
稳定性要求
原料药应具有良好的稳定性，在一定 条件下能够保持其化学结构和药效特 性。
安全性要求
原料药应无毒或低毒，不应对人体造 成伤害，且应无基因突变、致畸、致 癌等潜在风险。
质量控制与保证的流程
供应商评估
对供应商进行评估和审计，确 保供应商符合质量要求。
质量检验
对原料药进行质量检验，确保 原料药的质量符合标准。
制定质量标准
根据国家药品标准和行业标准， 制定适合企业实际情ຫໍສະໝຸດ 的质量 标准。生产过程监控
对原料药的生产过程进行监控， 确保生产过程中的质量控制。
不合格品处理
对不合格的原料药进行处理， 防止不合格品流入市场。
用于稳定性研究的样品应 具有代表性，能够反映该 批次原料药的整体质量情 况。
在实验过程中，应准确记 录各项数据，包括实验条 件、观察时间、检测指标 等，以便后续的数据分析 和结果评估。
通过对实验数据的分析， 评估原料药的质量变化情 况，并预测其有效期限。 同时，根据评估结果，确 定合理的包装、运输和储 存条件，以确保药品的安 全性和有效性。
化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论--余立99页PPT
化学原料药质量研究与质量标准常见 问题讨论--余立
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
范国荣化学药物质量研究及质量标准制订演示文稿
第二十九页，共100页。
通用名：对乙酰氨基酚 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 商品名：泰诺林、百服宁
第三十页，共100页。
Cefradine 头孢拉定
先锋6号 先锋霉素 头孢菌素 头孢雷
定 头孢瑞丁 头孢环己烯
Cefrasol Cefro Cefrum Anspor Cephradine Citicef Dicefalin Diufalin Eskacef Medicef Megacef Sefrie Sefril Velosef
6. 确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 7. 质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯度检
查、溶出度、含量测定等。 8. 质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。 9. 临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的
样品3-5批及其检验报告书（申请生产时报送） 10. 稳定性研究的试验资料及文献资料 11. 产品包装材料及其选择依据
第二十六页，共100页。
药品质量标准制定的原则
（一）安全有效性 安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要
指药物的疗效确定 （二）先进性 （三）针对性
充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环 节的实际因素 （四）规范性
“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”
第二十七页，共100页。
药品质量标准的内容
Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances
化学产品标准规格
Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
通用名：对乙酰氨基酚 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 商品名：泰诺林、百服宁
第三十页，共100页。
Cefradine 头孢拉定
先锋6号 先锋霉素 头孢菌素 头孢雷
定 头孢瑞丁 头孢环己烯
Cefrasol Cefro Cefrum Anspor Cephradine Citicef Dicefalin Diufalin Eskacef Medicef Megacef Sefrie Sefril Velosef
6. 确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 7. 质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯度检
查、溶出度、含量测定等。 8. 质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。 9. 临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的
样品3-5批及其检验报告书（申请生产时报送） 10. 稳定性研究的试验资料及文献资料 11. 产品包装材料及其选择依据
第二十六页，共100页。
药品质量标准制定的原则
（一）安全有效性 安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要
指药物的疗效确定 （二）先进性 （三）针对性
充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环 节的实际因素 （四）规范性
“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”
第二十七页，共100页。
药品质量标准的内容
Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances
化学产品标准规格
Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
原料药制备工艺研究和常见问题分析PPT课件
杂质分析
（1）起始原料引入的杂质
如：在合成洛美利嗪时，起始原料 2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（4-氟苯基） 甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二 类以上的有机溶剂，因此在质量研究中应 考察甲苯、乙腈的残留研究。
如：合成头孢氨苄时，终产物中的△ 异构体是由起始原料7-ADCA中残留的△2异 构体引入。
◆ 不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂 质不同。
如 （1）根据反应的要求：F-C反应 （2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
1、研究的目的：
◆ 原料药制备研究工作的基础 ◆ 为质量研究提供有关的杂质信 息。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
2、起始原料选择的一般原则
九、“三废”处理方案
环境保护和劳动保护的需要。尽可能 避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂， 在确定合成路线时尽可能避免采用可能会 对环境造成污染的路线，并需要结合生产 工艺制订合理的“三废”处理方案。
五、工艺数据的积累和分析
1、意义
（1）为工业化生产提供数据支持。 （2）同时为质量研究提供充分的信 息支持。
工艺数据的积累和分析
2、数据的积累是贯穿药物研发 的整个过程
工艺数据的积累和分析
3、数据积累应考虑的内容
对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收 率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比 旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量 等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、 用途等。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 内控标准应重点考虑以下几个方面
（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚 的描述。
（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单 的制备工艺。
药品质量研究与质量标准若干问题讨论-青岛
列腺素A1和前列腺素B1杂质对照品各适量，用乙腈-水（9：1
）分别溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg和5μg的溶液作
为前列腺素A1和前列腺素B1的杂质对照品溶液。精密量取供试
品溶液、前列腺素A1、前列腺素B1杂质对照品溶液和前列地尔
对照品溶液各25μl,分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液的色
谱图至主成分峰保留时间的4倍。前列腺素A1和前列腺素B1均
• 硅胶柱
•
离子交换填充剂
；
•
凝胶或高分子多
孔微球；
•
PPT文档演模板
手性键合填充剂
药品质量研究与质量标准若干问题讨
论-青岛
色谱柱的选择-常见问题
• 色谱柱与流动相性质不匹配
• 100%的水或Buffer最好选水相柱（AQ柱 ）
• 普通C18柱流动相中用到离子对试剂，用后应好好冲
• 最好专用！
• 因色谱柱填料性质已与原来有所不同 • 在该柱上所摸索的色谱条件，可能在其它同类柱子上得
按外标法计算，分别不得过1.5%和0.5%；其他杂质按主成分自
身对照法计算，单个最大杂质的峰面积不得过前列地尔对照品溶
液的主峰面积（1.0%）；杂质总量不得过2.0%（小于0.01%的
色谱峰不计）。
PPT文档演模板
药品质量研究与质量标准若干问题讨 论-青岛
HPLC方法的建立与验证
• 溶剂的选择：溶液稳定性考察
•
肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂
质
• 气相色谱法：检查挥发性杂质
• 热分析法：检查不同晶型的杂质
• 拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
• 生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
PPT文档演模板
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药典附录变化提示 －引湿性试验指导原则
2010年版
2005年版
（1）供试品 •符合重药金品属质检量查标法准： •全检p之H测后定法：
（2•••试8）0验称±不 可 渗2前量溶 见 透%一瓶性 异 压环天微 物 摩境置粒 检 尔中2检 查 浓预5±查法度引1法：：湿℃：
（3）瓶盖同条件放置
（1）供试品 干燥失重或水分符 合限度要求
吸湿量急剧上升时的相对湿度(RH)即为该药物的临界相 对湿度。
药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿，相 反则容易吸湿。药物生产或贮存在该药物的临界相对湿 度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。
不同无机盐和溶液产生的相对湿度
• 无机盐
温度（℃）
• 磷酸氢二钠 Na2HPO4·12H2O 20
化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论文稿演示
建立标准主时要要考讨虑论的问内题容
2 0 0 8
2002 2001
2 20050 20040 20037
2 0 0 6
2000
新版药典动态对化学原 料药质量研究的影响
常见研究方法误区以及 供参考的经验和体会
原始记录与资料表达常见 问题及改进建议
物理吸理化收常系数研数究
原始记录问题-方法不对、信息不全
干燥；校正；升温速率；传温液；初熔；全熔； 现象；次数（3次）
标准中的熔点
品种在标准中收载熔点需注意： 第一：由于采用传温液，故收载的熔点宜在200℃以
下。 熔点在200℃以上的视需要而订。 第二：应是在熔点以下遇热时晶型不转化，初熔点和
终熔点易于判断的品种；对熔融分解且不易明 确判断的品种也可不订。对于熔融时同时分解 或另有要求的品种，均应在标准中标明。 第三：限度范围一般为2～4℃，包括初熔和全熔温度 个别可放宽至6℃； 另加“熔距”限制的除外
电导率
氯化物 硫酸盐 钙盐 二氧化碳
总有机碳测定
易氧化物
有关物质的研究
纯度控制 杂质控制
杂质谱 控制
－杂质质控理念的变迁
第一次飞跃 第二次飞跃
杂质谱的定义
• Impurity Profile （杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.
24.5
• 醋 酸 钾 KC2H3O2
20
• 氯 化 锂 LiCl·H2O
20
相对湿度（RH% ）
98 90 86 81 79
76 58
52 31 20 15
一般检查项研究
酸碱度
氯化物 硫酸盐 水分 溶液的澄清度 重金属 铵盐
干燥失重
结晶性
Page 17
2010年版药典变化提示
pH测定法： 氢氧化钙标准缓冲液 是要用25℃时取饱和溶液的上清液，所以临用 时需核对温度才能取用上清液！
（2）称量瓶 没要求预引湿
（3）瓶盖 没提及
引湿性试验原始记录
-容易出现的错误
实验日期（全检合格之后） 实验时间（24小时） 实验温度、湿度 称量瓶提前放置记录
吸湿平衡曲线与临界相对湿度
在相对干燥或较低相对湿度环境中，一些药物或辅料不吸 湿或很少吸湿。
随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。当相对湿度 到达某一定值时，药物的吸湿量急剧上升。
药典附录通用检测方法的使用
•
氯化物 5.0ml
常用 硫酸盐 2.0ml
检查法 铵盐 2.0ml
铁盐 1.0ml
• 注意标准液的取用量！
• 应保证灵敏检测的需要！
• 建议：必要时改用仪器法判断
•
2015版药典科研课题
纯化水、注药射典用中水新和检灭验菌技注术射的用应水用的增修 订
纯化水、注射用水的修订 ➢ 增订：
毒性（三氯甲烷）；后续试验缺参考
• 问题二：提供数据不足，定位理由不充分
•
两端（极易溶解、不溶）才可一点确定
•
不给折算值
• 问题三：试验样品质量
•
精品-与文献核对
•
3批-确定自己质量标准
溶解度的表述
• 按溶解度大小依次排列
• 极易溶解
不溶或几乎不溶
• 在同一溶解档中按溶剂极性大小排列
• 水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等；
纯化水：取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml
极弱电解质品种的pH值测定 可采用相同的测定方法
药典附录通用检测方法变化提示
• 重金属检查法： 甲管（标准）＋乙管（供试品） +丙管（标准+供试品） 如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查
勘误！第二法规定乙管（标准）中显出的颜色与 甲管（供试品）比较，不得更深。
碘值、皂化值、酸值
凝点
溶解度试验的目的
• 新药：考察物质的溶解性能
•
为药物制剂的剂型选择
•
为提取、精制工艺的溶剂选择
•
为检验时供试品溶液的制备溶剂选择
•
提供参考信息
• 仿制药：考核仿制药品质一致性提供佐证
•
（晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）
溶解度试验常见的问题
• 问题一：溶剂选择种类不当或不足
•
• 硫 酸 锌 ZnSO4·7H2O
20
• 硫 酸 氢钾 KHSO4 • 硫 酸 铵 (NH4)2SO4 • 氯 化 铵 NH4Cl
20 20 20～25
• 醋 酸 钠 NaC2H2O2·3H2O
20
• 溴 化 钠 NaBr·2H2O
20
• 重 铬 酸钠 Na2Cr2O7·2H2O 20
• 氯 化 钙 CaCl2·6H2O
• 热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂）
酸和碱（注明浓度）中的溶解度放最后
吸收系数
物理意义为当溶液浓度为1%（g/ml）,液层厚度为1cm 时的吸光度数值。
研究意义及应用趋势的改变 作为物理常数：新药考察与仿制药核对
溶出度或含量均匀度用其计算一定研究并放入 标准 不用其计算但有紫外吸收也应研究但不用放入 标准
新药： 尽可能研究详细、全面、规范 仿制药： 重点考察与文献值的一致性 《中国药品检验标准操作规范》 注意测定方法的准确性与规范性!
物理吸理 化收常系数研数究
实验样品的纯度精制品、干燥品 实验的条件温湿度记录！ （环境、仪器） 温度校正 仪器台间差/编号
理化特性与常数研究
相对密度
溶解度 熔点 吸收系数 比旋度 引湿性 黏度
拓展鉴别用途
吸收系数研究的关注点
溶剂选择考虑制剂测定用溶剂 一般大于100才用于制剂测定，放入标准 测定溶液浓度既要吸光值在0.3～07之间，也要 兼顾制剂测定溶液浓度 限度范围一般为±3%
熔点测定
药典收载三种方法
第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品（如脂肪、石蜡等） 第三法：测定凡士林或其他类似物质