脑出血的治疗进展

脑出血的治疗进展
脑内出血（ICH）的治疗是神经内外科和急诊科极为关注的问题。

ICH发病率较高，15～5/10万；死亡率高，30天内死亡率达30％～40% ，致残率也高。

内科和外科治疗对于生存率和生活质量（QOL）均无明显改善。

本文综述了当前ICH的治疗，讨论了相关对照试验，以及有待进一步研究的ICH最新治疗理论。

分析不良预后的可变因素为临床治疗提供理论依据，但需要强调的是，尚不清楚不良预后因素的校正是否能改变预后。

与不良预后相关的一些可变因素是在ICH治疗过程中形成的，目前只证实它们与不良预后有关，但并不能肯定这些因素就是不良预后的原因。

这些因素有入院时血肿体积、神经缺损评分、意识状态（GCS积分）、凝血块和/或脑积水所致的脑室扩张、蛛网膜下腔扩张、抗凝血因子以及脑水肿。

在这些因素中，治疗方法所基于的最肯定的因素是血肿体积。

从理论上说，血肿体积的减小减轻占位效应，降低颅内压，限制水肿形成和细胞死亡。

虽然并未肯定ICP是不良预后一个独立的因素，但是它对脑组织具有直接不利影响，而且ICP还与其他不良预后因素相互作用。

比如，高ICP阻碍实验性ICH血管性水肿的吸收。

ICH治疗方法广义上分为两大类：内科治疗和外科治疗。

内科治疗包括维持心肺功能、控制血压、降低ICP（比如病人的体位、高渗液体、过度通气和巴比妥酸盐镇静）、调整血糖以及纠正凝血障碍等综合处理。

外科治疗包括开颅、立体定向血肿溶吸、内镜抽吸血肿、脑室引流、减压性颅瓣切除，或上述方法的综合使用。

然而，“内科”和“外科”治疗的差异受人为分组方法的影响，很难判断哪种治疗方法更好。

陈等的随机试验把外科治疗（开颅、立体定向血肿清除、部分颅骨切除和脑室引流）与内科治疗进行比较，1月后虽然内科组的预后相对较好，但3个月两组预后无差异。

这种把不同外科治疗方法的病人归入一组同内科治疗组进行比较，增加了结果判断的不可控因素，造成了结论解释的困难。

ICH传统治疗评价传统的脑出血治疗以30～40ml，70岁为界，出血量大、年纪轻者适合外科治疗。

多数神经外科医生同意病初数小时由内科监护治疗，主要观察气道、呼吸和循环（airway, breathing, and circulation）即ABCs，以及可逆因素的校正包括凝血性疾病和血小板异常的处理（给予新鲜冻干血浆、Vit K和血小板）。

由于高血压性脑出血在病初的24小时之内，血肿有可能进一步增大，此时的内科监护就显得极为重要。

ICH病人首要的问题是控制血压。

高血压是ICH的主要原因，出血后持续的高血压是不良预后的重要因素。

然而，目前尚不能肯定ICH后即刻的高血压究竟是ICH的原因还是ICH的结果（增高ICP可使血压升高以维持有效脑灌注压）。

因此过度降低血压有可能带来不良后果。

但许多作者发现，脑血管依靠自主调节对于血压下降具有良好的耐受，并不会增加脑缺血的危险。

通常将血压控制在不超过160 mmHg，首选拉贝洛尔和尼卡地平静点，而硝普钠可增加脑灌注压（通过直接作用于脑血管）而不常使用。

除了控制血压之外，要严密观察有无神经系统情况恶化的体征出现，这些体征可能预示血肿的扩大。

对于GCS<9的意识不清患者，要考虑利用脑内纤维光镜或脑室造瘘进行ICP监测。

脑室造瘘的优点在于它能同时是一种降低ICP的方法。

内科降低颅内压的方法主要是高渗脱水治疗。

常规方法为20%甘露醇250ml每6小时1次，30～45分钟点完。

如有脑疝指征（一侧瞳孔改变，呼吸节律改变等）或脑干出血，可加强脱水量为250～500ml,缩短间隔时间为4～6小时。

这种加强方法只能连续2～3次，不能持续应用。

国产七叶皂苷钠（麦通纳）是具有抗炎、抗渗出、促进静脉回流和类激素样降低血管源性水肿等多重作用的脱水剂，对肾脏也有保护作用，同时具有抗自由基形成保护神经细胞的功能，作用持久无反跳，安全性高。

与甘露醇联合应用治疗脑出血急性期的高颅压，还有抑制反跳的作用，临床收到良好的效果。

特别是血压偏低的脑出血患者，由于担心甘露醇的降血压作用，可选择七叶皂苷钠。

还有保持颈部平直床头抬高30度以利于静脉回流、控制病人情绪（必要时使用镇静剂）、过度
通气（可减少脑血流量，但只作为一种临时方法）、以及现已较少使用巴比妥盐镇静。

皮质激素的使用仍有争议，但在严重血管源性水肿和具有占位效应的病人可以使用。

进一步的处理视临床情况而定。

对于60岁以下，入院后神经系统损伤加重的表浅出血（尤其是非优）
脑出血的外科手术治疗分述如下：
◆开颅手术外科治疗ICH使用最广泛的方法是开颅清除血块。

McKissock等首先发表了开颅与内科治疗的对比研究。

在CT问世前，他们依靠临床检查、腰穿和脑血管造影研究了180例病人（89例手术，91例内科治疗），发现外科治疗的死亡率和致残率高于内科治疗。

其后的一系列研究都没能证实开颅手术优于内科治疗。

Juvela等也对自发性幕上ICH进行了研究，设计方面与McKissock不同：
（1）CT证实ICH；
（2）仅严重神经系统损伤或意识障碍者入组。

虽然研究设计不同，但结果并无差异。

26例随机分入开颅组和内科组，开颅组46%死亡，50%致残，而内科组死亡率38%，致残率42%。

虽然该研究设计为随机对照，但两组之间的基本情况如入院时GCS积分、血肿大小以及合并脑室出血（这些因素都已证实单独与预后有关）具有显著差异，因而很难据此得出进一步的解释。

Batje等将ICH随机分入内科组（9例），ICP监测组（4例）和开颅组（8例），入组标准包括血肿最大直径>3 cm。

但与前两项研究一样，三组的死亡率和致残率没有组间差异。

这些研究的问题是病人数量太少，影响差异分析。

Morgenstern等在一项随机研究中也对开颅与内科治疗进行了比较。

他们的入组标准均要求非外伤性ICH、血肿>9ml、具有明确的神经系统体征、发病12小时内、手术在发病12小时内进行，总共34例。

他们发现1个月和6个月开颅组死亡率6%和24%，内科组17%和24%，具有一定差异，但使用Kaplan-Meier法发现外科治疗没能显著改善幸存，组间也无显著差异。

正如作者所讨论的，缺乏组间差异与样本数太小有关，组间配对也不严谨，尤其是ICH部位。

最近，Tan and colleagues采用不同与以往的随机方式研究了基底节ICH，两组病例按原发血肿体积和GCS积分（两个ICH预后的重要指标）配对，单盲者判断预后。

但试验对外科手术时间没做要求，有些病例发病48小时后才接受手术。

尽管如此，两组病例3、6、12个月时的结局无差异。

这些数据表明开颅和大块血肿排出与内科治疗相比，并不能明显改善预后，至少是那些没能及时手术的病例。

至今，非随机研究证实内科治疗或开颅/血肿抽吸治疗优于开颅/血肿清除。

虽然从理论上说，减小血肿体积从而降低了CIP以及去除了脑实质内血肿的刺激对病人有益，但是没有得到随机对照研究的证实。

这可能与下列因素有关，如延期和时机不当的血肿排出。

虽然许多研究设计是随机的，但设计方面的缺点限定了其可靠性。

共性的问题是配对分组的多样性和样本数量太小，另一个缺点是把所有幕上ICHs当成单一的疾病。

尽管豆状核和脑叶ICHs 代表脑实质内出血，但不同ICH的分组对于结果的差异造成一定影响。

因为出血起源、外科入路及受累区域本身功能的不同，这些出血可能很难处理，所以不同ICH、不同部位的ICH应分别进行研究，才能确定最佳治疗方法，因为不同的功能损害和不同的出血部位代表着不同的疾病过程。

由于上述设计方面的缺陷，我们需要设计更严谨的大样本对照研究，比如说目前正在进行的1000例随机对照的脑内血肿外科治疗试验。

Kanaya和Kuroda回顾研究了7 010例底节出血、其中3 375例手术治疗，3 635例内科治疗。

发现意识清楚、具有定向力的病人(血肿<10ml且限定在内囊之内或内囊附近)接受内科治疗的死亡率低，功能恢复好(p<0.001)。

而木僵及昏迷病人（血肿>30ml且累及内囊前后肢或扩展到丘脑或下丘脑）接受外科治疗的死亡率低(p<0.001)。

◆内镜下血肿抽吸术许多神经外科医生认为之所以没能证实开颅/血肿清除优于内科治疗，是因为开颅和脑部手术的附加打击，因而出现了不开颅清除血肿技术，如内镜抽吸脑血肿。

目前
仅见有一篇随机对比研究介绍内镜与内科治疗。

Auer等的100例病人，50例颅骨钻孔，置入神经内镜抽吸血肿。

外科组幕上血肿>10 ml，排除继发性出血（如肿瘤、动静脉畸形，动脉瘤）。

6个月时，外科组死亡率（42%）明显低于内科组（70%，P<0.01）。

尤其是巨大血肿（>50 ml）病人，在外科组死亡率较低，尽管QOL无显著差异。

较小血肿（<50ml）病人生活质量明显改善，但死亡率无变化。

需要提出的是，外科组的改善限于脑叶出血病人和60岁以下病人。

这项研究是目前唯一发现一种治疗方法显著优于其他治疗方法的随机试验研究。

这种治疗方法的获益可能部分与手术损伤较小、血肿体积持续缩小有关。

而统计学的差异仅见于脑叶出血，说明可能需要按血肿部位对ICHs进行分类。

◆立体定向血肿溶吸如果内镜抽吸血肿的优势确实与手术的创伤小有关，那么立体定向抽吸同样损伤很小。

Teernstra等近期发表了第一篇脑内血肿立体定向加血块溶解（纤维蛋白溶解酶原激活剂）与内科治疗的随机对照研究。

作者研究了多中心的71例病人，其中36例发病72小时内接受外科介入治疗，35例内科治疗。

病人均大于45岁，自发幕上出血，出血量>10ml，GEM 积分（Glasgow Eye Motor scores ,GEM）2～10。

虽然外科组血肿体积明显减小，但6个月时死亡率无组间差异（外科与内科组分别为56%和59%）。

作者提出血肿体积的减小可能提示预后的改善，但死亡率不支持这一结论。

立体定向溶吸术与内科治疗的预后无明显差异，可能与外科组22%发生再出血有关，至少可能部分与尿激酶的使用有关，因此尿激酶的再出血作用可能干扰了溶吸法的优势。

此外，两组的基本情况不同，外科组血肿体积明显大于内科组，因而存在混杂变量。

◆止血治疗迄今为止，所有外科治疗的目的是尽可能减少血肿体积扩大的机会。

外科治疗缺乏优势可能提示血肿扩大后凝血块的清除并非有益。

近来，注意力转向止血治疗或激活凝血治疗。

长期以来，ICH处理过程中一直强调注意出血的可逆性原因，以控制血肿的扩大。

特别是凝血因子VIIa，可促进有或无凝血疾病患者血管损伤部位的局部止血。

目前尚无ICH应用这种治疗的随机对照试验报道。

这种治疗可能为ICH提供一种新的治疗方法。

积极阻止血肿扩大，而不仅仅是清除凝血块。

◆干预治疗时机对于自发脑出血，从直观上看治疗越早越好。

但是，参考其他神经血管疾病过程，这种观点并不正确。

比如说动脉瘤，虽已证实发病后48小时内再破裂的危险最大，但随机试验表明早期手术与预后改善并不相关。

从多方面综合考虑，早期外科处理仍是当今ICH治疗方案中的首选治疗。

Morgenstern等在1998年提出了早期外科治疗的优点，他们发现ICH后12小时内治疗的病人其神经功能有改善（虽然不显著）。

Kaneko等的100例底节区ICHs发病7小时内外科治疗，6个月死亡率7%。

Lee等认为ICH发病24小时内与24小时后的外科治疗预后具有明显差异。

Zucarello等强调早期外科治疗可以改善预后（不显著）。

虽然早期治疗具有明显的好处，Morgenstern等发现超早期外科治疗（ICH后4小时内）增加再出血和死亡率。

ICH的外科治疗理想时机，在诸多因素中，取决于出血后按小时计数的时间间隔内的再出血特性，因此，最佳时机仍有待于大量研究来确定。

◆干预治疗有利于哪些患者？随机和非随机研究表明不同年龄的病人对各种治疗的反应不同，由此提出了不同年龄的病人都用同一种治疗是否合理的问题。

需要大量病例研究ICH推荐治疗对不同年龄组的影响。

结论显然，目前ICH的最佳处理方法仍然未定，需要精心设计随机前瞩性试验来证实哪种方法最好。

试验中需将ICH按部位分类、对比组的基本情况相配（尤其是血肿体积和GCS积分）、单一外科方法（而不是把所有外科相关治疗都归入一组）、样本数量足够大以利于发现可能的差异。

迄今为止，数据分析没有证实哪一种治疗明确优于其他治疗。

然而，损伤小、能够安全减小凝血块的外科方法有利于改善病人预后，尤其对发病24小时内神经症状体征恶化的年青患者，应积极外科治疗。

北京军区总医院神经内科王国强张微微。