ARB在亚洲高血压人群的益处 专家版 final
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结果不一致
• CASE-J （n=4768）：
• 坎地沙坦 vs. 氨氯地平；未显示坎地沙优于对照组
•
HIJ-CREATE （n=5005）：
• 坎地沙坦 vs. 非ARB；未显示坎地沙优于对照组
•
JIKEI-HEART （n=3081）：
• 缬沙坦 vs. 非ARB；缬沙坦显著降低心脑血管MM
是患者人群的差异？ 还是选择不同降压药物差异？ 不同ARB之间的差异？ 不同ARB之间的差异？
54
220 177
月
1289 1214 1262 1177
15
HR=0.55, p=0.00001 危险降低
10
45%
5
0
6
12
18
24
30
36
42
48
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究： 研究： 研究 缬沙坦为基础的治疗显著降低卒中危险45%
期待新的证据！
Effects of Valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high risk of cardiovascular events
KYOTO HEART研究：同日发表于 研究： 研究 同日发表于European Heart Journal
KYOTO HEART研究设计 研究设计
缬沙坦 160 mg/d 缬沙坦 40-80 mg/d 缬沙坦160 mg/d +非ARB/ACEI治疗
缬沙坦治疗组
导入期 非ARB常规治疗 常规治疗
初始剂量 非ARB/ACEI治疗 非ARB/ACEI治疗组 治疗组 大剂量 非ARB/ACEI治疗 大剂量 非ARB/ACEI治疗
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究：终点事件诊断标准客观 研究： 研究
卒中的诊断标准
住院 + CT和/或MRI
新发心绞痛或心绞痛加重诊断标准
住院 + 与胸部症状吻合的ECG改变 + 冠状动脉造影
有待填补的： 有待填补的：ARB对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据 对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据
心脑血管疾病发病具有东西方差异
亚洲高血压患者人群高发卒中
卒中 心肌梗死
16 12.9
16
事件 事件/1000患者年
15 10 5 0
10.3 8.1 5.2 4.4
7.9 5.5 2 2.5
Kyoto Heart 研究：公正、科学的大规模临床研究 研究：公正、
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究：入选标准以及排除标准 研究： 研究
入选标准
3) Lancet, 1997
4) J Hypertens, 1996
我国高血压人群冠心病心梗的发病风险是西方人群的1/5~1/2
王薇，赵冬，刘静，等; 中华内科杂志, 2004,43:730-734
亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.5倍
既往针对亚洲患者的心血管大型研究很少
Val-HeFT、VALUE及LIFE研究中亚洲患者均低于3.5%
V A L U E 研 究 ： 亚 洲 人 群 仅 占 2 .9 %
V A L U E 研 究 包 括 3 1 个 国 家 的 1 5 ,3 1 3 人
U n ite d S ta te s 19% Sw eden 24%
U n ite d K in g d o m 9%
w w w .h yp e rte n s io n o n lin e .o rg D a h lo f B , e t a l. L a n c e t. 2 0 0 2 ;3 5 9 :9 9 5 -1 0 0 3 .
KYOTO HEART研究：基线特征两组相当 研究： 研究
缬沙坦组 N=1517 年龄 SBP(mmHg) DBP(mmHg) BMI≥25 冠心病 脑血管疾病 心衰 糖尿病 HDL-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) TG (mg/dL) 66 157 88 39% 23% 4% 6% 26% 55 121 147 非ARB组 N=1514 66 157 88 39% 23% 4% 7% 27% 55 123 150
L IF E 研 究 ： 亚 洲 人 群 少 于 2 %
L IF E 研 究 包 括 7 个 国 家 的 9 ,1 9 3 人 ， 高 加 索 人 或 非 裔 美 国 人 占 9 8 .3 %
Ic e la n d 1% D e n m a rk 15% F in la n d 16% N o rw a y 15%
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究结果：两组血压控制水平相当 研究结果： 研究结果
血压下降24/12mmhg，由157/88 mmhg下降到133/76mmhg,组间无差异 研究结束，缬沙坦平均剂量 88mg
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究：基线用药 研究： 研究
基线常用联合治疗方案：CCB+ACEI、CCB+ β阻滞剂
缬沙坦组 N=1517 ACEI CCB a阻滞剂 β阻滞剂 阻滞剂 醛固酮拮抗剂 噻嗪类利尿剂 其他利尿剂 他汀 贝特 口服降糖药 抗凝药 抗血小板药 289 (19%) 825 (54%) 45 (3%) 264 (17%) 31 (2%) 52 (3%) 76 (5%) 491 (32%) 35 (2%) 219 (14%) 89 (6%) 402 (26%) 非ARB组 N=1514 305 (20%) 832 (55%) 51 (3%) 277 (18%) 26 (2%) 45 (3%) 86 (6%) 503 (33%) 30 (2%) 202 (13%) 106 (7%) 427 (28%)
ESC2009热点 ESC2009热点
ARB在亚洲高血压人群中的益处 ARB在亚洲高血压人群中的益处
浙江大学医学院附属第一医院 胡申江 主任
为什么开展KYOTO HEART 研究 研究? 为什么开展
流行病学： 流行病学：亚洲人群与欧美人群存在差异
日本人群冠心病死亡率为美国的1/3 日本人群冠心病死亡率为美国的 脑血管疾病的死亡率较美国高1.5倍 倍 脑血管疾病的死亡率较美国高
NICS-EH6 Japan
6) Hypertens Res, 2000
4
SHEP1 USA
1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985
MRC2 England
Syst-Eur3 Europe
STONE4 Syst-China5 China China
5) J Hypertens, 1998
月 24 30 36 42 48 54 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究： 研究： 研究 缬沙坦为基础的治疗显著降低主要终点危险45%
20
缬沙坦组：83例患者(5,4%) 非ARB组：155例患者(10.5%) 主要终点发生率 主要终点发生率%
试验结束时随访 3年
–4周
随机分组 0周
剂量调整 4周
剂量调整 8周
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究终点 研究终点
主要终点 心血管和脑血管事件复合终点
年龄≥20岁，男或女性高血压患者 血压未达标已达4周(MSBP≥140mm Hg或MDBP ≥90mmHg) 至少伴有以下一种高危因素
冠心病症状（心绞痛或入组前6个月 以上的心梗史） 脑血管疾病（入组前6个月以上卒中 史及TIA史） 外周动脉阻塞性疾病 其他心血管高危因素：2型糖尿病， 吸烟，血脂异常，肥胖或左室肥厚
现有欧美循证证据能否延伸到亚洲人群需要进一步证实
现有亚洲人群循证医学证据
缺少的：缺少证实 缺少的：缺少证实ARB获益的大规模临床研究 获益的大规模临床研究 不一致的： 不一致的：ARB对亚洲人群的心血管获益不一致 对亚洲人群的心血管获益不一致
CASE-J：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后无差异 ：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后无差异 HIJ-CREATE：坎地沙坦与非 相比对高危日本人群的预后无差异 ：坎地沙坦与非ARB相比对高危日本人群的预后无差异 相比对高危日本人群的预后 JIKEI HEART：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相比显著降低心脑血管复合终 显著降低心脑血管复合终 ：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相比显著降低 点，降低卒中发生风险
mmHg 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18
SBP
DBP
基线 缬沙坦 非ARB 缬沙坦 ± SBP 157±14 ± DBP 88±11 非ARB 157±14 ± 88±11 ±
研究阶段 缬沙坦 非ARB 133±14 133±14 ± ± 76±11 76±10 ± ±
20
缬沙坦组：25例患者(1.7%) 非ARB组：46例患者(3.0%)
主要终点发生率 主要终点发生率%
15
10
HR=0.55, p=0.01488
5
危险降低
45%
0
高危患者 (n) 缬沙坦 非ARB
6
1517 1352 1514 1374
12
18
24
30
36
766 749
42
647 631
48
377 351
根据 AHA/ACC 指南：狭窄达75%
TIA的诊断标准
住院 + CT和/或MRI + 突发神经损伤持续时间<24h + 无导致血栓的房性心律失常史
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
排除标准
恶性高血压及继发性高血压 怀孕及有怀孕计划的妇女 心衰加重史，不稳定心绞痛史，6个月内进 行PCI及CABG治疗 心律失常需要治疗或伴随2、3级传导阻滞 肾功能不全、肝功能不全 6个月内出血性或缺血性卒中或TIA发作史 过敏史 电解质紊乱 恶性肿瘤 患者不愿参与研究或依从性差
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
卒中 新发或再发TIA 新发或再发心肌梗死(MI) 新发心力衰竭(CHF)或心衰加重 (CHF) 新发心绞痛或心绞痛加重 主动脉夹层动脉瘤 下肢动脉阻塞 急性血栓形成 血肌酐成倍升高或行透析治疗
次要终点 全因死亡 心功能恶化 新发心律失常或心律失常加重 新发糖尿病、糖耐量异常或糖 尿病、糖耐量异常加重 血压不达标 主要终点的各组成部分
KYOTO HEART据收集/分 析/解读、报告撰写 由京都府立大学医学院提供资金
多中心、前瞻性、随机、开放、盲 终点研究(PROBE) 3,042 例日本高危高血压患者入选 采用缬沙坦 vs. 非-ARB为基础的治 疗降压达标
其 它 国 家 9 7 .1 %
中 国 2 .2 % (3 3 3 人 ) 印 尼 0 .2 % (1 0 8 人 )
K je ld s e n S E e t a l. B lo o d P re s s . 2 0 0 1 ;1 0 :8 3 – 9 1 .
当前日本高血压患者中的三大主要开放性试验
• CASE-J （n=4768）：
• 坎地沙坦 vs. 氨氯地平；未显示坎地沙优于对照组
•
HIJ-CREATE （n=5005）：
• 坎地沙坦 vs. 非ARB；未显示坎地沙优于对照组
•
JIKEI-HEART （n=3081）：
• 缬沙坦 vs. 非ARB；缬沙坦显著降低心脑血管MM
是患者人群的差异？ 还是选择不同降压药物差异？ 不同ARB之间的差异？ 不同ARB之间的差异？
54
220 177
月
1289 1214 1262 1177
15
HR=0.55, p=0.00001 危险降低
10
45%
5
0
6
12
18
24
30
36
42
48
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究： 研究： 研究 缬沙坦为基础的治疗显著降低卒中危险45%
期待新的证据！
Effects of Valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high risk of cardiovascular events
KYOTO HEART研究：同日发表于 研究： 研究 同日发表于European Heart Journal
KYOTO HEART研究设计 研究设计
缬沙坦 160 mg/d 缬沙坦 40-80 mg/d 缬沙坦160 mg/d +非ARB/ACEI治疗
缬沙坦治疗组
导入期 非ARB常规治疗 常规治疗
初始剂量 非ARB/ACEI治疗 非ARB/ACEI治疗组 治疗组 大剂量 非ARB/ACEI治疗 大剂量 非ARB/ACEI治疗
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究：终点事件诊断标准客观 研究： 研究
卒中的诊断标准
住院 + CT和/或MRI
新发心绞痛或心绞痛加重诊断标准
住院 + 与胸部症状吻合的ECG改变 + 冠状动脉造影
有待填补的： 有待填补的：ARB对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据 对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据
心脑血管疾病发病具有东西方差异
亚洲高血压患者人群高发卒中
卒中 心肌梗死
16 12.9
16
事件 事件/1000患者年
15 10 5 0
10.3 8.1 5.2 4.4
7.9 5.5 2 2.5
Kyoto Heart 研究：公正、科学的大规模临床研究 研究：公正、
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究：入选标准以及排除标准 研究： 研究
入选标准
3) Lancet, 1997
4) J Hypertens, 1996
我国高血压人群冠心病心梗的发病风险是西方人群的1/5~1/2
王薇，赵冬，刘静，等; 中华内科杂志, 2004,43:730-734
亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.5倍
既往针对亚洲患者的心血管大型研究很少
Val-HeFT、VALUE及LIFE研究中亚洲患者均低于3.5%
V A L U E 研 究 ： 亚 洲 人 群 仅 占 2 .9 %
V A L U E 研 究 包 括 3 1 个 国 家 的 1 5 ,3 1 3 人
U n ite d S ta te s 19% Sw eden 24%
U n ite d K in g d o m 9%
w w w .h yp e rte n s io n o n lin e .o rg D a h lo f B , e t a l. L a n c e t. 2 0 0 2 ;3 5 9 :9 9 5 -1 0 0 3 .
KYOTO HEART研究：基线特征两组相当 研究： 研究
缬沙坦组 N=1517 年龄 SBP(mmHg) DBP(mmHg) BMI≥25 冠心病 脑血管疾病 心衰 糖尿病 HDL-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) TG (mg/dL) 66 157 88 39% 23% 4% 6% 26% 55 121 147 非ARB组 N=1514 66 157 88 39% 23% 4% 7% 27% 55 123 150
L IF E 研 究 ： 亚 洲 人 群 少 于 2 %
L IF E 研 究 包 括 7 个 国 家 的 9 ,1 9 3 人 ， 高 加 索 人 或 非 裔 美 国 人 占 9 8 .3 %
Ic e la n d 1% D e n m a rk 15% F in la n d 16% N o rw a y 15%
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究结果：两组血压控制水平相当 研究结果： 研究结果
血压下降24/12mmhg，由157/88 mmhg下降到133/76mmhg,组间无差异 研究结束，缬沙坦平均剂量 88mg
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究：基线用药 研究： 研究
基线常用联合治疗方案：CCB+ACEI、CCB+ β阻滞剂
缬沙坦组 N=1517 ACEI CCB a阻滞剂 β阻滞剂 阻滞剂 醛固酮拮抗剂 噻嗪类利尿剂 其他利尿剂 他汀 贝特 口服降糖药 抗凝药 抗血小板药 289 (19%) 825 (54%) 45 (3%) 264 (17%) 31 (2%) 52 (3%) 76 (5%) 491 (32%) 35 (2%) 219 (14%) 89 (6%) 402 (26%) 非ARB组 N=1514 305 (20%) 832 (55%) 51 (3%) 277 (18%) 26 (2%) 45 (3%) 86 (6%) 503 (33%) 30 (2%) 202 (13%) 106 (7%) 427 (28%)
ESC2009热点 ESC2009热点
ARB在亚洲高血压人群中的益处 ARB在亚洲高血压人群中的益处
浙江大学医学院附属第一医院 胡申江 主任
为什么开展KYOTO HEART 研究 研究? 为什么开展
流行病学： 流行病学：亚洲人群与欧美人群存在差异
日本人群冠心病死亡率为美国的1/3 日本人群冠心病死亡率为美国的 脑血管疾病的死亡率较美国高1.5倍 倍 脑血管疾病的死亡率较美国高
NICS-EH6 Japan
6) Hypertens Res, 2000
4
SHEP1 USA
1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985
MRC2 England
Syst-Eur3 Europe
STONE4 Syst-China5 China China
5) J Hypertens, 1998
月 24 30 36 42 48 54 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究： 研究： 研究 缬沙坦为基础的治疗显著降低主要终点危险45%
20
缬沙坦组：83例患者(5,4%) 非ARB组：155例患者(10.5%) 主要终点发生率 主要终点发生率%
试验结束时随访 3年
–4周
随机分组 0周
剂量调整 4周
剂量调整 8周
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
KYOTO HEART研究终点 研究终点
主要终点 心血管和脑血管事件复合终点
年龄≥20岁，男或女性高血压患者 血压未达标已达4周(MSBP≥140mm Hg或MDBP ≥90mmHg) 至少伴有以下一种高危因素
冠心病症状（心绞痛或入组前6个月 以上的心梗史） 脑血管疾病（入组前6个月以上卒中 史及TIA史） 外周动脉阻塞性疾病 其他心血管高危因素：2型糖尿病， 吸烟，血脂异常，肥胖或左室肥厚
现有欧美循证证据能否延伸到亚洲人群需要进一步证实
现有亚洲人群循证医学证据
缺少的：缺少证实 缺少的：缺少证实ARB获益的大规模临床研究 获益的大规模临床研究 不一致的： 不一致的：ARB对亚洲人群的心血管获益不一致 对亚洲人群的心血管获益不一致
CASE-J：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后无差异 ：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后无差异 HIJ-CREATE：坎地沙坦与非 相比对高危日本人群的预后无差异 ：坎地沙坦与非ARB相比对高危日本人群的预后无差异 相比对高危日本人群的预后 JIKEI HEART：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相比显著降低心脑血管复合终 显著降低心脑血管复合终 ：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相比显著降低 点，降低卒中发生风险
mmHg 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18
SBP
DBP
基线 缬沙坦 非ARB 缬沙坦 ± SBP 157±14 ± DBP 88±11 非ARB 157±14 ± 88±11 ±
研究阶段 缬沙坦 非ARB 133±14 133±14 ± ± 76±11 76±10 ± ±
20
缬沙坦组：25例患者(1.7%) 非ARB组：46例患者(3.0%)
主要终点发生率 主要终点发生率%
15
10
HR=0.55, p=0.01488
5
危险降低
45%
0
高危患者 (n) 缬沙坦 非ARB
6
1517 1352 1514 1374
12
18
24
30
36
766 749
42
647 631
48
377 351
根据 AHA/ACC 指南：狭窄达75%
TIA的诊断标准
住院 + CT和/或MRI + 突发神经损伤持续时间<24h + 无导致血栓的房性心律失常史
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
排除标准
恶性高血压及继发性高血压 怀孕及有怀孕计划的妇女 心衰加重史，不稳定心绞痛史，6个月内进 行PCI及CABG治疗 心律失常需要治疗或伴随2、3级传导阻滞 肾功能不全、肝功能不全 6个月内出血性或缺血性卒中或TIA发作史 过敏史 电解质紊乱 恶性肿瘤 患者不愿参与研究或依从性差
T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009
卒中 新发或再发TIA 新发或再发心肌梗死(MI) 新发心力衰竭(CHF)或心衰加重 (CHF) 新发心绞痛或心绞痛加重 主动脉夹层动脉瘤 下肢动脉阻塞 急性血栓形成 血肌酐成倍升高或行透析治疗
次要终点 全因死亡 心功能恶化 新发心律失常或心律失常加重 新发糖尿病、糖耐量异常或糖 尿病、糖耐量异常加重 血压不达标 主要终点的各组成部分
KYOTO HEART据收集/分 析/解读、报告撰写 由京都府立大学医学院提供资金
多中心、前瞻性、随机、开放、盲 终点研究(PROBE) 3,042 例日本高危高血压患者入选 采用缬沙坦 vs. 非-ARB为基础的治 疗降压达标
其 它 国 家 9 7 .1 %
中 国 2 .2 % (3 3 3 人 ) 印 尼 0 .2 % (1 0 8 人 )
K je ld s e n S E e t a l. B lo o d P re s s . 2 0 0 1 ;1 0 :8 3 – 9 1 .
当前日本高血压患者中的三大主要开放性试验