丹参水溶性有效成分_丹酚酸研究进展
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应用跳台 避暗和水迷宫等实验方法研究证明 丹酚酸 Ａ Ｂ 对化学物质樟柳碱或东莨菪碱引起的小 鼠记忆获得障碍也具有明显的改善作用 使给予樟柳 碱或东莨菪碱的小鼠学习成绩提高 记忆获得功能 增强 训练时错误次数减少 丹酚酸改善记忆获得功 能的作用可能与其调节脑内递质含量有关 正常条 件下 丹酚酸对动物的精神系统和自主活动无明显影 响［１７ ２０］
丹酚酸 Ａ Ｂ 以及总丹酚酸 ｉｖ ３ １０ ｍｇ／κｇ 对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用 可以 减少脑组织中 ＭＤＡ 含量 采用跳台 避暗等实验方 法研究证明 丹酚酸对脑缺血再灌注引起的记忆功能 障碍有明显的改善作用 减少训练过程中的错误次 数 提高学习成绩 丹酚酸 Ａ Ｂ 可使中脑动脉梗塞 Ｍ Ｃ Ａ Ｏ 大鼠脑内 ＭＤＡ 含量的增加受到抑制 提高 ＳＯＤ 活性 缩小梗塞面积 减轻脑水肿程度 而同等 剂量的维生素 Ｅ 则无明显作用［１１ １６］
丹酚酸抗血栓作用也是多种作用的综合表现 其 中抗血小板凝集可能是其主要作用 丹酚酸抗血小板 凝集的作用与阿司匹林的作用不完全相同 阿司匹林 对前列腺素的代谢缺乏选择性 而丹酚酸仅降低 ＴＸＢ２ 浓度 又对６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α 含量不产生影响 既抑 制 ＴＸＡ２ 合成 又不影响 ＰＧＩ２ 合成酶 表现出良好的 选择性 丹酚酸其它方面的作用也参与抑制血栓性形 成的过程 ２．４ 丹酚酸对实验性白内障的作用［２３ ２４］
丹参的化学成分主要可分为水溶性成分和脂溶性 成分两大部分 ２０世纪早期的研究主要集中在以丹参 酮为代表的脂溶性成分方面 经几十年努力 取得巨 大成就 众所周知 丹参的传统应用方式为水煎液
因此 其有效成分应以水溶性物质为主 从２０世纪８０ 年代初 我国药物研究人员对丹酚酸水溶性成分进行 了研究 首先报道了丹参水溶性成分丹参素的结构 此后陆续发现了数十种水溶性成分 并明确其化学结 构 证明丹参水溶性有效成分主要是酚酸类化合物 多数命名为丹酚酸 并分别以英文字母区别 称为丹 酚酸 Ａ 丹酚酸 Ｂ 等等［１］ １．２ 丹酚酸的化学研究
１ 丹参水溶性有效成分 丹酚酸
１．１ 丹参与丹酚酸 丹参 Ｒａｄｉｘ Ｓａｌｖｉａｅ Ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ 为唇型科植物
丹参 Ｓａｌｖｉａｅ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｕｎｇｅ 的干燥根及根茎 根 据现有文献 丹参首载于 神农本草经 历代本草多 有收载 中华人民共和国药典 １９９５ 年版一部 则归 纳丹参的功能与主治为 祛瘀止痛 活血通经 清心 除烦 用于月经不调 经闭痛经 瘕积聚 胸腹刺 痛 疮疡肿痛 心烦不眠 肝脾肿大 心绞痛 说明 丹参在临床应用中表现出多方面的功效
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｄａｎｓｈｅｎ－Ｒａｄｉｘ Ｓａｌｖｉａｅ Ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｕｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ２０ ｃｅｎｔｕｒｉｅｓ．Ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｄａｎｓｈｅｎ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｄ ５ ｄｅｃａｄｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｍｏｄｅｒｎ ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍａｎｙ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｄａｎｓｈｅｎ－ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄｉ ｎ ｖｉｔｒｏ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ ｈａｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌｓ ｐｒｏｔｅｃｔ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｎｏｘｉａ ｅｔｃ．Ｉｎ ｐｒｅｓｅｎｔ ｐａｐｅｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ａｃｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｉｎ ｏｕｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｕｔｈｏｒｓ． Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ； ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ；ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ；ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ
除丹参素外 丹酚酸是丹参水溶性成分中更重要 的有效成分 因此也是研究丹参有效成分药理作用的 重点内容 对丹酚酸的研究始于８０年代后期 经过十 几年的努力 取得了丰富的实验结果和研究资料 证 明丹酚酸在多方面表现出药理活性 具有重要的理论 价值和临床意义 ２．１ 丹酚酸对心脏的保护作用
应用大鼠离体Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ灌流心脏 通过结扎 冠状动脉左前降支实现心脏局部缺血和再灌注 心 肌缺血再灌注可使心脏产生以心室纤颤为主要表现 的心律失常 心率失常发生率可达 ８ ０ ％ 以上 同时 由冠脉流出的灌流液中转氨酶活性明显升高 缺血 区心肌细胞超微结构破坏 电镜下可见心肌细胞内 线粒体膜严重损伤 心脏缺血区组织中 Ｍ Ｄ Ａ 含量增 高 以含有丹酚酸 Ａ１０－７ １０－６ｍｏｌ／Ｌ 的灌流液灌注心 脏 可显著降低缺血再灌注后心律失常的发生率 使 冠脉流出的灌流液中转氨酶活性降低 心肌细胞超 微结构破坏明显减轻 组织中 Ｍ Ｄ Ａ 含量降低 表明 丹酚酸 Ａ 对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显 的保护作用［７ １０］ ２．２ 丹酚酸对脑损伤的保护作用
丹酚酸对爱滋病病毒的作用 丹酚酸 Ａ Ｂ 以 及 Ｓａｌ ＡＡ 对猴感染恒河猴爱滋病毒 ＳＩＶｍａｃ 实验表 明 丹酚酸在低浓度 １０－６ １０－９ｍｏｌ／ Ｌ 时 可抑制细 胞病变 抑制病毒抗原表达和病毒的产生 ＰＣＲ 实验
１２ 总 ３９ ６
基础医学与临床 Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃｓ
２０００．２０ ５
结果揭示 低浓度 Ｓａｌ Ａ 抑制 ＬＴＲ 基因 ＤＮＡ 的生成 说明丹酚酸对 ＨＩＶ 抑制可能作用于 ＬＴＲ 基因和 ｇａｇ基 因的整合过程 而在高浓度 １０－６ １０－５ｍｏｌ／ Ｌ 时 丹 酚酸则表现相反的作用 可能与ｇａｇ 基因和细胞内钙 的增高有关 待发表资料
对肝 肾功能损伤的保持作用 国外研究人员对 我国研究丹酚酸的结果表现出极大兴趣并对丹酚酸 Ｂ 镁盐进行了研究 研究结果证明 丹酰酸 Ｂ 镁盐可以 对抗 Ｄ－ 半乳糖胺引起的大鼠肝损伤 显著降低血清 丙氨酸氨基转移酶 Ａ Ｌ Ｔ 和门冬氨酸氨基转移酶 ＡＳＴ 活性 减轻肝细胞坏死程度［２５ ２８］
丹酚酸 Ｂ镁盐对肾功能具有改善作用 提高尿中 前列腺Ｅ２的排泄量 并对花生四烯酸代谢过程中的环 加氧酶活性有抑制作用 丹酚酸对前列腺素代谢的影 响 可能是其肝肾保护作用的机制之一
如上所述 丹参的水溶性有效成分多具有酚酸性 结构 最早发现的丹参素化学名为β－３ ４－二羟苯乳 酸 ３ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｙｌ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ 是各种丹酚酸的 基本化学结构 如丹酚酸Ａ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ａ Ｓａｌ Ａ 是一分子丹参素与两分子咖啡酸缩合而成 丹酚酸 Ｂ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ｂ Ｓａｌ Ｂ 为三分子丹参素与一分子 咖啡酸缩合而成 丹酚酸Ｃ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ｃ Ｓａｌ Ｃ 则为二分子丹参素缩合而成 其它丹酚酸亦有类似结 构 丹参水溶性成分中的迷迭香酸 Ｒｏｓｍａｒｉｎｉｃ Ａｃｉｄ Ａ Ｒｏｓ 也是由一分子丹参素和一分子咖啡酸缩合 而成 此外 还有四甲基丹酚酸 Ｔ ｅ ｔ ｒ ａ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ａ Ｓａｌ Ｍ 等等［１ ６］ ２ 丹酚酸药理作用研究
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肌缺血作用 近年发现 丹参素对抗原引起的过敏反 应有抑制作用 并具有降低细胞内胆固醇合成及抗脂 蛋白氧化作用 应用培养 ＣＨＯ 和纤维母细胞进行实验 证明 丹参素对上述培养细胞中胆固醇合成有抑制作 用 使氧化脂蛋白中ＭＤＡ含量减少 降低氧化脂蛋白 对细胞的毒性 提示丹参素可能有防治动脉粥样硬化 的作用［１］
２．３ 丹酚酸对血栓形成的影响 丹参对血液系统的影响早有报道 丹参素抑制血
栓形成的作用也经实验证明 研究资料表明 乙酰丹 酚酸 Ａ 在体内外实验中对多种因素引起的血小板聚集 均有显著的抑制作用 而且在抑制血小板聚集的同时 对胶原诱导的血小板释放 ５－ 羟色胺也有显著的抑制 作用 丹酚酸可影响前列腺素代谢 可能是其抗血栓 形成的作用机制之一 也有报道 丹酚酸 Ｂ 可增加纤 维蛋白溶解 有一定的纤溶作用 可能是其抗血栓形 成作用的一个方面因素［２１ ２２］
对丹参水溶性有效成分的研究是近 ２０ 年来研究 丹参的重要内容 最初分离出的水溶性成分为丹参 素 实验证明 丹参素能扩张肠系膜微动脉 具有抗 血小板聚集 抗血栓形成 促进纤维蛋白降解及抗心
收稿日期 ２０００－０７－２０
２０００．２０ ５
基础医学与临床 Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃｓ
以含有 ５０％ 半乳糖的饲料喂养幼年 ＳＤ 大鼠 可 诱发典型的白内障 在白内障形成过程中 采用０．０５ ０．１％ 的丹酚酶 Ａ Ｂ 生理盐水溶液给动物滴眼 每天 二次 可延缓白内障的形成 并能减少晶状体内脂质 过ห้องสมุดไป่ตู้化反应产物 ＭＤＡ 含量 增强晶状体内抗氧化能 力
在体外实验中 过氧化氢可使体外培养晶状体浑 浊 诱导产生白内障状态 于培养液中加入丹酚酸 Ａ１０－８ １０－５ｍｏｌ／Ｌ 以后 白内障的形成受到明显抑制 同时也表现出降低晶状体内过氧化产物含量 增加抗 氧化能力等多方面的作用 ２．５ 丹酚酸的其它作用
３ 丹酚酸作用机理研究
３．１ 丹酚酸抗氧化作用 采用多种实验方法证明 丹酚酸类化合物均具有
很强的抗氧化作用 可以清除超氧阴离子和羟基自由 基 抑制脂质过氧化反应 这一作用已被不同实验者 在不同的实验条件下作了的反复证明［２９ ３０］
应用电子自旋共振 ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｉｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅｓ ＥＳＲ 电子顺磁共振 ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ＥＰＲ 以及高压液相 － 电化学检测 ＨＰＬＣ－ＥＣＤ 技术 研究表明 丹酚酸 Ａ 丹酚酸 Ｂ 等成分在体外自由基 生成系统中 如黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶反应体系 维生 素Ｃ－Ｆｅ２＋ 反应体系以及Ｆｅｎｔｏｎ反应过程中 对各种条 件下产生的超氧阴离子 羟基自由基有很强的清除作 用 其作用比维生素Ｅ 维生素 Ｃ 和 ＥＧｂ７６１ 强 丹酚 酸清除自由基的作用在浓度低于１０－６ｍｏｌ／Ｌ 时 表现出 良好的剂量依赖关系 其中以丹酚酸Ａ 和 Ｂ作用最强 用荧光法检测表明 各种丹酚酸可以清除 Ｆｅ２＋ －Ｈ２Ｏ ２ 系统产生的羟自由基 在作用相同的条件下 丹酚酸 Ａ 的浓度要比阳性对照甘露醇的浓度低 相当于甘露 醇的１／１０００
中图分类号 Ｒ２８２．７１ 文献标识码 Ａ
丹参是我国传统医学中常用药物之一 有悠久的 临床应用历史 近几十年来 采用现代医学方法 结 合化学 分子生物学和细胞生物学等多学科的技术手 段 对丹参进行了较系统的研究 取得大量新的认识 和实验结果 并开发出一系列疗效良好的临床应用药 物 丹参水溶性有效成分 特别是丹酚酸类化合物 受到医药学家的极大重视 对其中的各个组分进行了 深入的研究 本文结合本实验室长期研究丹酚酸的结 果和有关文献 对丹参水溶性有效成分 丹酚酸的 研究进展作简单的介绍
１０ 总 ３９ ４
基础医学与临床 Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃｓ
文章编号 １００１－６３２５ ２０００ ０５－００１０－０５
丹参水溶性有效成分 丹酚酸研究进展
２０００．２０ ５
杜冠华 张均田
中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 北京 １０００５０
丹酚酸 Ａ Ｂ 以及总丹酚酸 ｉｖ ３ １０ ｍｇ／κｇ 对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用 可以 减少脑组织中 ＭＤＡ 含量 采用跳台 避暗等实验方 法研究证明 丹酚酸对脑缺血再灌注引起的记忆功能 障碍有明显的改善作用 减少训练过程中的错误次 数 提高学习成绩 丹酚酸 Ａ Ｂ 可使中脑动脉梗塞 Ｍ Ｃ Ａ Ｏ 大鼠脑内 ＭＤＡ 含量的增加受到抑制 提高 ＳＯＤ 活性 缩小梗塞面积 减轻脑水肿程度 而同等 剂量的维生素 Ｅ 则无明显作用［１１ １６］
丹酚酸抗血栓作用也是多种作用的综合表现 其 中抗血小板凝集可能是其主要作用 丹酚酸抗血小板 凝集的作用与阿司匹林的作用不完全相同 阿司匹林 对前列腺素的代谢缺乏选择性 而丹酚酸仅降低 ＴＸＢ２ 浓度 又对６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α 含量不产生影响 既抑 制 ＴＸＡ２ 合成 又不影响 ＰＧＩ２ 合成酶 表现出良好的 选择性 丹酚酸其它方面的作用也参与抑制血栓性形 成的过程 ２．４ 丹酚酸对实验性白内障的作用［２３ ２４］
丹参的化学成分主要可分为水溶性成分和脂溶性 成分两大部分 ２０世纪早期的研究主要集中在以丹参 酮为代表的脂溶性成分方面 经几十年努力 取得巨 大成就 众所周知 丹参的传统应用方式为水煎液
因此 其有效成分应以水溶性物质为主 从２０世纪８０ 年代初 我国药物研究人员对丹酚酸水溶性成分进行 了研究 首先报道了丹参水溶性成分丹参素的结构 此后陆续发现了数十种水溶性成分 并明确其化学结 构 证明丹参水溶性有效成分主要是酚酸类化合物 多数命名为丹酚酸 并分别以英文字母区别 称为丹 酚酸 Ａ 丹酚酸 Ｂ 等等［１］ １．２ 丹酚酸的化学研究
１ 丹参水溶性有效成分 丹酚酸
１．１ 丹参与丹酚酸 丹参 Ｒａｄｉｘ Ｓａｌｖｉａｅ Ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ 为唇型科植物
丹参 Ｓａｌｖｉａｅ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｕｎｇｅ 的干燥根及根茎 根 据现有文献 丹参首载于 神农本草经 历代本草多 有收载 中华人民共和国药典 １９９５ 年版一部 则归 纳丹参的功能与主治为 祛瘀止痛 活血通经 清心 除烦 用于月经不调 经闭痛经 瘕积聚 胸腹刺 痛 疮疡肿痛 心烦不眠 肝脾肿大 心绞痛 说明 丹参在临床应用中表现出多方面的功效
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｄａｎｓｈｅｎ－Ｒａｄｉｘ Ｓａｌｖｉａｅ Ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｕｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ２０ ｃｅｎｔｕｒｉｅｓ．Ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｄａｎｓｈｅｎ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｄ ５ ｄｅｃａｄｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｍｏｄｅｒｎ ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍａｎｙ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｄａｎｓｈｅｎ－ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄｉ ｎ ｖｉｔｒｏ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ ｈａｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌｓ ｐｒｏｔｅｃｔ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｎｏｘｉａ ｅｔｃ．Ｉｎ ｐｒｅｓｅｎｔ ｐａｐｅｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ａｃｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｉｎ ｏｕｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｕｔｈｏｒｓ． Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ； ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ；ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ；ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ
除丹参素外 丹酚酸是丹参水溶性成分中更重要 的有效成分 因此也是研究丹参有效成分药理作用的 重点内容 对丹酚酸的研究始于８０年代后期 经过十 几年的努力 取得了丰富的实验结果和研究资料 证 明丹酚酸在多方面表现出药理活性 具有重要的理论 价值和临床意义 ２．１ 丹酚酸对心脏的保护作用
应用大鼠离体Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ灌流心脏 通过结扎 冠状动脉左前降支实现心脏局部缺血和再灌注 心 肌缺血再灌注可使心脏产生以心室纤颤为主要表现 的心律失常 心率失常发生率可达 ８ ０ ％ 以上 同时 由冠脉流出的灌流液中转氨酶活性明显升高 缺血 区心肌细胞超微结构破坏 电镜下可见心肌细胞内 线粒体膜严重损伤 心脏缺血区组织中 Ｍ Ｄ Ａ 含量增 高 以含有丹酚酸 Ａ１０－７ １０－６ｍｏｌ／Ｌ 的灌流液灌注心 脏 可显著降低缺血再灌注后心律失常的发生率 使 冠脉流出的灌流液中转氨酶活性降低 心肌细胞超 微结构破坏明显减轻 组织中 Ｍ Ｄ Ａ 含量降低 表明 丹酚酸 Ａ 对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显 的保护作用［７ １０］ ２．２ 丹酚酸对脑损伤的保护作用
丹酚酸对爱滋病病毒的作用 丹酚酸 Ａ Ｂ 以 及 Ｓａｌ ＡＡ 对猴感染恒河猴爱滋病毒 ＳＩＶｍａｃ 实验表 明 丹酚酸在低浓度 １０－６ １０－９ｍｏｌ／ Ｌ 时 可抑制细 胞病变 抑制病毒抗原表达和病毒的产生 ＰＣＲ 实验
１２ 总 ３９ ６
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结果揭示 低浓度 Ｓａｌ Ａ 抑制 ＬＴＲ 基因 ＤＮＡ 的生成 说明丹酚酸对 ＨＩＶ 抑制可能作用于 ＬＴＲ 基因和 ｇａｇ基 因的整合过程 而在高浓度 １０－６ １０－５ｍｏｌ／ Ｌ 时 丹 酚酸则表现相反的作用 可能与ｇａｇ 基因和细胞内钙 的增高有关 待发表资料
对肝 肾功能损伤的保持作用 国外研究人员对 我国研究丹酚酸的结果表现出极大兴趣并对丹酚酸 Ｂ 镁盐进行了研究 研究结果证明 丹酰酸 Ｂ 镁盐可以 对抗 Ｄ－ 半乳糖胺引起的大鼠肝损伤 显著降低血清 丙氨酸氨基转移酶 Ａ Ｌ Ｔ 和门冬氨酸氨基转移酶 ＡＳＴ 活性 减轻肝细胞坏死程度［２５ ２８］
丹酚酸 Ｂ镁盐对肾功能具有改善作用 提高尿中 前列腺Ｅ２的排泄量 并对花生四烯酸代谢过程中的环 加氧酶活性有抑制作用 丹酚酸对前列腺素代谢的影 响 可能是其肝肾保护作用的机制之一
如上所述 丹参的水溶性有效成分多具有酚酸性 结构 最早发现的丹参素化学名为β－３ ４－二羟苯乳 酸 ３ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｙｌ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ 是各种丹酚酸的 基本化学结构 如丹酚酸Ａ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ａ Ｓａｌ Ａ 是一分子丹参素与两分子咖啡酸缩合而成 丹酚酸 Ｂ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ｂ Ｓａｌ Ｂ 为三分子丹参素与一分子 咖啡酸缩合而成 丹酚酸Ｃ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ｃ Ｓａｌ Ｃ 则为二分子丹参素缩合而成 其它丹酚酸亦有类似结 构 丹参水溶性成分中的迷迭香酸 Ｒｏｓｍａｒｉｎｉｃ Ａｃｉｄ Ａ Ｒｏｓ 也是由一分子丹参素和一分子咖啡酸缩合 而成 此外 还有四甲基丹酚酸 Ｔ ｅ ｔ ｒ ａ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ Ａ Ｓａｌ Ｍ 等等［１ ６］ ２ 丹酚酸药理作用研究
１１ 总 ３ ９ ５
肌缺血作用 近年发现 丹参素对抗原引起的过敏反 应有抑制作用 并具有降低细胞内胆固醇合成及抗脂 蛋白氧化作用 应用培养 ＣＨＯ 和纤维母细胞进行实验 证明 丹参素对上述培养细胞中胆固醇合成有抑制作 用 使氧化脂蛋白中ＭＤＡ含量减少 降低氧化脂蛋白 对细胞的毒性 提示丹参素可能有防治动脉粥样硬化 的作用［１］
２．３ 丹酚酸对血栓形成的影响 丹参对血液系统的影响早有报道 丹参素抑制血
栓形成的作用也经实验证明 研究资料表明 乙酰丹 酚酸 Ａ 在体内外实验中对多种因素引起的血小板聚集 均有显著的抑制作用 而且在抑制血小板聚集的同时 对胶原诱导的血小板释放 ５－ 羟色胺也有显著的抑制 作用 丹酚酸可影响前列腺素代谢 可能是其抗血栓 形成的作用机制之一 也有报道 丹酚酸 Ｂ 可增加纤 维蛋白溶解 有一定的纤溶作用 可能是其抗血栓形 成作用的一个方面因素［２１ ２２］
对丹参水溶性有效成分的研究是近 ２０ 年来研究 丹参的重要内容 最初分离出的水溶性成分为丹参 素 实验证明 丹参素能扩张肠系膜微动脉 具有抗 血小板聚集 抗血栓形成 促进纤维蛋白降解及抗心
收稿日期 ２０００－０７－２０
２０００．２０ ５
基础医学与临床 Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃｓ
以含有 ５０％ 半乳糖的饲料喂养幼年 ＳＤ 大鼠 可 诱发典型的白内障 在白内障形成过程中 采用０．０５ ０．１％ 的丹酚酶 Ａ Ｂ 生理盐水溶液给动物滴眼 每天 二次 可延缓白内障的形成 并能减少晶状体内脂质 过ห้องสมุดไป่ตู้化反应产物 ＭＤＡ 含量 增强晶状体内抗氧化能 力
在体外实验中 过氧化氢可使体外培养晶状体浑 浊 诱导产生白内障状态 于培养液中加入丹酚酸 Ａ１０－８ １０－５ｍｏｌ／Ｌ 以后 白内障的形成受到明显抑制 同时也表现出降低晶状体内过氧化产物含量 增加抗 氧化能力等多方面的作用 ２．５ 丹酚酸的其它作用
３ 丹酚酸作用机理研究
３．１ 丹酚酸抗氧化作用 采用多种实验方法证明 丹酚酸类化合物均具有
很强的抗氧化作用 可以清除超氧阴离子和羟基自由 基 抑制脂质过氧化反应 这一作用已被不同实验者 在不同的实验条件下作了的反复证明［２９ ３０］
应用电子自旋共振 ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｉｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅｓ ＥＳＲ 电子顺磁共振 ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ＥＰＲ 以及高压液相 － 电化学检测 ＨＰＬＣ－ＥＣＤ 技术 研究表明 丹酚酸 Ａ 丹酚酸 Ｂ 等成分在体外自由基 生成系统中 如黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶反应体系 维生 素Ｃ－Ｆｅ２＋ 反应体系以及Ｆｅｎｔｏｎ反应过程中 对各种条 件下产生的超氧阴离子 羟基自由基有很强的清除作 用 其作用比维生素Ｅ 维生素 Ｃ 和 ＥＧｂ７６１ 强 丹酚 酸清除自由基的作用在浓度低于１０－６ｍｏｌ／Ｌ 时 表现出 良好的剂量依赖关系 其中以丹酚酸Ａ 和 Ｂ作用最强 用荧光法检测表明 各种丹酚酸可以清除 Ｆｅ２＋ －Ｈ２Ｏ ２ 系统产生的羟自由基 在作用相同的条件下 丹酚酸 Ａ 的浓度要比阳性对照甘露醇的浓度低 相当于甘露 醇的１／１０００
中图分类号 Ｒ２８２．７１ 文献标识码 Ａ
丹参是我国传统医学中常用药物之一 有悠久的 临床应用历史 近几十年来 采用现代医学方法 结 合化学 分子生物学和细胞生物学等多学科的技术手 段 对丹参进行了较系统的研究 取得大量新的认识 和实验结果 并开发出一系列疗效良好的临床应用药 物 丹参水溶性有效成分 特别是丹酚酸类化合物 受到医药学家的极大重视 对其中的各个组分进行了 深入的研究 本文结合本实验室长期研究丹酚酸的结 果和有关文献 对丹参水溶性有效成分 丹酚酸的 研究进展作简单的介绍
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基础医学与临床 Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃｓ
文章编号 １００１－６３２５ ２０００ ０５－００１０－０５
丹参水溶性有效成分 丹酚酸研究进展
２０００．２０ ５
杜冠华 张均田
中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 北京 １０００５０