制订抗生素有关物质标准的指导原则_草案_-欧洲药物管理局(EMA)
药物基因组学研究质量管理规范指导原则 EMA 2016
欧洲药品管理局科学医学健康2016年4月28日EMA/CHMP/268544/2016人用药品委员会（CHMP）药物基因组学研究质量管理规范指导原则草案征得药物基因组学工作方同意2016年3月21日由CHMP采纳并发表供参考2016年4月28日开始征求公众意见2016年5月2日征求意见结束（征求意见的最后期限）2016年9月16日意见应采用本模板提供。
填写完整的意见表应发送至PGWPSecretariat@ema.europa.eu关键词药物基因组学、质量管理规范、药物基因组学分析、生物标志物、研究设计30 Churchill Place•Canary Wharf•伦敦E14 5EU•英国电话+44（0）20 3660 6000传真+44（0）20 3660 5555可通过我们的网站www.ema.europa.eu/contact提问欧盟管理机构©欧盟药品管理局，2015。
注明来源后才能授权翻印。
药物基因组学研究质量管理规范指导原则目录表执行摘要 (3)1. 范围 (3)2. 法律依据和相关指导原则 (4)3. 背景 (5)4. 药物基因组学变异：表型和基因分型 (7)5. 肿瘤基因组 (8)6. DNA测序设计 (9)7. 药物基因组学分析的质量方面 (10)7.1. 分析前 (10)7.2. 分析 (11)7.3. 回顾性研究的样本库 (14)8. 研究设计 (14)8.1. 基因组生物标志物的探索性研发 (15)8.2. 验证性研发 (15)8.3. 剂量选择的考量 (17)9. 药物基因组学生物标志物以及目前在门诊中的转化运用 (17)10. 药物标签的未来动态 (18)缩略语 (19)定义 (20)参考文献 (21)执行摘要基因组数据在下述活动中变得日益重要，即注册审批所需的药物疗效和安全性评价，以及在门诊中指导患者治疗，以便将基因组生物标志物信息纳入药物标签中。
将基因组生物标志物合并至临床试验和其他研究中，所采用的技术手段应遵循特定原则，以便生成决策制定和患者治疗所需的可靠证据。
欧洲药品管理局关于抗生素的最新分类和使用建议
欧洲药品管理局关于抗生素的最新分类和使用建议作者：张军陈坤亢其俊来源：《国外畜牧学·猪与禽》2020年第03期摘要：2019年，欧洲藥品管理局就抗生素的分类和使用范围等事项指定由下属的人用药品委员会和兽药委员会批准并向公众开放咨询，最终根据抗生素的种类、药物特性、给药途径、耐药性风险以及对公众安全的潜在影响，将抗生素分为A类（Avoid，意指“避免”）、B 类（Restric，意指“限制”）、C类（Caution，意指“注意”）和D类（Prudence，意指“谨慎”）四个类别，风险程度依次降低，为人们选用抗生素提供指南的工具。
我国养猪生产正经历饲料端“禁抗”和养殖端“减抗、限抗”的大趋势，欧洲药品管理局关于抗生素的分类对养猪生产科学选用抗生素有重要启示意义。
关键词：欧洲药品管理局;抗生素;耐药性;分类中图分类号：S816.73 文献标志码：B 文章编号：1001-0769（2020）03-0051-051993年，欧盟委员会建立了欧洲药品评价局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA），总部设在伦敦，1995年正式开始运作，其职能是负责协调提交到委员会的药品科学评价意见，在欧盟内监督药品使用的安全性和有效性。
2004年，在保持EMEA标识和基本职能不变的前提下，欧盟将EMEA更名为欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA），并沿用至今。
目前，EMA主要通过对药品的上市审评和监管来保护公众健康，协调欧盟的药品评估工作，对欧盟各成员国的药品审评、监管以及药物警戒等资源进行整合，减少药物浪费和相关风险。
EMA共有7个科学委员会，分别为：人用药品委员会、药物警戒风险评估委员会、兽药委员会、孤儿药品委员会、草药产品委员会、先进疗法委员会和儿科委员会。
1 EMA关于抗生素最新分类的事件由来2013年4月，欧盟委员会要求EMA就动物使用抗微生物药物对公共卫生和动物健康的影响以及人类可能面临的风险提供科学建议和应对措施。
欧盟药品注册途径及要求
欧盟药品注册途径及要求全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：欧盟药品注册途径及要求欧盟（European Union，EU）是由欧洲27个国家组成的政治和经济联盟，欧盟的药品监管机构是欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）。
欧盟对药品的注册有严格的要求和流程，旨在确保欧盟市场上的药品安全、有效和高质量。
本文将介绍欧盟药品注册的途径和要求。
1. 中央化程序（Centralized Procedure）中央化程序是指通过EMA进行的药品注册程序，适用于所有涉及制药、基因治疗产品和生物技术药品的注册。
只要获得EMA的批准，药品就可在所有欧盟国家市场上销售。
这一程序适用于治疗癌症、糖尿病、艾滋病等重大疾病的药品。
互认程序是指在一个欧盟成员国进行注册后，其他欧盟成员国可以通过相互认可的程序来批准同一产品。
这种程序适用于那些在欧盟多个国家销售的药品，而且这些国家对该药品的安全性和有效性已经有一致的评价。
国家程序是指在欧盟某一国家进行单独注册的程序，只能在该国家的市场上销售，不能在其他欧盟国家销售。
这种程序适用于那些对其他欧盟国家市场需求不大的药品。
1. 质量（Quality）欧盟要求药品必须符合国际药品质量标准，包括药品的成分、生产工艺、包装和标签等方面。
申请注册的药品必须通过临床试验，证明其质量符合规定，且没有明显的缺陷或质量问题。
2. 安全（Safety）欧盟对药品的安全性要求非常严格，申请注册的药品必须提供充分的安全性数据，包括药理学、毒理学和病理学研究等方面。
药品的安全性数据必须经过认可的实验室进行验证，并符合EMA的安全评估标准。
3. 有效性（Efficacy）4. 品种（Varieties）5. 法规遵从（Compliance）欧盟要求所有申请注册的药品必须符合欧盟的法规和指导原则，包括欧盟药品注册指导原则、欧洲药品管理局规范文件等。
申请注册的药品必须通过EMA的审查和评估，证明其符合欧盟的法规要求。
制订抗生素有关物质标准的指导原则_草案_-欧洲药物管理局(EMA)
发布日期20101026栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制订抗生素有关物质标准的指导原则(草案)-欧洲药物管理局（EMA）作者蒋煜部门审评三部正文内容 2010年7月14日欧洲药物管理局（EMA）/人类药物组（CHMP）/动物药物组（CVMP）/质量工作小组（QWP）/199250/2009人类药物组（CHMP）/动物药物组（CVMP）使用（CVMP）制订抗生素有关物质标准的指导原则（草案）质量工作组通过草案2010.5人用药物组公开咨询2010.6.24动物药物组公开咨询2010.7.15 咨询结束（意见截止期限）2011.1.31关键词抗生素，质量标准，有关物质制订抗生素有关物质质量标准的指导原则目录执行摘要1. 介绍（背景）2. 范围3. 法律依据4. 基本要求5. 杂质谱以及报告、鉴定及控制限度5.1. 半合成活性物质5.2. 发酵制成的活性物质，单一化合物5.3. 发酵制成的活性物质，多组分6. 新应用和变化6.1. 新活性物质6.2. 未纳入欧洲药典的已知活性物质6.3. 纳入欧洲药典的活性物质6.3.1. 纳入欧洲药典，已公开和鉴定方法的已知活性物质6.3.2. 纳入欧洲药典，已公开，无鉴定方法的已知活性物质6.3.3. 纳入欧洲药典的已知活性物质，未公开6.3.4. 药典专论修订7. 药物制剂的标准8. 分析方法定义参考文献附录：关于限度的注释执行摘要目前市场上的抗生素活性物质是通过化学合成、发酵或发酵后一次或多次合成步骤（半合成物质）等方式制造的。
与合成工艺相比，发酵工艺中可变性更大，可控性更低，因此与纯合成产品相比，在生产中含有发酵工艺的活性物质的杂质谱可能更复杂及难以预测。
由于上述原因，发酵产品和半合成产品未包括在ICH Q3和VICH 10/11指导原则之内，这些指导原则就化学合成活性物质中引入的杂质的鉴定、报告和控制限度制订了质量标准。
本指导原则旨在为未包括在上述（V）ICH指导原则中的内容提供如下指导，即如何规范发酵产品或源于发酵产品的半合成物质的抗生素中的有关物质。
(仅供参考)抗生素中相关杂质质量标准制定的指导原则【中英】
30 June 2012EMA/CHMP/CVMP/QWP/199250/2009 corrCommittee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)/ Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics抗生素中相关杂质质量标准制定的指导原则Final 定稿学习之名（译注）Table of contents 目录Executive summary1. Introduction (background)2. Scope3. Legal basis4. General requirements5. Impurity profiling and reporting, identification and qualification thresholds6. New applications and variations7. Specifications for medicinal products8. Analytical proceduresDefinitionsAnnex 1: Explanatory note regarding thresholds.Annex 2: ThresholdsAnnex 3: Example of “fingerprint chromatogram” approach to control very complex impurity profiles 概要1、背景介绍2、范围3、法规依据4、一般要求5、杂质分布以及报告、鉴别和界定阈值6、新申请和变更7、制剂产品质量标准8、分析方法定义附件1：关于阈值的注释附件2：阈值附件3：利用基于“指纹图谱”的方法对非常复杂的杂质分布进行控制举例Executive summary 概要Antibiotics active substances currently on the market are produced by fermentation, by fermentation followed by one or more synthetic steps (semi-synthetic substances) or by chemical synthesis. Fermentation processes are, in comparison to synthetic processes, more variable and less controllable, so the impurity profile of an active substance whose manufacturing process involves fermentation may be more complex and less predictable than that of a purely synthetic product. For this reason fermentation products and semi-synthetic substances are not included in the scope of the ICH Q3 and the VICH GL10/GL11 guidelines, which set thresholds for the identification, reporting and qualification of related impurities in active substances manufactured by chemical synthesis.目前上市的抗生素类活性物质是由发酵、发酵加一步或几步合成步骤（半合成）、化学合成制得。
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。
1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。
本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。
ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
为什么进行起始物料的选择？起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。
2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。
2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。
欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。
2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。
WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。
国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。
欧洲药典质量标准起草技术指南
欧洲药典质量标准的起草技术指南Technical Guide for the Elaboration of MonographsEuropean Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare4th 2005译者序欧洲药品质量管理局(Eumpean Directorate for the Quality 0f Medicines&HealthCare，简称EDQM＆HealthCare)创立于1964年，原来的名称是“European Pharmacopoeia Secretariat"，隶属于1949年创立的欧洲理事会(Council 0f Europe，Directorate General IⅡSocial Cohesion)．1996年更名为EDQM。
2006年，EDQM新的办公楼和实验室竣工，2007年1月起EDQM更名为EDQM&HealthCare，位于法国Strasbourg，Strasbourg同时也是欧洲理事会和欧洲议会(Parliament of Europe)的总部。
EDQM最主要的职责就是《欧洲药典》的起草、出版以及欧洲药典标准物质的制备和发放。
欧洲药典委员会现有37个成员国，其中包括24个欧盟国家，包括WHO在内的20个国家为观察员，我国于1994年成为EDQM的观察员。
1969年发行第一版《欧洲药典》(V0l.I)。
第六版《欧洲药典》将于2008年1月1日生效。
欧洲药典已经成为最具影响力的药典之一。
受世界卫生组织资助，我有幸于2004年对EDQM进行了短期访问，并结识了时任欧洲药品质量管理局局长的Agnes Artiges博士及其他的EDQM官员和专家。
2005年9月，Arfiges 博士率团来华参加“首届中欧药典论坛”并访问了中国药品生物制品检定所，同年获得Artiges博士的授权翻译了“欧洲药典标准物质指导原则Guideline for Establishment 0f European Pharmacopoeia Reference Standard”并在《中国药品标准杂志》发表。
EUGMP欧盟GMP中文版
E U G M P欧盟G M P中文版集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]欧盟药品管理规则第 4 卷药品生产质量管理规范1998 版欧洲共同体前言欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。
上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。
生产许可系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。
无论是在欧共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。
有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范(GMP)和指南来源于两个指导原则, 一个是人用药物指导原则(指导原则 91/356/EEC)一个是兽用药物指导原则(指导原则91/412/EEC)，这两个指导原则1991年被欧共体采纳。
根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企业进行检查的基础。
GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/ EEC和修改的第24条81/851/EEC要求认证的所有的操作。
也与所有其它大规模药品生产过程,诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。
所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。
在两个附录中对兽用药品和兽用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。
指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。
第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。
后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。
这一指南除了在9个章节中表述了GMP的基本要素外, 还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的细节。
有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。
在附录后还列出了这一指南所使用的术语表.指南的第一版在 1989 年出版, 包括一个无菌药品生产的附录。
抗生素中相关杂质质量标准制定的指导原则【中英】
30 June 2012EMA/CHMP/CVMP/QWP/199250/2009 corrCommittee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)/ Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics抗生素中相关杂质质量标准制定的指导原则Final 定稿学习之名（译注）Table of contents 目录Executive summary1. Introduction (background)2. Scope3. Legal basis4. General requirements5. Impurity profiling and reporting, identification and qualification thresholds6. New applications and variations7. Specifications for medicinal products8. Analytical proceduresDefinitionsAnnex 1: Explanatory note regarding thresholds.Annex 2: ThresholdsAnnex 3: Example of “fingerprint chromatogram” approach to control very complex impurity profiles 概要1、背景介绍2、范围3、法规依据4、一般要求5、杂质分布以及报告、鉴别和界定阈值6、新申请和变更7、制剂产品质量标准8、分析方法定义附件1：关于阈值的注释附件2：阈值附件3：利用基于“指纹图谱”的方法对非常复杂的杂质分布进行控制举例Executive summary 概要Antibiotics active substances currently on the market are produced by fermentation, by fermentation followed by one or more synthetic steps (semi-synthetic substances) or by chemical synthesis. Fermentation processes are, in comparison to synthetic processes, more variable and less controllable, so the impurity profile of an active substance whose manufacturing process involves fermentation may be more complex and less predictable than that of a purely synthetic product. For this reason fermentation products and semi-synthetic substances are not included in the scope of the ICH Q3 and the VICH GL10/GL11 guidelines, which set thresholds for the identification, reporting and qualification of related impurities in active substances manufactured by chemical synthesis.目前上市的抗生素类活性物质是由发酵、发酵加一步或几步合成步骤（半合成）、化学合成制得。
欧洲药典质量标准的起草技术指南
摘 自 :m,T.L.Isenhour. 通 过 玻 璃 仪 器 的 选 择 降 低 标 准 溶 液 制 备 过 程 中 的 相 对 误 差 . Analytical Chemistry, 1980, 53, 1158-1161. 译者注.根据稀释比例,稀释步骤应为 2 步稀释.
1.5 试剂 当试剂的一个或多个性质对其用途有决定作用时,必须明确该试剂的质量,必要时还可以规定适 当的方法对试剂的适用性进行检测.通常采用分析纯试剂,给出试剂的名称\化学文摘号和分子 式已经足够. 如果限度检查中所需的试剂\试液\滴定液和标准溶液已经在(欧洲药典)的试剂和试液中收载, 就可以使用药典收载的试剂和试液.如果偶尔使用一次的简单试液或溶液,在各论中应给出配制 方法. 应当避免使用公认的的剧毒试剂(致癌物),尤其是那些难于控制毒性的物质,比如在接触细粉状 试剂或显色剂时.避免使用在欧洲药典委员会的一个或多个成员国禁止或限制使用的物质. 1.6 商品名称 在起草的各论中应采用脚注的形式给出色谱柱或薄层板的商品名称,当试剂的商品哆嗦称有助 于 分析 人员的工作 时也应 以 脚注 形式给 出( 比如 只 能 从某 个 供应 商 获得 的 检测 试 剂盒子或试 剂). 在正式发行的药典文本中不出现商品名称.但是,在药典收载该各论后,以在 EDQM 网站的 数据库中找到相关色谱柱\薄层板和试剂的商品名称. 1.7 标准物质 关于标准物质的政策和指导原则详见附录 5.12 Reference standards(已于 2006 年 3 月正式 生效,译者注).EDQM 负责对照品候选原料的采购\标准物质的建立\保存和监测.许多标准物质, 尤其是用于杂质控制的标准物质的数量有限.在药液药典论坛发表各论草案前,应当向 EDQM 提供足量的标准物质候选原料,EDQM 将根据获得的标准物质原料的数量情况,制定标准物质 使用的最佳方案(比如混合标准物质替代单个标准物质的供应).EDQM 的目标是在各论草案被 讨论通过的同时,提交标准物质 报告供委员会 审核.如果不能同时提供,在标准颁布后最短时 间
欧盟GMP制度法规简介
欧盟GMP法规制度简介（一）中国药科大学梁毅王莉欧盟是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。
欧盟的各种立法共有8万页之多，GMP规范只是沧海一粟，它是欧盟成员国所有制药企业必须遵循的法定规范，但各个成员国也可以根据本国具体情况，制定标准高于欧盟GMP的规范。
欧盟药事管理法规概况欧盟(EU)自1965年以来，为实现保护公众健康、建立药品自由流通的统一大市场这两个目标，制定、颁布并实施了一系列药事管理法规及指导性文件。
根据这些法规文件的效力可分为三个层面。
第一层面是法规(Regulations)和法令(Directives)。
它们是由欧洲委员会(EC)、欧洲议会及成员国部长委员会制定、通过的。
这里的法规具有法律效力，一旦颁布，各成员国必须遵循；法令在颁布数年后，也将陆续纳入各国法律。
法令性文件是欧盟药事管理法规的主体，集中体现了欧盟对药品管理的主要原则和要求，是欧盟构建统一药事法规的基本法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。
法令依其内容又可分为四种类型：①基本型(Basic)，主要有三个文件组成，这些文件明确了药品的定义，并规定：专卖药品上市须经成员国药政当局批准，即药政当局有权批准拒绝上市申请、中止或撤销上市许可，有权检查生产和复检试验结果。
当局的审批时间为300天。
上市许可的有效期为5年，并需每5年重新申报、审批。
申报者必须详细提供药学、药理毒理和临床的研究资料及专家报告。
专家报告是由上述三领域的专家分别对各自领域的研究资料及结果作出总结和评述。
此外，申报者应指定一名有资格者负责确保实际生产与申报资料的一致性。
②修订型(Amending)，是根据上述基础性法规在执行中出现的问题，对有关内容予以进一步的阐述和修订。
③扩展型(Extend)，是对化学药品以外的其他类型药品(如免疫制品、放射性制品、人血及血清制品、顺势疗法药品等)做进一步的规定。
④其他，即关于药品标签和说明书的等内容规定。
胡昌勤--抗生素注射剂一致性评价中杂质
报告限度 0.05% 0.03%
鉴定限度
0.10%或1.0mg
（取最小值）
0.05%
质控限度
0.15%或1.0mg
（取最小值）
0.05%
制剂的杂质研究限度
报告限度 鉴定限度
最大日剂量 限度
最大日剂量
限度
质控限度
最大日剂量 限度
≤1g
0.1%
<1mg
1mg-10mg
1.0％或5μg 0.5％或20μg
National Institutes for Food and Drug Control
FDA对仿制药杂质研究和评价中遵循的基本原则：
1. 通过公开文献获取的仿制药杂质信息。如原研企业的文献数据、美国 药典（USP）、欧洲药典（EP），日本药典（JP）等各论中的信息等；
2. 将ICH Q3A、ICH Q3B以及指导原则草案“ANDA：原料药中的杂质”和 “ANDA：药物制剂中的杂质”作为主要的参考依据；
1.关注规格的选择
2.加强原料药、辅料质量的控制
3.关注处方及制备工艺与已上市产品的异同
4.重视质量对比研究，完善质量控制方法
(1)质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要方
法，同时，通过质量对比研究，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品完善质量
控制的方法提供依据。
对抗生素注射剂一致性评价中 杂质谱控制的思考
胡昌勤 中国食品药品检定研究院
中国食品药品检定研究院
National Institutes for Food and Drug Control
目录
1 相关法规与指导原则 2 对仿制药杂质控制的要求 3 抗生素杂质谱分析关键点 4 在仿制药一致性评价中的应用
欧盟关于制剂研发的指导原则-翻译
欧盟关于制剂研发的指导原则-翻译欧盟专卖医药产品委员会（简称CPMP）制剂开发指导说明开发制剂指导原则75/318/EEC附件的关于申请的第二部分A.4部的内容经修订，产品授权上市必需这些数据。
1. 引言制剂开发研究需要常规开展并建立剂型的选择，并且所建议的剂型适合于申请中指定目的。
目的在于确定对批次重复性很关键的配方和工艺过程，因此需要常规监测。
由于活性成分和剂型种类繁多，本指导原则仅仅是对信息类型的说明，而这些信息在建立影响成品质量的要素时是非常有用的。
在本文所阐述的一般原则之后，个别指导原则已经在特定类型产品中予以阐述。
本文所阐述的原则主要适用于含化学活性物质产品，可能不适用于其他产品。
对于生物制品，例如疫苗、血液制品，另外的方法可能是合适的。
2. 产品的组成2.1 活性物质2.1.1 相容性应该在合适处提供活性物质与辅料相容性研究结果。
在产品组合固定情况下，应该提供活性成分之间的相容性研究结果。
如果能够的话，应该提供初步稳定性研究结果，作为支持数据。
2.1.2 物理化学特性活性成分的处方测试可以提供有用的信息。
在选择有关建议剂型和给药途径时，有必要考虑到活性成分的物理化学特性。
当物理参数可变、并且是影响产品质量的关键时，需要以可接受的标准制定合适的方法或者以其他合适的方法，控制活性成分的规格。
这可能导致：相对于较简单的剂型（例如溶液剂），用于特定剂型（例如固体制剂）的活性物质，需要进行额外的物理特性测试或药典专论项下的测试。
需要检测的物理特性可能包括溶解性能、含水量、粒径和晶型等。
i) 溶解性能可以影响剂型的选择和分析方法的选择。
ii) 含水量能影响其他参数，例如晶型、粒径，从而影响稳定性。
iii) 粒径可能影响生物利用度、含量均匀性、悬浮性、溶解性能和稳定性。
iv) 晶型和多态性可能影响溶解度、生物利用度或稳定性。
显然，这些参数相互作用，需要结合起来考虑。
影响生物利用度的关键参数的合适限度，来自于在体内有可接受表现的产品批次。
抗菌药物管理中的法律法规与政策制定
抗菌药物管理中的法律法规与政策制定在当前全球范围内，抗菌药物的滥用和不当使用已成为公共卫生领域面临的重大挑战之一。
这种滥用现象导致了耐药性的蔓延，对人类健康产生了严重威胁。
为了应对这一问题，各国纷纷加强了对抗菌药物管理的监管，采取了多项法律法规和政策措施。
本文章将就抗菌药物管理中的法律法规与政策制定进行综述，以期为相关国家的政策制定提供借鉴与参考。
一、抗菌药物管理的意义与重要性抗菌药物管理的意义在于防止抗菌药物的滥用和不当使用，减缓耐药性的发展速度，保护人类健康。
对抗菌药物的过度依赖以及药物的滥用不仅会导致耐药性的发展，还可能增加患者的治疗风险，增加医疗费用，甚至引发严重的公共卫生危机。
因此，制定合理的法律法规和政策举措，是保障人类健康的必要措施。
二、国际上的抗菌药物管理法律法规与政策1. 世界卫生组织的行动计划世界卫生组织（WHO）于2015年提出了全球抗菌药物抵抗性行动计划（Global Action Plan on Antimicrobial Resistance），旨在促进各国加强抗菌药物管理并阻止耐药性的蔓延。
行动计划提出了五大目标：改善抗菌药物的使用、加强监测和研究、增加投资和创新、加强合作与领导力，以及加强卫生系统的发展。
各国可以根据该计划的指导原则，制定适合本国国情的法规与政策。
2. 美国的抗菌药物管理法规在美国，抗菌药物管理涉及到多个部门和机构，主要通过药品管制局（FDA）和疾病控制与预防中心（CDC）等机构来监督和管理。
美国FDA制定了一系列法规，包括抗菌药物的审批与监管、临床试验规定、药品标签要求等。
此外，美国CDC发布了抗生素耐药性防控指南，旨在指导医疗机构和医务人员合理使用抗菌药物。
3. 欧洲的抗菌药物管理政策欧洲国家对抗菌药物管理的政策制定相对较早，各国的法律法规与政策措施较为完善。
欧洲药品管理局（EMA）负责抗菌药物的审批与监管工作，并根据需要随时更新审批标准。
此外，欧洲也建立了欧洲抗菌药物耐药性监测网络（European Antimicrobial Resistance Surveillance Network），实时监测耐药性情况，为政策制定提供数据支持。
ema 口服固体制剂溶出度指导原则
Ema 口服固体制剂溶出度指导原则概述：1.EMA（欧洲药品管理局）制定了口服固体制剂溶出度指导原则，旨在规范口服固体制剂的溶出度测试标准和要求，确保药品质量和疗效的稳定和可靠。
2.口服固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒、颗粒剂等多种剂型，这些制剂在体内溶解后才能释放药物并发挥治疗作用。
口服固体制剂的溶出度直接影响药物的吸收和疗效。
3.口服固体制剂溶出度的指导原则包括溶出度测试方法、测试条件、标准要求等内容，旨在通过严格的测试和评价过程，确保口服制剂质量稳定、疗效可靠。
主要内容：4.影响口服固体制剂溶出度的因素（1）药物本身的性质：药物的溶解度、离子化性质、晶型等对溶出度有直接影响。
（2）药品制剂的性质：如片剂或胶囊的成分、制备工艺等都可能影响溶出度。
（3）测试条件：包括溶出介质的种类、温度、搅拌速度等都可能对溶出度测试结果产生影响。
5.口服固体制剂溶出度测试方法（1）采用不同的溶出介质来模拟人体不同的生理环境，以更好地评价溶出度。
（2）采用不同的测试装置（如流体床、瓦特瓦式杯等）和不同的测试条件，以评价在实际服用过程中的溶出情况。
（3）遵循标准测试方法，如欧洲药典（EP）、美国药典（USP）等的相关规定，以保证测试结果的可靠性和可比性。
6.口服固体制剂溶出度的标准要求（1）EMA对口服固体制剂的溶出度标准提出了明确的要求，要求药品在规定的时间内释放出一定比例的药物成分。
（2）不同类型的口服固体制剂可能有不同的溶出度要求，如常规制剂、缓释制剂等。
（3）通过对口服固体制剂的溶出度进行严格测试和评价，能够确保药品的质量和疗效符合标准，保障患者的用药安全。
结论：7.口服固体制剂溶出度指导原则的制定和执行，有助于规范口服固体制剂的生产和质量控制，保障药品的质量和疗效。
8.口服固体制剂的溶出度测试也是药品注册、上市许可和质量监管的重要依据，对于促进临床药物研发和治疗水平的提高具有重要意义。
9.加强口服固体制剂溶出度指导原则的学习和实践，对于提升制剂研发水平、提高药品质量和疗效具有积极作用。
生物药品的细胞治疗产品的质量控制考核试卷
A.世界卫生组织（WHO）
B.国家药品监督管理局（NMPA）
C.美国食品药品监督管理局（FDA）
D.欧洲药品管理局（EMA）
16.在细胞治疗产品的生产过程中，以下哪种设备对产品质量影响较大？（）
A.细胞分离设备
B.细胞培养设备
8. ABCD
9. ABCD
10. ABCD
11. ABCD
12. ABC
13. ABC
14. ABC
15. ABCD
16. ABCD
17. ABC
18. ABC
19. ABCD
20. ABCD
三、填空题
1.质量控制
2.无菌操作
3.造血干细胞
4.细胞活性
5.二甲基亚ห้องสมุดไป่ตู้（DMSO）
6.离心
7.遗传稳定性
标准答案
一、单项选择题
1. B
2. C
3. D
4. C
5. D
6. D
7. C
8. D
9. C
10. C
11. A
12. D
13. D
14. C
15. D
16. B
17. C
18. C
19. A
20. C
二、多选题
1. ABCD
2. ABCD
3. ABCD
4. ABC
5. ABCD
6. ABC
7. ABCD
A.细胞采集
B.细胞分离
C.细胞培养
D.细胞冻存
5.以下哪种检测方法不适用于细胞治疗产品的质量控制？（）
A.细胞计数
药物研究中制剂有关物质研究的重点及策略
药物研究中制剂有关物质研究的重点及策略近年来，随着药物研究的不断深⼊以及杂质研究要求不断提⾼，杂质的分析技术以及研究⽅法正发⽣着重要的改变。
在对杂质建⽴分析⽅法时，清晰的杂质研究过程是⽅法建⽴的基础，⽽且选择合适的分析技术也⾄关重要。
1 制剂有关物质应主要源⾃以下⼏个⽅⾯① API 的合成过程, 可能带来相应的⼯艺杂质；② API 与辅料的相容性；③ API 的降解特性，包括在制剂⼯艺中的降解和⾃然放置过程中的降解。
⽽以上4 个⽅⾯来源的核⼼是API 的结构特性，因此，对API 的结构特性进⾏深⼊研究，是认识和解决有关物质问题的关键。
对API 结构特性的研究，应该关注以下⼏个⽅⾯①针对API 结构中的特点进⾏分析，包括其⾻架结构的特点、共轭体系的特点、结构中重要官能团的特点以及合成⼯艺中可能带⼊的起始原料、中间体、反应副产物等；②应对已有⽂献中有关物质的控制⽅法以及⽂献中所提供的已知杂质进⾏分析和解读，特别是已知杂质的来源归属；③对实际试验数据进⾏评估，根据实际样品杂质谱的评估，对上述分析和预判进⾏梳理，建⽴杂质谱的逻辑关系，对杂质的来源有⼀个清晰的认识，从⽽可对杂质进⾏有效控制。
2 有关物质的⽂献分析⽅法评估对这些现有⽂献分析⽅法进⾏评估，对仿制药有关物质⼀致性评价研究和药品风险的掌控极具借鉴意义。
在评估过程中，应注意解读⽂献中的重要提⽰，⽽不是简单地将⽂献罗列出来。
在⽂献的解读过程中，应该注意以下⼏个⽅⾯。
2.1 有关物质结构及理化特性的分析与⽂献分析⽅法中分离系统的相关性有关物质与API 是否存在极性差异，可以从⽂献分析⽅法的如下特征加以判断：(1)分离模式是否特殊，其中包括分离⾊谱系统是否特殊，如使⽤离⼦柱或氰基柱等，且各种⽂献中分离系统是否存在差异。
(2)⾊谱柱是否有特殊性要求，如对品牌是否有规定、对⾊谱柱的封端（spherical base-deactivated end-capped）是否有特殊要求等。
2017年版《英国药典》概述及启示
2017年版《英国药典》概述及启示目的：对2017年版《英国药典》进行概述，为药品检验者使用药典提供便利。
方法：通过对2017年版《英国药典》的主要内容和编排结构进行概览，运用文献研究并与2015年版《中国药典》进行比较，描述中、英两国药典的异同，并提出可供我国药典的借鉴之处。
结果与结论：《英国药典》内容包括“介绍”“凡例”“正文品种”“红外对照图谱”等7部分，其分为“医药原料药”“配方制剂”“兽药”等6卷。
与之前版本比较，2017年版新增了69个品种，删除了9个专论，技术修改91个品种；与《中国药典》比较，《英国药典》另纳入了兽药、顺势疗法制剂、手术材料和红外光谱图等。
与《中国药典》5年修订1次比较，英国药典委员会每年都对《英国药典》进行更新和修订，为科学分析方法的建立及时提供了可靠的参考材料；同时，还建立了《英国药典》在线网站，为使用者提供了更加方便、快捷的平台；并特别注重与药品制造商、监管机构、欧洲药品管理局（EMA）以及EMA中的中草药产品委员会保持紧密的联系，以及时修订药品标准；由此为我国药典的修订提供启示和借鉴。
ABSTRACT OBJECTIVE：To summarize 2017 edition of British Pharmacopoeia，and to facilitate the use of it by drug inspectors. METHODS：The main contents and layout of 2017 edition of British Pharmacopoeia were overviewed；the similarities and differences between Chinese Pharmacopoeia and British Pharmacopoeia were described by means of literature research and general comparison with the 2015 edition of Chinese Pharmacopoeia. The reference for Chinese Pharmacopoeia was put forward. RESULTS & CONCLUSIONS：British Pharmacopoeia in cludes 7 parts as “introduction” “explanatory notes” “text variety” “infrared control chromatogram”，and divided into 6 volumes，such as “pharmaceutical raw materials” “formulated preparations” “veterinary drugs”. Compared with the previous edition，2017 edition added 69 new varieties，removed 9 monographs and modified 91 varieties technologically. Compared with Chinese Pharmacopoeia，British Pharmacopoeia additionally included veterinary drugs，homeopathic preparations，surgical materials，infrared spectrogram，etc. Compared with the update of Chinese Pharmacopoeia every 5 years，British Pharmacopoeia Commission updated and revised the British Pharmacopoeia every year，and provided reliable reference for the establishment of scientific analysis methods in time. At the same time，British Pharmacopoeia Commission established British Pharmacopoeia online website to provide a more convenient and fast platform for users；British Pharmacopoeia Commission paid special attention to maintaining close ties with drug manufacturers，regulators，the European Medicines Agency （EMA）and the Chinese Herbal Medicine Products Committee in EMA so as to revise drug standards timely. It provides enlightenment and reference for the revision of Chinese Pharmacopoeia.KEYWORDS 2017 edition；British Pharmacopoeia；Chinese Pharmacopoeia；Outline；Inspiration《英国药典》是英国药典委员会（British PharmacopoeiaCommission）正式出版的英国官方医学法典，是英国药品标准的重要来源，不仅为读者提供了药用和成药配方标准以及配药标准公式，而且也向读者展示了所有明确分类及可参照的《欧洲药典》专论，是药品质量控制、药品生产许可证管理的重要依据，为药物的质量控制提供了法律依据和科学参考[1-2]。
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发布日期20101026栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制订抗生素有关物质标准的指导原则(草案)-欧洲药物管理局（EMA）作者蒋煜部门审评三部正文内容 2010年7月14日欧洲药物管理局（EMA）/人类药物组（CHMP）/动物药物组（CVMP）/质量工作小组（QWP）/199250/2009人类药物组（CHMP）/动物药物组（CVMP）使用（CVMP）制订抗生素有关物质标准的指导原则（草案）质量工作组通过草案2010.5人用药物组公开咨询2010.6.24动物药物组公开咨询2010.7.15 咨询结束（意见截止期限）2011.1.31关键词抗生素，质量标准，有关物质制订抗生素有关物质质量标准的指导原则目录执行摘要1. 介绍（背景）2. 范围3. 法律依据4. 基本要求5. 杂质谱以及报告、鉴定及控制限度5.1. 半合成活性物质5.2. 发酵制成的活性物质，单一化合物5.3. 发酵制成的活性物质，多组分6. 新应用和变化6.1. 新活性物质6.2. 未纳入欧洲药典的已知活性物质6.3. 纳入欧洲药典的活性物质6.3.1. 纳入欧洲药典，已公开和鉴定方法的已知活性物质6.3.2. 纳入欧洲药典，已公开，无鉴定方法的已知活性物质6.3.3. 纳入欧洲药典的已知活性物质，未公开6.3.4. 药典专论修订7. 药物制剂的标准8. 分析方法定义参考文献附录：关于限度的注释执行摘要目前市场上的抗生素活性物质是通过化学合成、发酵或发酵后一次或多次合成步骤（半合成物质）等方式制造的。
与合成工艺相比，发酵工艺中可变性更大，可控性更低，因此与纯合成产品相比，在生产中含有发酵工艺的活性物质的杂质谱可能更复杂及难以预测。
由于上述原因，发酵产品和半合成产品未包括在ICH Q3和VICH 10/11指导原则之内，这些指导原则就化学合成活性物质中引入的杂质的鉴定、报告和控制限度制订了质量标准。
本指导原则旨在为未包括在上述（V）ICH指导原则中的内容提供如下指导，即如何规范发酵产品或源于发酵产品的半合成物质的抗生素中的有关物质。
指导原则中制订了抗生素药品中有关物质的报告、鉴定和控制限度，这些药品中的活性物质通过发酵或半合成得到。
对于某些情况，如活性物质由几种密切相关的化合物混合组成，可能难以适用通行的限度，提供了常规原则，就如何制定具体限度、标准以及如何确定杂质谱限度进行了规定。
对于指导原则中的要求与欧洲药典中对应章节及各论之间的关系也进行了解释。
1. 介绍（背景）目前市场上大部分抗生素是通过化学合成或发酵方式得到。
在某些情况下，通过发酵所得到的抗生素，其化学结构可通过多步合成工艺进一步修饰之后，在制剂生产中做为活性物质使用（半合成物质）。
和纯化学反应相比，发酵工艺涉及到生物系统，预测性差，可控性低，且更为复杂。
因此发酵产品的波动性比化学合成产品更大。
所以，发酵产品的杂质谱比合成产品更为复杂和难以预料。
为此，发酵产品以及由此得到的半合成物质并未包含在ICH Q3和VICH 10/11指导原则中，这些指导原则制订了化学合成活性物质中有关物质的鉴定、报告和控制限度。
指导原则中对限度的定义是，如果超出了该限度，该杂质即应该被鉴定、报告或控制，该限度同样适用于欧洲药典总论“药用物质”。
发酵产品及其半合成衍生物不在该总论范围内。
没有其他指导原则的情况下，这些产品中的有关物质曾经根据一对一（case-by-case）的方式进行评估，这导致了相同抗生素或同类抗生素中的不同化合物（如头孢菌素）可能存在不同的杂质限度。
因此，在批准新抗生素时能有连贯一致的措施来制定杂质限度是十分必要的。
所以需要基于常规操作和经验的基础制定指导原则，为规范含发酵工艺抗生素的杂质限度提供建议。
该指导原则中对此都有所提及。
即便如此，如有必要，根据原料药/制剂的使用和暴露情况，在某些情况下更高的限度要求是合理和可行的。
2. 范围本文件的规范对象为申请上市许可，为发酵所得或发酵后半合成所得的抗生素（即，抗细菌物质）中的有关物质制定标准。
未来可能将把范围扩大到其他抗生素（如抗真菌物质）。
文件为活性物质和药物制剂中的有关物质的范围和标准提供指导。
该指导原则不适用于用于临床试验的研究性药物制剂中的新活性物质。
本指导原则中提供了有关物质的报告，鉴定和控制限度。
对于由几种密切相关的化合物混合组成的抗生素活性物质，这些基本要求可能很难适用，提供了常规原则，就如何制定具体限度、标准以及如何确定杂质谱限度进行了规定。
此原则中的限度适于一系列基本要求，可根据特定物质或产品的不同情况进行调整。
如有必要，可以引入更多的要求，例如安全性原因。
本指导原则不包括发酵工艺中产生的残渣，如来自微生物发生器、培养基、基板和产物母体的残渣。
该部分内容包含在欧洲药典总论“发酵产品”中。
（该论著适用于发酵生产的物质，不适用于半合成物质）。
本指导原则适用于上市许可新申请和新厂商变更。
本指导原则不具有追溯效力的应用，但将作为建立最佳实践以及修正相关欧洲药典的激励原则。
对于新申请者，应该将本指导原则的应用与任何现有欧洲药典活性物质的内容相结合。
3. 法律依据本指导原则必须与如下内容相结合：介绍、通则（4）以及作为指导原则2001/82和2001/83增补的附录I第1部分。
4. 基本要求杂质谱在很大程度上取决于制造工艺；即使对于相同的微生物菌株，其杂质谱也不尽相同。
通常，纯化步骤包括柱层析过程，另外，超滤对于获得足够纯度的活性物质可能至关重要。
半合成药物未包含在欧洲药典总论“发酵产品”中。
但是若有必要，发酵所得起始原料的标准应该遵守现有指导原则，包括总论中描述的基本概念。
发酵后合成途径越短，发酵起始原料越复杂，和欧洲药典总论的相关性也就越多。
因此，对于半合成抗生素，需要详细描述发酵步骤以及总论中要求的其他方面，尤其是纯化步骤应有详细描述，除非能够证明发酵起始物质以及发酵后合成步骤的数量和/或性质并不复杂。
这些合成步骤应该能促使最终活性物质中发酵副产品的相关损耗和失活，所以，某些反应如发酵产品的酯化，醚化和成盐反应（如：红霉素乙基琥珀酸酯或红霉素乳糖酸盐等红霉素衍生物）并不认为是重要的合成步骤，省略对发酵工艺，特别是对纯化过程的详细描述是可行的。
在发酵起始原料并不复杂的情况下，考虑到发酵后合成步骤的数量和性质，提供发酵起始原料的适宜内控标准被认为是符合要求的，内控标准包括含量测定、组分分布（如果相关），有关物质（明确的杂质、不明确的杂质以及总杂质）。
这在任何情况下都应是合理的。
发酵后产生的有关物质包括副产品，中间体和降解产品。
对于半合成产物，杂质也包括发酵起始原料以及该起始原料中的有关物质，合成副产品（包括起始原料中杂质的合成副产物），合成中间体和降解产品。
对关键中间体应制订质量标准。
质量标准应包括明确的杂质和单个未知杂质的限度。
申请人应提供一份对潜在杂质的讨论报告，包括如何去除这些杂质以及活性物质中将出现何种杂质。
即使通过发酵或半合成方法生产的抗生素，其结构也能得到准确鉴定，因此可以有效地纯化。
对于通过半合成生产的活性物质，发酵起始原料的质量非常重要。
对于发酵而成的抗生素，其活性物质可能由密切相关，显示相关生物活性的化合物混合而成。
在此种情况下制定标准时，可能很难明确某化合物是活性物质的一部分，还是应该被认为是杂质（如庆大霉素）。
应该基于临床前和临床研究来定义何种物质是否属于活性物质成分，如下情况除外：该活性物质已经纳入欧洲药典，活性物质的各成分已被明确。
没有被定义为活性物质成分的相关化合物则被认为是有关物质。
ICH Q3 和VICH GL 10/11指导原则以及“新活性物质化学”指导原则（CPMP/QWP/130/96 Rev 1，EMEA/CVMP/541/03）中的限度不适用于发酵产品的发酵产品所得的半合成药品。
此外，当前指导原则中没有给出具体指导的内容，可以参考上述指导原则中的原则。
5. 杂质谱以及报告、鉴定及控制限度对于抗生素药品，杂质谱应参照ICH 3QA（VICH GL10）中的指导。
依照该指导，对于有关物质，应按如下方法设置限度：·每个明确的已知杂质·每个明确的未知杂质·任何不明确的杂质，可接受标准不超过鉴定限度。
·总杂质在实践表明无法鉴定某个杂质的特殊情况下，至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物的有关物质。
这种情况下，应将其作为明确的未知杂质使用适当的分析标识物进行识别，如高效液相色谱法相对保留时间。
在杂质谱非常复杂或两种杂质非常相似的情况下，可能难以获得有效的色谱峰分离度。
这种情况下，则必须将未分离色谱峰合并后制定限度。
若有可能，合并后的色谱峰限度应符合上述限度要求。
在控制方面，则应考虑毒理学研究中各批次的杂质组成情况。
作为常规原则，和母体化合物结构并不密切相关的杂质（如后5.3章所述）应采用ICH Q3A（VICH GL10）中的限度，下一段落中说明的例外情况除外。
因为上述第4章节中提及的原因，同时考虑到大部分情况下抗生素治疗时间是有限的，抗生素有关物质的限度比Q3A/GL10更高，不同种类抗生素限度也不尽相同。
后面会给出限度的说明。
5.1. 半合成活性物质半合成药物是通过将发酵起始原料通过一系列合成反应得到，合成工艺至少包括共价键的形成和分裂，之后还有萃取/纯化步骤。
制定有关物质的可接受标准限度时应符合下述要求。
Q3A规范的报告，鉴定和控制限度适用于此。
对于兽用活性物质，只适用于VICH GL 10的报告，鉴定和控制限度（分别为0.10%，0.20%和0.50%）。
如果半合成活性物质由密切相关的化合物混合组成，其限度则有必要提高，（见5.3发酵制成的活性物质，多组分的限度要求）。
应对提高的合理性进行证实。
5.2. 发酵制成的活性物质，单一组分有关物质的可接受标准的制定应符合下述限度。
报告限度：0.10%鉴定限度：0.15%控制限度：0.15%兽用活性物质，仅适用VICH GL 10的报告，鉴定和控制限度标准（分别为0.10%，0.20% 和 0.50%）。
5.3. 发酵制成的活性物质，多组分有关物质的可接受标准的制定应符合下述限度。
报告限度：0.10%鉴定限度：0.15%控制限度：0.50%/0.15%仅做兽用的活性物质则采用如下限度报告限度：0.10%鉴定限度：0.20%控制限度：0.50%与母体化合物结构密切相关的有关物控制制限度为0.50%，其他有关物质的控制限度为0.15%，二者同时适用。
如果申请人声明有关物质（未包含在活性物质中的化合物）与母体化合物密切相关，必须采用高效液相色谱/质谱分析法或高效液相色谱/二极管阵列检测器或使用分析标识物进行证实。
建议同时采用0.50%/0.15%的控制限度，直至日剂量大于等于2g时，这可能和其中部分抗生素的用量相关。