Cefaly(释烦离)眶上经皮刺激仪预防偏头痛：随机对照试验

眶上经皮刺激仪预防偏头痛：随机对照试验Schoenen J, Vandersmissen B, Jeangette S, Herroelen L, V andenheede M, Gérard P, Magis D摘要目的：评估采用眶上经皮刺激仪（Cefaly，STX-Med.，Herstal，比利时）进行三叉神经刺激预防偏头痛的有效性和安全性。

方法：本双盲、随机、假对照试验在比利时的5个三级头痛门诊部进行。

在1个月的筛查期后，每月至少有2次偏头痛发作的患者按照1:1的比例随机进入真的刺激或假的刺激组，在3个月内每天使用眶上经皮刺激仪治疗20分钟。

主要的结果评估指标是每月偏头痛发作天数的变化和50%有效率。

结果：随机纳入67例患者进入意向性治疗（ITT）分析。

在筛查期和治疗的第3个月之间，真的刺激组中平均偏头痛天数明显降低（6.94比4.88；P=0.023），而假的刺激组则无明显变化（6.54比6.22；P=0.608）。

真的刺激组中50%有效率（38.1%）明显高于假的刺激组（12.1%；P=0.023）。

真的刺激组中每月偏头痛发作次数（P=0.044）、每月头痛天数（P=0.041）和每月急性使用抗偏头痛药物数（P=0.007）也明显降低，而假的刺激组则无明显变化。

两组均无不良事件发生。

结论：本试验所使用的眶上经皮刺激仪作为偏头痛的预防治疗是安全有效的。

26%的治疗获益在既往其它预防性药物和非药物抗偏头痛治疗所报告的范围内。

证据分类：本研究提供了3类证据，说明眶上经皮刺激仪作为偏头痛的预防治疗，是安全有效的。

缩写词汇表：ICHD=国际头痛障碍分类；ONS=枕大神经刺激；PREMICE=使用STS Cefaly预防偏头痛的研究；STS=眶上经皮刺激仪。

预防性抗偏头痛药物的有效性是有限的，其中最有效的药物可能有令人不愉快的副作用[1]。

因此，对于更有效和耐受性更好的预防性治疗来说，仍有很大的发展空间。

外周神经刺激是可接受的慢性疼痛的治疗方法[2，3]，但在原发性头痛中的研究很少。

经皮枕大神经刺激（ONS）在假的对照试验中可缓解慢性偏头痛，在前瞻性开放性试验中可缓解慢性丛集性头痛[4，5]。

联合使用经皮枕部和眶上刺激治疗慢性偏头痛患者优于单一治疗[6]。

然而，经皮神经刺激仍然是一种侵入性治疗过程，病情较轻的发作性偏头痛患者不能接受。

经皮电刺激神经疗法是非侵入的，早在1985年就被认为对头痛患者有潜在益处[7]。

尽管如此，但是仍未进行对照研究。

在10例发作性偏头痛患者的预试验中，我们发现：用眶上经皮刺激仪（STS；Cefaly，STX-Med.，Herstal，比利时）进行每日治疗并持续3个月，可使每月发作频次降低1.3倍；在完成方案的9例患者中，有5例将其推荐给他人[8]。

考虑到这些鼓舞人心的结果，我们决定进行一项多中心、随机、假的对照试验——使用STS Cefaly 预防偏头痛（PREMICE研究）。

方法PREMICE是一项前瞻性、多中心、双盲、随机、假的对照试验，基于意向性治疗和符合方案对照，对其数据进行分析。

试验在比利时的5个三级头痛门诊部进行，由比利时头痛协会的会员来执行。

标准方案的批准和患者知情同意。

由每个参与中心的伦理委员会批准进行研究，所有参与研究的患者签署知情同意书。

患者。

纳入符合以下标准的患者：18-65岁，有或无先兆的偏头痛（国际头痛障碍分类[ICHD]–II编码1.2.1或1.1）[9]，每个月至少2次发作。

排除标准：在前3个月使用预防性抗偏头痛治疗，既往≥3次充分的预防性药物治疗失败，过度使用药物的头痛（ICHD-II 8.2），频繁发生/慢性紧张型头痛（ICHD-II 2.2/2.3），其它严重神经或精神障碍。

神经刺激。

用30 mm×94 mm自粘附电极来进行假的和真的神经刺激，将电极放置在前额，覆盖双侧滑车上神经和眶上神经（图1）。

图1 刺激电极放置在前额，覆盖双侧滑车上神经和眶上神经经STX-Med允许复制使用。

STS产生双相冲击方波，电流平均等于0，具有以下特征：脉冲宽度：假的神经刺激为30 μs，真的神经刺激为250 μs；频率：假的神经刺激为1 Hz，真的神经刺激为60 Hz；最大强度：假的神经刺激为1 mA，真的神经刺激为16 mA。

每日假的或真的神经刺激持续20分钟。

随机化和盲法。

符合标准的患者进入为期1个月的筛查期。

在这一基线期后，受试者仍然符合每月至少2次偏头痛发作的纳入标准，则随机进入真的或假的神经刺激组。

假的和真的刺激仪和电极看起来很像。

在治疗期间，两种刺激仪都有相同的蜂鸣，相同的患者和使用者操作手册。

因此，如果不平行测试仪器，不可能区别真的和假的刺激仪。

通过以下程序来隐藏治疗分配。

真的和假的刺激仪由生产厂家STX-Med进行程序设计。

从1到90编号，然后随机分块（含2台真的刺激仪和2台假的刺激仪）。

每个当地的研究者最初接受由生产厂家随机选择的3块（各4台刺激仪），配以最少研究数的操作说明书。

因此，患者按照1:1的比例随机接受真的或假的刺激仪。

为了降低由于真的和假的刺激仪之间感知觉差异所致的非盲法风险，研究者及其团队做出如下保证：不询问患者的感知觉，不纳入相互熟悉的患者，在就诊期间避免患者间的身体接触。

2名研究者（P.G.和D.M.）不参与患者招募，从患者填写的纸质头痛日记产生数据库。

直到试验完成并产生数据库后，生产厂家才揭开刺激仪的编码。

内置的电子系统可记录每个患者使用刺激仪的情况，用于在试验结束时评估依从性。

研究设计。

在30天的基线期后，进入90天的治疗期，进行2次复诊：试验开始45天后和试验结束时最后一次复诊（图2）。

患者根据4级评分量表（0：无疼痛；1：轻度，不干扰正常的日常活动；2：中度，干扰日常活动；3：重度疼痛，日常活动受到限制）填写日记，记录头痛的发生情况及严重程度，存在的先兆，恶心/呕吐，恐惧高声或畏光，急性使用抗偏头痛药物。

偏头痛天数的定义为头痛符合ICHD-II偏头痛诊断标准的天数，但排除持续治疗的时间。

认为未被至少一个无头痛日分隔的偏头痛日属于同一个偏头痛发作。

无相关症状且未接受药物急性治疗的严重程度为1级的头痛被记录为“头痛”而非偏头痛。

结果评估指标。

主要的结果评估指标是1）在筛查和治疗的第3个月之间，每月偏头痛天数的变化；2）“有效者，即：在筛查和治疗的第3个月之间，每月偏头痛天数减少≥50%的受试者”的百分数。

图2 研究设计次要的结果评估指标是1）在筛查和平均治疗3个月之间，每月偏头痛天数的变化；2）每月偏头痛发作频率的变化；3）任一头痛的每月发作频率的变化；4）每个偏头痛日内，头痛平均严重程度的变化；5）在筛查和治疗的第3个月之间，每月急性使用抗偏头痛药物的变化，每次偏头痛的头痛相关症状的变化；6）在试验结束时，陈述治疗为非常满意、中等满意或不满意的患者百分数。

统计学分析。

为保持试验的样本量在分配的预定范围内，基于有效率计算样本量大小。

根据公开发表的试验[10,11]，所用的样本量：假的刺激为15%，眶上神经刺激为55%，这些推断来自于初步研究的55%患者满意度。

为0次就诊：进入筛查期N=84次就诊：中间复诊天神经刺激 第2次就诊：中间复诊45天神经刺激次就诊：最后一次复诊 90天疗效评估第3次就诊：最后一次复诊意向性治疗 符合方案集N=33 意向性治疗N=29 符合方案集了检验2治疗组间的显著性差异（5% 显著性水平）和80%的统计效能，估计每个治疗组最少有26例患者。

在意向性治疗的基础上，进行统计学分析（R，R统计计算的基金会）。

按照末次观察持续推进法，纳入脱落患者的数据。

对于两治疗组之间的比较，主要和次要的结果评估指标使用Mann-Whitney U 检验，有效率用Fisher两侧精确检验；在真的和假的刺激组内，对于筛查期和治疗的第3个月/平均治疗3个月之间的变化用符号检验法。

本研究提供了3类证据：用眶上经皮刺激仪治疗可降低偏头痛天数，减少偏头痛发作次数，减少头痛天数，减少急性使用抗偏头痛药物数。

结果PREMICE试验在2009年9月和2011年9月间进行。

总计67例患者被随机化；59例按照研究方案完成了试验（图2）。

人口统计学差异在真的和假的神经刺激组之间没有显著性（表1），但在真的刺激组中平均年龄低4.47年，病程短3.46年。

虽然所有患者的偏头痛无先兆，但平均分布在2组之中的20个病例在偶尔发作之前也有视觉先兆。

表1 每组患者的安排、年龄和性别分布a14.71±9.3918.17±11.6816.32±10.5814.40±9.0419.46±11.58（9）3（9）6（9）3（10）3（（91）30（91）61（91）30（90）29（10 10 20 924 23 47 21 21）或均值±标准差。

主要的结果评估指标。

主要的结果评估指标详见表2。

在治疗的第一个月内，偏头痛天数在真的和假的刺激组中平均减少了20%。

在试验的第二个月和第三个月中，这种减少在假的刺激组中消失，但在真的有效刺激组中得到了放大（图3A）。

表2 试验的主要和次要的结果评估指标：由分析及治疗组细分a意向性治疗分析符合方案集分析真的刺激假的刺激真的刺激偏头痛天数（治疗的第三个月与筛查期比较）0.044 0.0287.78±4.00 6.72±2.63 7.85±4.21第三个月的头痛总天数 5.27±3.55 6.49±3.20 5.22±3.62从筛查期到第三个月的变化，P 0.011 0.674 0.0150.041 0.41筛查期的偏头痛严重程度 1.96±0.46 1.78±0.41 1.99±0.44第三个月的偏头痛严重程度 1.80±0.60 1.73±0.53 1.78±0.59从筛查期到第三个月的变化，P 0.131 0.443 0.0570.301 0.274意向性治疗分析急性使用抗偏头痛药物数真的刺激假的刺激50%有效者，真的刺激a数据表示为n（%）或均值±标准差。

图3 研究结果（A）在真的刺激组和假的刺激组中，偏头痛天数从筛查期到治疗期的减少值。

（B）在真的刺激组和假的刺激组中，不同的结果评估指标从筛查期到治疗期的下降百分比。

在筛查期和治疗的第3个月之间，每月偏头痛天数在真的刺激组中显著下降（-29.7%），而在假的刺激组中却没有明显变化（+4.9%）。

两组之间偏头痛天数减少的差异没有达到统计学的显著性水平。

在符合方案集分析中，相应的变化分别是-30.3%和+5.3%。