Masitinib_HNMR_09866_MedChemExpress
新药Masitinib(马赛替尼)合成检索总结报告
新药Masitinib（马赛替尼）合成检索总结报告
一、Masitinib（马赛替尼）简介
Masitinib（马赛替尼）是一种特异性的Ckit抑制剂，主要用于治疗因为Ckit突变（gain of function）引起的胃肠道间质瘤。
但是因为其可以抑制肥大细胞的活性，现在也开始用于治疗哮喘，多发硬化症。
Masitinib（马赛替尼）分子结构式如下:
英文名称：Masitinib
中文名称：马赛替尼
本文主要对Masitinib（马赛替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Masitinib（马赛替尼）合成路线
三、Masitinib（马赛替尼）合成检索总结报告(一) Masitinib（马赛替尼）中间体3的合成
(二) Masitinib（马赛替尼）中间体5的合成方法一
(三) Masitinib（马赛替尼）中间体5的合成方法二
①Masitinib（马赛替尼）中间体6的合成
②Masitinib（马赛替尼）中间体5的合成
(四) Masitinib（马赛替尼）中间体8的合成。
血清C_肽、尿微量白蛋白与糖化血红蛋白应用于糖尿病肾病诊断中的效果分析
血清C肽、尿微量白蛋白与糖化血红蛋白应用于糖尿病肾病诊断中的效果分析陈丹，胡丽，王彬阶麻城市人民医院检验科，湖北麻城438300[摘要]目的探究血清C肽（C-PR）、尿微量白蛋白（mAlb）与糖化血红蛋白（HbA1c）应用于糖尿病肾病（dia‐betic nephropathy, DN）的诊断效果。
方法回顾性分析2021年4月—2022年4月麻城市人民医院检验科收治的95例糖尿病（diabetes mellitus, DM）患者的临床资料，依据是否合并肾病划分为DM组（50例）、DN组（45例），基于相同时期选取到本院接受健康体检的志愿者60名作为对照组，均接受C-PR、mAlb、HbA1c检测，分析联合检测效果。
结果DN组C-PR水平最低，对照组最高，DN组mAlb、HbA1c水平最高，对照组最低，差异有统计学意义（P<0.05）。
联合检测诊断灵敏度97.78%、特异度93.33%，均显著高于C-PR、mAlb或HbA1c单一检测结果，差异有统计学意义（P<0.05）。
结论在DN患者中实施C-PR、mAlb、HbA1c联合检测具有较高的诊断价值，便于患者尽早得到有效治疗。
[关键词] 血清C肽；尿微量白蛋白；糖化血红蛋白；糖尿病肾病；糖尿病[中图分类号] R587.2；R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）06（b）-0181-04 Analysis of the Effect of Serum C Peptide, Urine Microalbumin and Gly⁃cated Hemoglobin Applied to the Diagnosis of Diabetic NephropathyCHEN Dan, HU Li, WANG BinjieDepartment of Laboratory, Macheng People′s Hospital, Macheng, Hubei Province, 438300 China[Abstract] Objective To explore the diagnostic effect of serum C-peptide (C-PR), urinary microalbumin (mAlb) and glycated hemoglobin in diabetes nephropathy (DN). Methods Retrospective analysis was made on the clinical data of 95 patients with diabetes mellitus (DM) admitted to the Laboratory Department of Macheng People′s Hospital from April 2021 to April 2022. They were divided into DM group (50 cases) and DN group (45 cases) according to whether they were complicated with kidney disease or not. Based on the same period, 60 volunteers who received physical ex‐amination in our hospital were selected as the control group, all of whom received C-PR, mAlb, and HbA1c tests, and the effect of the joint test was analyzed. Results The C-PR level in the DN group was the lowest, while the control group was the highest, the levels of mAlb and HbA1c in the DN group were the highest, while the control group was the lowest, the difference was statistically significant (P<0.05). The diagnostic sensitivity and specificity of the com‐bined test were 97.78% and 93.33%, which were significantly higher than those of the single test results of C-PR, mA1b, or HbA1c, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion The implementation of com‐bined C-PR, mAlb, and HbA1c assay in DN patients has high diagnostic value and facilitate patients to get effective treatment as early as possible.[Key words] Serum C peptide; Urine microalbumin; Glycated hemoglobin; Diabetic nephropathy; Diabetes mellitus糖尿病（diabetes mellitus, DM）作为我国较为常见的一种慢性代谢性疾病，据流行病学调查显示，我国每11个人里面就有1例糖尿病，患病率高达30.2%，且近年来随着人们生活方式及饮食习惯的改变，患病率呈现出逐年递增趋势，引起了社会各界的广泛重视。
肝病专业英语词汇
3α-羟类固醇脱氢酶(Y' 蛋白) γ -谷氨酰转移酶 γ-氨基丁酸 甲胎蛋白 人兽共患病 异种肝移植 脂肪性纤维瘤,黄色瘤 黄嘌呤氧化酶 黄斑瘤 全球移植中心名录 窗口期 肝豆状核变性 肥达反应 外斐反应 韦克斯勒成人智力测验 呕吐 视觉诱发电位 病毒学应答 病毒复制 病毒性肝炎 静脉-静脉转流 VOD 肝小静脉闭塞病 静脉-动脉转流 血管活性肽 静脉曲张 胆管消失综合征 疫苗 熊去氧胆酸 尿胆素原 尿胆素 二磷酸尿苷异构酶 尿素生成 鸟氨酸循环,尿素循环 上消化道出血 粗纤维调节素 肝未分化肉瘤 充盈不足学说 非结合高胆红素血症 游离胆红素,非结合胆红素 超声(波)检查法
短潜伏期肝炎 移动性浊音 腹水白蛋白浓度梯度 血清肝炎 血清诊断 血清胆红素 血清白蛋白 血清学应答 乙肝血清学检查 血清转换 败血症相关胆汁淤积 正链,有义链 镇静剂 次级胆酸 海蓝组织细胞增多症 硬化疗法 硬化性胆管炎 日本血吸虫病 湄公血吸虫 曼氏血吸虫 日本血吸虫 间插血吸虫 埃及血吸虫 血吸虫 瘢痕形成期 粗面内质网 滚环机制(环状DNA复制的机理) RNA干扰 核酶 核糖体 胆固醇逆向转运
伤寒 Ⅳ型胶原 Ⅲ型前胶原 甲肝和乙肝疫苗 抑癌基因 肿瘤坏死因子 肝结核 滋养体 甘油三酯 颠换效应 经颈静脉肝内门腔分流 转换 输血传染的病毒 输血性肝炎 转化生长因子
transcatheter arterial chemoembolization 肝动脉化疗栓塞 trans-activation toxic hepatitis total cholesterin total bilirubin tomor necrosis factor tocopherol TNF-related apoptosis inducing ligand tissue inhibitor of metalloproteinase thymosin Thymopolypeptides for Injection thromboxane the core promoter element tentative diagnosis tension of muscle tenderness Telbivudine taurocholic acid taurochenodeoxycholate acid systemic inflammatory response syndrome syncytial giant-cell hepatitis sustained virus response sustained response 反式激活 中毒性肝炎 总胆固醇 总胆红素 肿瘤坏死因子 生育酚,维生素E 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 基质金属蛋白酶组织抑制物 胸腺肽 胸腺肽 血栓素 核心启动子元件,启动子核心元件 暂时的(假定的)诊断,试验性诊断 肌张力 压痛 LdT 牛(磺)胆酸 牛磺鹅(去氧)胆酸盐,牛磺鹅(脱氧)胆酸盐 全身炎症反应综合症 融合巨细胞性肝炎 持续病毒应答 持久应答
激酶抑制剂类药物
Sutent药物基本信息〖NDA申请人〗CPPY CV〖NDA原始批准日期〗2006年07月26日〖剂型/规格〗胶囊剂/12.5mg；胶囊剂/25mg；胶囊剂/50mg；胶囊剂/37.5mg〖适应证〗50mg QD，用于治疗：Ⅰ、病情恶化后或对马来酸伊马替尼不耐受的胃肠间质瘤；Ⅱ、晚期肾细胞瘤活性成分信息〖USAN名称〗Sunitinib Malate，苹果酸舒尼替尼〖CAS号〗341031-54-7（苹果酸盐）；557795-19-4（游离碱）〖曾用代号〗SU-11248（苹果酸盐）〖作用类别〗激酶抑制剂类抗肿瘤药〖化学名〗(Z)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺苹果酸盐〖化学结构式〗专利信息年度销售情况（亿美元，信息来源：辉瑞公司年度财务报告及SEC报表）Tykerb药物基本信息〖NDA申请人〗Smithkline Beecham〖NDA原始批准日期〗2007年03月13日〖剂型/规格〗片剂/250mg；〖适应证〗1250mg QD+卡培他滨治疗肿瘤过度表达HER2且使用过包括蒽环类抗生素、紫杉烷类抗生素曲妥珠单抗在内的抗肿瘤药物治疗的晚期或转移性乳腺癌；1500 QD+来曲唑治疗HER2过度表达且需要进行激素治疗的绝经后妇女的激素受体阳性的转移性乳腺癌活性成分信息〖USAN名称〗Lapatinib ditosylate （monohydrate），拉帕替尼二（对甲基苯磺酸）盐（单水合物）〖CAS号〗388082-78-8〖曾用代号〗〖作用类别〗激酶抑制剂类抗肿瘤药；〖化学名〗N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹啉胺二（对甲基苯磺酸）盐单水合物〖理化性质〗黄色固体，25℃下于水中的溶解度为0.007mg/mL，于0.1N HCl中的溶解度为0.001mg/mL〖化学结构式〗专利信息年度销售情况（亿英磅）Tasigna药物基本信息〖NDA申请人〗诺华制药〖NDA原始批准日期〗2007.10.29〖剂型/规格〗片剂/200mg（按游离碱计）〖适应证〗300mg BID用于于慢性期治疗新近确认成年患者的费城染色体阳性慢性髓样白血病；400mg BID用于于慢性期或急性期治疗成年患者对包括伊马替尼在内的先前治疗方法耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓样白血病。
重组贻贝粘蛋白的表征及功效评价
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 4 期 596 ~ 603Current Biotechnology ISSN 2095‑2341研究论文Articles重组贻贝粘蛋白的表征及功效评价李敏 ， 魏文培 ， 乔莎 ， 郝东 ， 周浩 ， 赵硕文 ， 张立峰 ， 侯增淼 *西安德诺海思医疗科技有限公司，西安 710000摘要：为了推进重组贻贝粘蛋白在医疗、化妆品领域的应用，对大肠杆菌规模化发酵及纯化生产获得的重组贻贝粘蛋白进行了表征及功效评价。
经Edman 降解法、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱、PITC 法、非还原型SDS -聚丙烯酰胺凝胶电泳法、凝胶法、改良的Arnow 法对重组贻贝粘蛋白进行氨基酸N 端测序、相对分子量分析、氨基酸组成分析、蛋白纯度分析、内毒素含量测定、多巴含量测定；通过细胞迁移、斑马鱼尾鳍修复效果对重组贻贝粘蛋白进行功效评价。
结果显示，获得的重组贻贝粘蛋白与理论的一级结构一致，蛋白纯度达95%以上，内毒素<10 EU ·mg -1,多巴含量大于5%；重组贻贝粘蛋白浓度为60 μg ·mL -1时能够显著促进细胞增殖的活性（P <0.01）；斑马鱼尾鳍面积样品组与模型对照组相比极显著增加（P <0.001）。
研究结果表明，重组贻贝粘蛋白具有显著的促细胞迁移和修复愈合的功效，具备作为生物医学材料的潜质。
关键词：贻贝粘蛋白；基因重组；生物材料；表征；功效评价DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0021 中图分类号：S985.3+1 文献标志码：ACharacterization and Efficacy Evaluation of Recombinant Mussel Adhesive ProteinLI Min ， WEI Wenpei ， QIAO Sha ， HAO Dong ， ZHOU Hao ， ZHAO Shuowen ， ZHANG Lifeng ，HOU Zengmiao *Xi'an DeNovo Hith Medical Technology Co.， Ltd ， Xi'an 710000， ChinaAbstract ：In order to promote the application of recombinant mussel adhesive protein in the medical and cosmetics field ， the recombi⁃nant mussel adhesive protein obtained from scale fermentation and purification of Escherichia coli was characterized and its efficacy was evaluated. Amino acid N -terminal sequencing ， relative molecular weight analysis ， amino acid composition analysis ， protein purityanalysis ， endotoxin content ， dihydroxyphenylalanine （DOPA ） content of recombinant mussel adhesive protein were determined by the following methods ： Edman degradation ， matrix -assisted laser desorption ionization time -of -flight mass spectrometry （MALDI -TOF -MS ）， phenyl -isothiocyanate （PITC ）， nonreductive SDS -polyacrylamide gel electrophoresis （SDS -PAGE ）， gel method ， modified Ar⁃now. The efficacy of recombinant mussel adhesive protein was evaluated by cell migration and repairing effect of zebrafish tail fin. Re⁃sults showed that the obtained recombinant mussel adhesive protein was confirmed to be consistent with the theoretical primary structure ， protein purity of more than 95%， endotoxin <10 EU ·mg -1， DOPA content above 5%. When the recombinant mussel adhesive protein concentration was 60 μg ·mL -1， the effect of promoting cell proliferation was the most obvious ， and it had very significant activity （P <0.01）. The caudal fin area of zebrafish in sample group was significantly increased compared with model control group （P <0.001）. The results indicated that recombinant mussel adhesive protein can promote cell migration and repair healing and has the potential to be used as biomedical materials.Key words ：mussel adhesive protein ； gene recombination ； biological materials ； representation ； efficacy evaluation贻贝粘蛋白（mussel adhesive protein ， MAP ）也称作贻贝足丝蛋白（mussel foot protein ，Mfps ），收稿日期：2023⁃02⁃24； 接受日期：2023⁃03⁃31联系方式：李敏 E -mail:*******************;*通信作者 侯增淼 E -mail:***********************.cn李敏，等：重组贻贝粘蛋白的表征及功效评价是海洋贝类——紫贻贝（Mytilus galloprovincalis）、厚壳贻贝（Mytilus coruscus）、翡翠贻贝（Perna viri⁃dis）等分泌的一种特殊的蛋白质，贻贝中含有多种贻贝粘蛋白，包括贻贝粘蛋白（Mfp 1～6）、前胶原蛋白（precollagens）和基质蛋白（matrix proteins）等［1］。
基于人工智能的冠状动脉易损斑块腔内影像学研究进展
基于人工智能的冠状动脉易损斑块腔内影像学研究进展陈远兴综述韩韦钰，赵然尊审校遵义医科大学附属医院心血管内科，贵州遵义563000【摘要】斑块的不稳定导致冠状动脉的血栓性闭塞是大多数急性冠脉综合征(ACS)的原因。
尽管罪犯血管得以及时开通，但非罪犯血管的易损斑块对患者远期预后仍存在较大威胁。
因此，动态评估易损斑块的变化，对冠心病患者格外重要。
冠状动脉血管腔内成像技术，如血管内超声(IVUS)、光学相干断层扫描(OCT)、近红外光谱(NIRS)以及其多模态融合技术等，因其可视化、准确度高，可以揭示易损斑块的不同特征，常用于检测易损斑块。
而IVUS 、OCT 等图像解释需有经验的心血管临床医生逐帧判断，需要大量的时间成本，且图像的解读存在的观察者内及观察者间的差异，这推动了人工智能(AI)在冠状动脉血管腔内影像学应用的发展。
由于电子医疗系统的广泛应用、临床大数据的日益暴增，AI 已在医疗行业获得了极大的进展。
人工智能结合腔内影像学在斑块的识别、干预、预后等诸多方面广泛应用，未来将不断优化诊疗系统，提高精准医疗水平，实现对易损斑块的早期诊断及合理干预。
【关键词】动脉粥样硬化；急性冠脉综合征；腔内成像；易损斑块；人工智能【中图分类号】R541.4【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2023）03—0445—05Research progress of intravascular imaging of vulnerable coronary plaque based on artificial intelligence.CHEN Yuan-xing,HAN Wei-yu,ZHAO Ran-zun.Department of Cardiovascular Medicine,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,CHINA【Abstract 】Plaque vulnerability leading to thrombotic occlusion of coronary arteries is the main cause of majori-ty of acute coronary syndrome (ACS).Despite the criminal vessels can be opened in time,the vulnerable plaques of non-criminal vessels still cause a great threat to the long-term prognosis of patients.Thus,dynamic assessment of vulner-able plaque changes is particularly important for patients with coronary heart disease.Intravascular imaging techniques in coronary arteries,such as intravascular ultrasound (IVUS),Optical Coherence Tomography (OCT),Near Infrared Spectrum Instrument (NIRS),and its multi-mode fusion technology,are often used to detect vulnerable plaques due to their high visualization and accuracy,which can reveal different characteristics of vulnerable plaques.However,IVUS,OCT and other image interpretation requires experienced cardiovascular clinicians to judge frame by frame,which re-quires a large amount of time cost,and there are intra-observer and inter-observer differences in image interpretation,which all promotes the development of AI in the application of intravascular coronary imaging.Artificial intelligence (AI)has made great progress in the medical field due to the wide application of electronic medical information system and the increasing explosion of clinical big data.Artificial intelligence combined with intravascular imaging has been widely ap- ·综述·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.03.035第一作者：陈远兴(1995—)，男，住院医师，主要研究方向为冠状动脉粥样硬化性心脏病腔内影像学图像分析。
益生菌对阿尔茨海默病作用的研究进展
益生菌对阿尔茨海默病作用的研究进展发布时间：2021-12-14T06:08:15.523Z 来源：《中国结合医学杂志》2021年12期作者：宋鑫萍1,2，李盛钰2，金清1[导读] 阿尔茨海默病已成为威胁全球老年人生命健康的主要疾病之一，患者数量逐年攀升，其护理的经济成本高，给全球经济造成重大挑战。
近年来研究显示，益生菌在适量使用时作为有益于宿主健康的微生物，在防治阿尔茨海默病方面具有积极影响，其作用机制可能通过调节肠道菌群，影响神经免疫系统，调控神经活性物质以及代谢产物，通过肠-脑轴影响该病发生和发展。
宋鑫萍1,2，李盛钰2，金清11.延边大学农学院，吉林延吉 1330022.吉林省农业科学院农产品加工研究所，吉林长春 130033摘要：阿尔茨海默病已成为威胁全球老年人生命健康的主要疾病之一，患者数量逐年攀升，其护理的经济成本高，给全球经济造成重大挑战。
近年来研究显示，益生菌在适量使用时作为有益于宿主健康的微生物，在防治阿尔茨海默病方面具有积极影响，其作用机制可能通过调节肠道菌群，影响神经免疫系统，调控神经活性物质以及代谢产物，通过肠-脑轴影响该病发生和发展。
本文综述了近几年来国内外益生菌对阿尔茨海默病的作用进展，以及其预防和治疗阿尔茨海默病的潜在作用机制。
关键词：益生菌；阿尔茨海默病；肠道菌群；机制Recent Progress in Research on Probiotics Effect on Alzheimer’s DiseaseSONG Xinping1,2，LI Shengyu2，JI Qing1*(1.College of Agricultural, Yanbian University, Yanji 133002，China)(2.Institute of Agro-food Technology, Jilin Academy of Agricultural Sciences, Chanchun 130033, China)Abstract：Alzheimer’s disease has become one of the major diseases threatening the life and health of the global elderly. The number of patients is increasing year by year, and the economic cost of nursing is high, which poses a major challenge to the global economy. In recent years, studies have shown that probiotics, as microorganisms beneficial to the health of the host, have a positive impact on the prevention and treatment of Alzheimer’s disease. Its mechanism may be through regulating intestinal flora, affecting the nervous immune system, regulating the neuroactive substances and metabolites, and affecting the occurrence and development of the disease through thegut- brain axis. This paper reviews the progress of probiotics on Alzheimer’s disease at home and abroad in recent years, as well as its potential mechanism of prevention and treatment.Key words：probiotics; Alzheimer’s disease; gut microbiota; mechanism阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），系中枢神经系统退行性疾病，属于老年期痴呆常见类型，临床特征主要包括：记忆力减退、认知功能障碍、行为改变、焦虑和抑郁等。
阿司匹林代谢相关基因PEAR1的多态性在河南人群中的分布研究
阿司匹林代谢相关基因PEAR1的多态性在河南人群中的分布研究王米香1周建华2吴干斌21南阳医学高等专科学校第一附属医院临床药学科，河南473000；2郑州大学第二附属医院药学部，郑州450014通信作者：王米香，Email ：【摘要】目的研究河南地区人群中阿司匹林代谢相关基因血小板内皮聚集受体1（PEAR1）多态性的分布情况。
方法采用荧光染色原位杂交检测法对2019年1月至12月来南阳医学高等专科学校第一附属医院体检的115名健康体检者的PEAR1（rs12041331）基因型进行检测。
115名健康体检者中，男性69名，女性46名，年龄（40.0±3.5）岁。
结果共发现PEAR1有3种基因型，即AA 、GA 和GG 型，每种基因型的分布频率分别为12.17%（14/115）、46.09%（53/115）和41.74%（48/115）。
将试验结果进行Hardy-Weinberg 定律的吻合度测验，通过计算检测符合Hardy-Weinberg 平衡定律（χ2=1.24，P =0.362）。
结论河南地区人群中PEAR1具有基因多态性，其中GA 型为较常见的基因型。
【关键词】阿司匹林；血小板内皮聚集受体1；基因多态性；频率分布基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目（2018020151）Distribution of polymorphism of aspirin-metabolic gene PEAR1in Henan populationWang Mixiang 1,Zhou Jianhua 2,Wu Ganbin 21Department of Clinical Pharmacy,First Hospital Affiliated to Nanyang Medical College,Nanyang 473000,China;2Department of Pharmacy,Second Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou 450014,ChinaCorresponding author:Wang Mixiang,Email:【Abstract 】Objective To study the distribution of polymorphism of aspirin-metabolic gene platelet endothelial aggregation receptor-1(PEAR1)in Henan population.Methods The PEAR1(rs12041331)genotypes of 115healthy examinees taking physical examination at First Hospital Affiliated to Nanyang Medical College from January to December,2019,including 69males and 46females who were (40.0±3.5)years old,were determined by the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism method.Results Three PEAR1genotypes were found,including AA,GA,and GG;and their distribution frequencies were 12.17%(48/115),46.09%(53/115),and 41.74%(48/115).The results'coincidence was tested according to the Hardy-Weinberg equilibrium law,and conformed to the law (χ2=1.24,P =0.362).Conclusion There is PEAR1polymorphism in Henan population,with GA as the common genotype.【Key words 】Aspirin;Platelet endothelial aggregation receptor-1;Genetic polymorphism;Frequency distributionFund program:Co-construction Project of Problem-tackling Plan of Medical Science and Technique in Henan Province(2018020151)DOI ：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2021.11.007收稿日期2021-01-11本文编辑吴琴娟引用本文：王米香,周建华,吴干斌.阿司匹林代谢相关基因PEAR1的多态性在河南人群中的分布研究[J].国际医药卫生导报,2021,27(11):1611-1613.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2021.11.007.··1611阿司匹林目前在临床中广泛用于心脑血管病的防治，尤其在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，其与氯吡格雷联用成为抗凝治疗的基石［1-2］。
利用Mitsunobu反应合成川芎嗪衍生物
利用Mitsunobu反应合成川芎嗪衍生物
王慧颖;孙平华;陈卫民
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2011(19)3
【摘要】以川芎嗪为起始原料,利用Mitsunobu反应合成了三个3,5,6.三甲基吡嗪.2-基-甲氧基苯甲醛衍生物,收率87%～92%.其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征.%Three tetramethylpyrazine derivatives in yields of 87％～ 92％were synthesized by Mitsunobu reaction from tetramethylpyrazine. The structures were characterized by 1H NMR, 13C NMR and ESI-MS.
【总页数】3页(P430-432)
【作者】王慧颖;孙平华;陈卫民
【作者单位】暨南大学药学院,广东,广州,510632;暨南大学药学院,广东,广
州,510632;暨南大学药学院,广东,广州,510632
【正文语种】中文
【中图分类】O626;R914.5
【相关文献】
1.利用Mitsunobu反应合成5′-脱氧-5′-乙酰硫代腺苷 [J], 林东恩;胡守印;张逸伟
2.利用盐酸羟胺和不饱和酮酸酯的共轭加成反应合成异恶唑烷衍生物 [J], 刘亚男;康泰然;倪承燕;何龙;刘全忠
3.利用分子内环丙烷化反应合成四氢喹啉衍生物 [J], 郑坚萍;唐艳华
4.利用Mitsunobu反应合成甲基三氯生-甲基-D_(3) [J], 郭会
5.利用Mitsunobu反应合成芳基吡啶烷基醚(英文) [J], 唐子龙
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细胞蛇的研究进展
2007年,英国牛津大学的刘骥陇等在研究果蝇U 小体和P 小体(U 小体和P 小体是真核生物细胞质中的无膜细胞器)的功能关系时,用4种针对Cup (P 小体中的一种蛋白质)的抗体,对雌性果蝇的卵巢组织进行免疫组织化学染色,染色结果除了预期标记上的P 小体外,还标记出了长条形的丝状结构[1]。
这种结构的形状和数量与纤毛很相似,导致当时以为在果蝇中找到了有纤毛的新细胞类型。
但后来的一系列实验表明,该结构与纤毛没有关系,于是将其命名为“细胞蛇”。
最初是抗Cup 抗体不纯产生假象,意外发现的细胞蛇,而采用亲和层析纯化后的抗Cup 抗体无法再DOI:10.16605/ki.1007-7847.2020.10.0258细胞蛇的研究进展收稿日期:2020-10-22;修回日期:2020-11-19;网络首发日期:2021-07-27基金项目:宁夏自然科学基金项目(2020AAC03179);国家自然科学基金资助项目(31560329)作者简介:李欣玲(1999—),女,广西贵港人,学生;*通信作者:俞晓丽(1984—),女,宁夏银川人,博士,副教授,主要从事干细胞与生殖生物学研究,E-mail:********************。
李欣玲,张樱馨,李进兰,潘文鑫,王彦凤,杨丽蓉,王通,俞晓丽*(宁夏医科大学生育力保持教育部重点实验室临床医学院基础医学院,中国宁夏银川750000)摘要:细胞蛇是近年来细胞生物学研究的热门方向之一,由于其在细胞的增殖、代谢和发育上具有一定的生物学功能,因此,对一些疾病如癌症等的临床诊断或治疗具有一定的指导意义。
细胞蛇是由三磷酸胞苷合成酶(cytidine triphosphate synthetase,CTPS)聚合而成的无膜细胞器,其形成过程及功能在不同类型的细胞中不尽相同。
例如:细胞蛇能促进癌细胞增殖,并使患者病情恶化;过表达的细胞蛇可抑制神经干细胞增殖,影响大脑皮层发育;在卵泡细胞中,细胞蛇相当于CTPS 的存储库,在卵子发生过程起到促进细胞增殖和代谢的作用。
莫博赛替尼化学结构
莫博赛替尼化学结构
莫博赛替尼是一种抗癌药物，其化学名称为N-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thiazolyl)-2-pyrimidinamine。
其化学结构可以描述为一种含有嘧啶和吡啶环的有机化合物。
具体来说，它包括一个苯基环和两个嘧啶环，其中一个嘧啶环连接着一个吡啶环。
此外，它还含有一个氨基和一个硫代咪唑基团。
这些结构特征赋予了莫博赛替尼其特定的生物活性和抗癌作用。
从结构角度来看，莫博赛替尼的苯基环和嘧啶环可能与靶标蛋白发生相互作用，从而影响癌细胞的生长和增殖。
其嘧啶环的存在也表明了其可能与DNA或RNA发生相互作用，从而影响癌细胞的遗传物质合成和复制。
此外，硫代咪唑基团的存在可能赋予了莫博赛替尼一些特殊的化学性质，使其在生物体内表现出特定的药理学效应。
总的来说，莫博赛替尼的化学结构为其在抗癌治疗中的作用提供了重要的基础，对于研究其药理学效应和与靶标蛋白的相互作用具有重要意义。
通过深入了解其化学结构，可以更好地理解莫博赛替尼在抗癌治疗中的作用机制，为其临床应用提供理论支持。
抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究
第37卷第3期2023年6月南华大学学报(自然科学版)Journal of University of South China(Science and Technology)Vol.37No.3Jun.2023收稿日期:2022-12-23基金项目:湖南省自然科学基金项目(2020JJ4520)作者简介:谭㊀倪(1969 ),男,教授,博士,主要从事智能药物载体及生物改性材料处理含铀废水等方面的研究㊂E-mail:tan_nii@DOI :10.19431/ki.1673-0062.2023.03.011抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究谭㊀倪,王朵朵,柳立杰,叶俏荣,曾忱思,齐晨汐(南华大学化学化工学院,湖南衡阳421001)摘㊀要:将分子印迹技术和隐形纳米技术相结合,用亲水性聚乙二醇对索拉菲尼印迹聚合物进行隐形化修饰,制备了具有抗干扰性能的智能索拉菲尼隐形印迹材料㊂研究发现该材料对含NaCl ㊁KCl 盐溶液具有较好的抗干扰性,当Na +㊁K +分别与索拉菲尼共存时,目标材料对索拉菲尼的吸附容量仅下降8.6%及19.2%㊂不仅如此,目标材料还对索拉菲尼现出良好的特异选择性,相对瑞戈非尼和甜菜碱而言,其分离因子各为2.33㊁4.63㊂释药性能结果表明,目标材料不仅在模拟肿瘤环境(pH 为5.5)的累积释药率41.42%要明显高于在正常生理环境(pH 为7.4)条件下的27.71%,而且于还原性物质谷胱甘肽存在的情况下,无论pH 值为 5.5还是7.4时,目标材料的药物累积释放率均显著增大,分别为63.77%及39.15%㊂目标印迹材料对索拉菲尼的缓释效果也不错,时长可达160h ㊂关键词:抗干扰性;索拉菲尼;隐形印迹材料;智能药物载体中图分类号:O631.3文献标志码:A文章编号:1673-0062(2023)03-0071-10开放科学(资源服务)标识码(OSID ):Preparation and Drug Release Performance of Smart Sorafenib StealthImprinted Material with Anti-interference PropertyTAN Ni ,WANG Duoduo ,LIU Lijie ,YE Qiaorong ,ZENG Chensi ,QI Chenxi(School of Chemistry and Chemical Engineering,University of South China,Hengyang,Hunan 421001,China)Abstract :Combining molecular imprinting technology with stealth nanotechnology,sorafenib imprinted polymer was stealthly modified by hydrophilic polyethylene glycol,and an intelligent sorafenib stealth imprinting material S-SMIP with anti-interference perform-第37卷第3期南华大学学报(自然科学版)2023年6月ance was prepared.It was found that this material had good anti-interference ability to saltsolution.When Na+and K+coexist with sorafenib,the adsorption capacity of sorafenib de-creased by only8.6%and19.2%respectively,and the specific selectivity was also high.The separation factors for regafinib and betaine were2.33and4.63respectively.In addi-tion,the drug release rate of41.42%in the simulated tumor environment at pH5.5wassignificantly higher than that of27.71%in the normal physiological environment atpH7.4,and the cumulative drug release rate increased significantly at pH5.5and pH7.4under reducing glutathione,which were63.77%and39.15%respectively.Sorafenibrelease time in S-SMIP was also good,up to160h.key words:anti-interference;sorafenib;stealth imprinted material;smart drug carrier0㊀引㊀言分子印迹聚合物(molecularly imprinted poly-mers,MIPs)是一种具有特异性识别性能的聚合物体系[1]㊂MIPs因其高度的稳定性(耐强酸强碱及高温环境)㊁耐用性和价格低廉等优点已被广泛应用于传感器[2]㊁固相萃取[3]㊁色谱分离[4]等领域㊂近年来,国内外虽有将MIPs应用于给药系统(drug delivery system,DDS)的研究[5],但不幸的是,这些纳米颗粒因在血液循环中会被过早清除,且易被肝脏等网状内皮系统(reticulo-endothelial system,RES)系统摄取,故药物的靶向性受到了极大限制㊂为此,作为一种新颖药物传输系统的隐形纳米粒(stealth nanoparticles)便逐渐吸引了人们的目光,即通过物理吸附或共价连接的方法使亲水性聚合物被修饰在普通纳米粒表面,致其表面形成一层或数层保护性的亲水衣膜以抵制调理作用,进而减少肝脏巨噬细胞的吞噬,延长载药纳米粒的血液循环时间[6]㊂索拉菲尼(sorafenib,SOR)目前唯一被美国食品药物管理局(United States Food and Dug Ad-ministration,FDA)批准的可用于临床治疗原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的小分子靶向药物,一直以来因药物半衰期短㊁水溶性差㊁代谢速度快㊁病灶部位药效差等缺陷以及口服后出现高血压㊁腹泻等副作用严重影响了其临床治疗效果[7]㊂据相关文献报道,近年来人们虽然已开发了多种剂型的索拉菲尼药物如脂质体㊁二氧化硅基体㊁共聚物等[8],但前述治疗问题仍有待进一步改善㊂为此,本研究以疏水性药物索拉菲尼为模板,采用表面光引发聚合法首先制备了SOR智能印迹聚合物(sorafenib molecularly imprinted polymer, SMIP),然后利用共价结合技术将聚乙二醇(poly-ethylene glycol,PEG)修饰于SMIP表面,使其赋予隐形功能,从而得到一种具有一定抗干扰性的智能索拉菲尼隐形印迹材料(stealth sorafenib molecularly imprinted polymer,S-SMIP)㊂通过模拟肝癌细胞微环境进行体外药物缓释试验,结果发现S-SMIP不仅具有pH/氧化还原GSH(gluta-thionc)双响应的智能释药特性㊁而且还可提高药物半衰期㊂1㊀材料与方法1.1㊀试剂与仪器试剂:索拉非尼(ȡ98%)㊁聚乙二醇(PEG,分子量2000)㊁乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA, 99%)㊁瑞格菲尼(regorafenib,ȡ98%)㊁甜菜碱(betaine,ȡ98%)㊁三乙胺(TEA,99%)㊁还原性谷胱甘肽(GSH,ȡ98%)㊁七水硫酸亚铁(FeSO4㊃7H2O)㊁无水三氯化铁(FeCl3)㊁L-色氨酸(L-Tryp-tophan,ȡ98%)㊁3,3ᶄ-二硫代二丙酸(3,3ᶄ-Dithio-dipropionic acid,ȡ98%)等均为分析纯AR㊂仪器:UV-8500紫外可见分光光度计(中国上海)㊁Quanta FEG250扫描电子显微镜(美国(FEI))㊁SH-IMADZU型傅里叶红外光谱仪(日本岛津)㊁90plus PALS Zeta型电位及粒度分析仪(美国布鲁克)㊂1.2㊀隐形索拉菲尼分子印迹聚合物的制备根据文献[9-11]可以分别合成3,3ᶄ-二硫代二丙酸-(2-丙酰氧基)乙酯(3,3ᶄ-dithiodipropionic acid-(2-propionoxy)ethyl ester,BAEDS)和丙烯酰色氨酸(alkenyl tryptophan,AT)两种单体以及表面接枝引发剂的磁性载体(Fe3O4@iniferter)㊂第37卷第3期谭㊀倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023年6月采用表面光引发聚合法制备印迹聚合物[11]㊂室温条件下,在装有12mL 甲醇的石英圆底烧瓶中加入索拉非尼(0.05mmol,0.0232g)㊁丙烯酰色氨酸(0.1mmol,0.0257g)㊁3,3ᶄ-二硫代二丙酸-(2-丙酰氧基)乙酯(0.05mmol,0.0203g),25ħ水浴振荡12h,静置陈化4h,使索拉非尼与功能单体间充分预聚合㊂再向上述预聚合溶液中依次加入80mg 磁性载体Fe 3O 4@iniferter㊁2mmol (376μL)交联剂EMGDA,超声分散15min,通N 2脱氧至瓶中不再产生气泡后密封,并于氮气气氛中用365W 紫外灯照射反应24h㊂反应结束后用外磁场对产物进行分离,然后用甲醇除去体系中未反应的附着物,再在体积比为9ʒ1的甲醇和乙酸洗脱液中洗脱聚合物中的模板索拉非尼,直至用紫外光谱检测不到索拉非尼为止,随后用乙醇中和残留的乙酸,60ħ真空干燥,最后得到智能索拉菲尼磁性印迹聚合物(SMIP)㊂将SMIP 与PEG 2000按照质量比为2ʒ1(总质量约0.084g)加入圆底烧瓶,然后再依次加入20μL 三乙胺㊁6mL 甲苯,超声使其完全分散㊂在N 2氛围中90ħ下加热回流12h,反应结束后,冷却至室温,用乙醇对分离出的产物进行洗涤,最后60ħ真空干燥,得到智能响应型索拉菲尼隐形印迹聚合物S-SMIP㊂非隐形印迹聚合物(stealthnon-imprinted polymer,S-NIP)的制备除合成过程中不加模板分子外,其他步骤同上㊂S-SMIP 的制备示意图见图1所示㊂图1㊀S-SMIP 的制备示意图Fig.1㊀Schematic diagram of preparation of S-SMIP1.3㊀S-SMIP 的吸附性能测试1.3.1㊀等温吸附实验称取S-SMIP㊁S-NIP 各2mg,分别置于5mL不同质量浓度(0.01~0.26mg /mL)的SOR 甲醇溶液中,室温振荡120min 后用磁铁吸附剂分离,取上清液1mL 定容至10mL,在265nm 处测其吸光度㊂每组平行测定三次取平均值㊂最后根据公式(1)[12]计算S-SMIP㊁S-NIP 对SOR 的吸附量第37卷第3期南华大学学报(自然科学版)2023年6月Q e ,并根据计算结果作出等温吸附图㊂Q e =(C 0-C e )V M(1)式中:C 0为体系中索拉非尼的初始质量浓度,mg /mL;C e 为体系中索拉非尼的平衡质量浓度,mg /mL;V 为体系中溶液的体积,mL;M 为加入体系中S-SMIP㊁S-NIP 的质量,g㊂1.3.2㊀动态吸附实验取8份质量为2mg 的S-SMIP /S-NIP 依次置于内含5mL 0.24mg /mL 索拉非尼甲醇溶液的锥形瓶中,室温下分别振荡5㊁10㊁30㊁60㊁120㊁180㊁240㊁360min,吸附完成后检测各溶液的吸光度,并计算出各自的Q e ,最后绘制动力学吸附曲线㊂1.3.3㊀选择性吸附取2mg S-SMIP /S-NIP 分别加入到5mL0.24mg /mL 的索拉菲尼㊁瑞格菲尼和甜菜碱甲醇溶液中,室温下振荡120min,按照前述步骤计算各自的吸附量Q e ,由式(2)分别求出静态分配系数(K d )和分离因子(α)[13]㊂K d =Q e C e(2)α=K d iK d j(3)式中:C e 为索拉菲尼㊁瑞格菲尼和甜菜碱的平衡质量浓度,mg /mL;Q e 为平衡时吸附剂的吸附量,mg /mL;i 为索拉菲尼;j 为瑞格菲尼或甜菜碱;α为分离因子,α值与聚合物对模板分子的吸附性能呈正相关㊂1.4㊀盐溶液对SOR 吸附的干扰性实验取2mg S-SMIP /S-NIP 各2份分别加入到5mL 等质量浓度NaCl /SOR㊁KCl /SOR 二元体系混合溶液中,室温下水浴振荡120min 后利用磁铁分离固相材料,取上清液测其吸光度,然后根据式(1)计算各体系的Q e ㊂1.5㊀体外药物释放实验称取9mg 负载SOR 的S-SMIP /SMIP 分别置于20mL(含有体积分数为0.05%吐温80(聚山梨醇酯80),30%异丙醇)的条件分别为pH5.5㊁pH7.4㊁pH5.5+10mmol /L GSH㊁pH7.4+10mmol /L GSH 的磷酸缓冲液中,保持摇床温度为37ħ㊁转速为120r /min,进行体外释药实验㊂在一定时间间隔内从释放体系中取出3mL 溶液,同时再补充加入3mL 相应的新鲜介质以保持释放体系总体积恒定为20mL㊂将取出的释放介质经离心后在265nm 波长处测定SOR 的紫外吸收㊂根据方程(4)[14]计算SOR 的累积释放率(accumula-tive release%),最后得到S-SMIP /SMIP 在不同pH 以及有无GSH 存在下的累积释药动力学曲线㊂上述药物释放实验平行3次,实验结果取平均值㊂R elease =C n ˑV 1+ð(C n -1ˑV n -1)Mˑ100%(4)式中:C n 为第n 次取样时索拉菲尼溶液的浓度,mg /mL;V 1为释放介质的总体积,mL;V 为置换溶液的体积,mL;M 为材料的载药量,mg㊂2㊀结果与讨论2.1㊀表征分析2.1.1㊀FT-IR 分析目标材料S-SMIP 及其各中间体的红外光谱见图2中曲线a-f㊂曲线a 线上578cm -1处的吸收峰是由Fe O 伸缩振动所致,曲线b 上1087cm -1处的强吸收峰应归因于Si O Si 的反对称伸缩振动,其弯曲振动峰于460cm -1处出现,这些现象表明了SiO 2已成功包覆盖于Fe 3O 4表面[14]㊂曲线c 中1553cm -1处N H 的伸缩振动峰和2919cm -1处 CH 2的不对称伸缩振动峰说明了Fe 3O 4@SiO 2已被氨基成功修饰[15]㊂曲线d 线上1216cm -1处的特征峰是由S C N 伸缩振动所致,表明中间体iniferter-M 已形成[16]㊂与曲线d 相比较,曲线e 中3274cm -1附近的吸收带是由单体AT 上羧基的伸缩振动所产生,2932cm -1及2870cm -1处的特征峰峰应分别与(ethylene dimethacrylate,EGDMA)中 CH 3和 CH 2的伸缩振动有关,628cm -1处S S 伸缩振动特征峰表明了单体BAEDS 的存在,1640cm -1处出现的吸收峰带表明体系中尚存在未反应的C C㊂进一步比较曲线f 和曲线e,发现曲线f 上3274cm -1处的吸收带明显蓝移且峰强度减弱,并于1151cm -1处出现了C O C 不对称伸缩振动峰[17],这些信息说明了PEG 已对SMIP 成功改性,即S-SMIP 已被成功获得㊂2.1.2㊀SEM 分析一般来说,SEM 能大致观察到材料的表面形貌㊂如图3所示,目标产物S-SMIP 呈类球形,其颗粒大小存在着一些差异,通过测算,其直径范围为153.8~230.7nm㊂此外,S-SMIP 的外观较为粗糙,而这较为粗糙的表面结构正是印迹材料本第37卷第3期谭㊀倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023年6月身所具有的特征,它将十分有利于对模板分子的吸附㊂图2㊀目标材料S-SMIP 及其中间体的红外光谱图Fig.2㊀FT-IR spectra of target material S-SMIP and itsintermediates图3㊀不同放大倍数下S-SMIP 的SEM 图Fig.3㊀The SEM diagram of S-SMIP at different magnifications2.1.3㊀Zeta 电位分析图4描述了不同pH 下S-SMIP 的Zeta 电位变化趋势㊂S-SMIP 在pH 为5.0~7.0的弱酸条件下的Zeta 电位绝对值小于pH 为7.0~8.0时的绝对值,表明S-SMIP 在正常生理条件(pH 为7.4)下比在肿瘤环境(pH 为5.5)中稳定,即有利于在肿瘤环境中释药㊂S-SMIP 在酸性环境中显电正性可归因于材料中氨基的质子化㊁羧基的电离㊂而在强碱性溶液中,S-SMIP 表现呈负电荷,这是由于随着溶液中OH -浓度的增加,材料表面羟基和氨基的质子化程度减少以及羧基的脱质子化增加而引起的㊂根据文献[18],表面正电荷可以改善各种细胞(包括癌症和巨噬细胞)对纳米载体的非特异性吸收,并实现内质的受控释放㊂因此,上述信息间接表明本研究所制备的S-SMIP 在后续药物释放研究中是有益且可行的㊂2.2㊀印迹材料的吸附性能研究2.2.1㊀等温吸附研究如图5所示,刚开始S-SMIP /S-NIP 对SOR的吸附量随SOR 初始质量浓度的增大而增加,当第37卷第3期南华大学学报(自然科学版)2023年6月SOR 初始质量浓度为0.24mg /mL 时,S-SMIP /S-NIP 吸附都达到了平衡㊂在上述过程中,可以发现S-SMIP 的吸附量均明显高于S-NIP,这说明了材料的空间结构大大影响其对SOR 的吸附能力㊂由于S-SMIP 有着与SOR 大小㊁形状相匹配的印迹空腔,印迹空腔与空腔上的活性结合位点确保S-SMIP 可以对索拉菲尼进行再吸附,而S-NIP 没有与SOR 结构完全吻合的印迹空穴,所以对SOR 的亲和性较低㊂图4㊀S-SMIP 在不同pH 下的Zeta 电位图Fig.4㊀Zeta potential diagram of S-SMIP underdifferent pHconditions图5㊀S-SMIP /S-NIP 的等温吸附曲线Fig.5㊀Isothermal adsorption curve of S-SMIP /S-NIP对上述获得的数据进行Scatchard 线性拟合,所用公式如式(5)[19]所示㊂从S-SMIP 的catchard 拟合图可以看出,图6(a)中含有呈现较好线性关系的两条直线,这表明S-SMIP 中应该含有两种不同的结合位点,即高㊁低亲和力位点㊂图6(b)中仅有一条较好线性关系的直线,表明S-NIP 只含有一种结合位点㊂基于式(5)能够进一步获取两种材料的Scatchard 分析参数,具体见表1所示㊂S-SMIP 中代表高亲和力的K d 和Q max 值分别为0.6171mg /mL 和785.99mg /g,代表低亲和力的K d 和Q max 值分别为0.0854mg /mL 和91.04mg /g㊂S-NIP 中K d 和Q max 值分别为0.6720mg /mL 和480.34mg /g,其数值较代表高亲和力的S-SMIP 明显要低很多㊂Q e C =Q max -Q eK d(5)式中:Q e 为在不同浓度溶液中S-SMIP /S-NIP 的吸附容量,mg /g;Q max 为最大表观结合量,mg /g;C 为索拉菲尼吸附平衡时的质量浓度,mg /mL;K d 为平衡解离常数,mg /mL㊂图6㊀S-SMIP 和S-NIP 的Scatchard 拟合分析Fig.6㊀Scatchard fitting analysis of S-SMIP /S-NIP第37卷第3期谭㊀倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023年6月表1㊀Scatchard 拟合参数Table 1㊀The results of Scatchard fitting analysis吸附剂拟合曲线方程拟合曲线参数K d /(mg㊃mL -1)Q max /(mg㊃g -1)S-SMIP Y 1=11.7102X +1066.1090.085491.04Y 2=-1.6204X +1273.6910.6171785.99S-NIPY 3=-1.3336X +714.7930.6720480.342.2.2㊀动态吸附研究S-SMIP /S-NIP 的动力学吸附曲线如图7所示,在0~60min 初始阶段两种材料对SOR 的吸附速率呈明显上升趋势,随后这种趋势趋于平缓,并于120min 时达到吸附平衡㊂上述现象可作如下解释:初始阶段,由于材料表面具有十分丰富的印迹位点,加上其表面所修饰的PEG 中也存在着可与SOR 作用的其他活性位点,所以SOR 便会快速结合到聚合物的表面㊂当材料表面的结合位点被充分利用后,SOR 进入到材料内部的印迹空穴就需要克服传质阻力,这时吸附速率就会变得缓慢,直至吸附容量保持恒定不变㊂相同条件下S-SMIP 的吸附容量均远大于S-NIP,这是因为S-NIP 内没有与模板分子互补的印迹空穴,其与SOR 的作用只存在着非特异性吸附[20]㊂采用不同动力学模型进行拟合,准一㊁二级动力学吸附方程如下[21]:ln(Q e -Q t )=ln Q e -K 1t(6)t Q t =1K 2Q e 2+1Q et (7)式中:K 1为准一级动力学常数,min -1;K 2为准二级动力学常数,g /(mg㊃min);Q e ㊁Q t 分别为在平衡和任何时间t (min)时索拉非尼的吸附容量,mg /g㊂拟合结果见图8和表2,可知S-SMIP 的准二级动力学吸附数据R 2(0.99811)要大于准一级数据R 2(0.98115),且由准二级动力学模型得到的最大吸附容量Q e =263.16mg /g 与实际数据Q e =260.0mg /g 也更为接近,故S-SMIP 的吸附动力学特性能更吻合准二级吸附模型㊂图7㊀S-SMIP /S-NIP 的动力学吸附曲线Fig.7㊀Absorptiineon ktics curves forS-SMIP andS-NIP图8㊀S-SMIP 和S-NIP 的吸附动力学分析Fig.8㊀Analysis of adsorption kinetics of S-SMIP and S-NIP第37卷第3期南华大学学报(自然科学版)2023年6月表2㊀S-SMIP /S-NIP 的准一级和准二级动力学模型参数Table 2㊀Pseudo-first-order and pseudo-second-order kinetic model parameters of S-SMIP /S-NIP吸附剂Q e(exp)/(mg∙g -1)准一级动力学模型R 2K 1/min -1Q e(cal)/(mg∙g -1)准二级动力学模型R 2K 2/(g∙mg -1min -1)Q e(cal)/(mg∙g -1)S-SMIP 260.00.981150.022675.190.998110.001175263.16S-NIP148.50.979430.031932.170.999410.003480149.252.2.3㊀选择性吸附能力图9为S-SMIP /S-NIP 对SOR㊁结构类似物regorafenib 及非结构类似物betaine 的选择性吸附图,可知S-SMIP 对SOR 的吸附容量分别是两种类似物的1.75倍及3.06倍,而S-NIP 对SOR 的吸附容量分别仅是两种类似物的1.12倍及1.98倍㊂表3反映了S-SMIP /S-NIP 的选择性参数,S-SMIP 对SOR㊁regorafenib㊁betaine 的K d (mg /mL)分别为1911.765㊁822.259及412.620,因此,以分离SOR 为目的,S-SMIP 对regafinib 及betaine 的分离因子α分别为2.33及4.63㊂S-NIP 对SOR㊁regorafenib 和betaine 的K d (mg /mL)分别为822.259㊁709.929及357.140,相对应其分离因子α分别仅为1.16及2.30㊂上述数据说明了S-SMIP 对SOR 具有较好的特异选择性,其主要原因应为S-SMIP 内部具有大小㊁结构与SOR 完全相匹配的印迹空穴,他们能对SOR 进行特异性识别㊂图9㊀S-SMIP 和S-NIP 的选择性吸附Fig.9㊀Selective adsorption of S-SMIP and S-NIP2.3㊀对盐溶液的抗干扰性实验结果分析模拟了人体中三种常见的阴阳离子(Na +㊁K +㊁Cl -)与SOR 共存时S-SMIP /S-NIP 对SOR 吸附行为的影响,由图10可知,当SOR 与NaCl 共存时,上述两种材料对SOR 的吸附容量分别下降约8.6%及6.7%,降幅不很明显,而当SOR 与KCl 共存时,S-SMIP /S-NIP 对SOR 的吸附行为受到了较大的抑制作用,分别下降了约19.2%及7.5%㊂由于上述所加盐溶液中Cl -的浓度相同,所以材料吸附SOR 的差异应该主要归因于阳离子所致,即K +比Na +对材料的吸附容量影响相对较大㊂对数据进行进一步比较后发现,K +㊁Na +对S-NIP 的吸附容量影响要明显低于其对S-SMIP 的影响,这应该是由两种材料内部结构的巨大差异所引起㊂表3㊀S-SMIP /S-NIP 的选择性参数Table 3㊀Selectivityparameters of S-SMIP /S-NIP 吸附剂化合物K d /(mL㊃g -1)αS-SMIPsorafenib1911.765regafinib822.259sorafenib 1911.765betaine 412.620 2.334.63S-NIPsorafenib822.259regafinib 709.929sorafenib 822.259betaine 357.140 1.162.302.4㊀体外释放实验分析不同pH(5.5,7.4)/还原条件(GSH,10mmol /L)的缓冲溶液对S-SMIP 释药行为的影响如图11所示,不难发现,S-SMIP 的累积释药时长达160h,它对SOR 具有缓慢释放的原因可描述如下:一方面,SMIP 被PEG 修饰后,材料表面所形成的酯键应相对稳定,这时PEG 可充当印迹纳米粒的 门控 ,它阻止了SOR 快速释放;另一方面,由于PEG 的引入,溶剂分子在S-SMIP 中的渗透变得更加困难,从而导致了结合在活性位点上的SOR第37卷第3期谭㊀倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023年6月缓慢释放㊂图10㊀对盐溶液的抗干扰性实验结果Fig.10㊀Experimental results of anti-interferenceto salt solution进一步观察图11,可以发现S-SMIP 中SOR 的累积释放率随着介质pH 的减少而增大㊂当pH 值为7.4时,S-SMIP 的最大累积释放率仅为27.71%,当pH 值降至5.5时,S-SMIP 的最大累积释放率增加到41.42%,这说明S-SMIP 具有良好的pH 响应释药性能㊂微酸性环境有利于SOR 释放原因可能是:1)SOR 与溶液中丰富的H +结合形成带电基团使SOR 的溶解度增大;2)酸性环境下,SOR 与载体之间所形成的氢键会遭到破坏;3)酸性环境能使材料表面的酯键发生部分水解而断裂,从而导致纳米粒子变形破损,这时封堵在印迹孔上的 门控 被打开,故药物从孔穴中释放变得较为有利[22]㊂此外,如图11所示,在pH 为5.5且含10mmol /L GSH 的介质中,S-SMIP 的累积释放率为63.77%,它比不含GSH 时累计释放率高22.35%㊂在pH 为7.4且含10mmol /L GSH 的释放溶液中,S-SMIP的累积释放率为36.98%,它比相应非还原条件下的累积释放率仅大9.27%㊂上述现象说明了S-SMIP 也具有良好的氧化还原刺激释药性能,究其原因应该归功于S-SMIP 中存在着含有S S 键的单体BAEDS,当介质中含有GSH 时,它会导致S S 键断裂,从而引起印迹层结构松散,甚至坍塌,这十分有利于材料内药物的释放[23]㊂综上,S-SMIP 具有良好的智能缓释行为㊂图11㊀S-SMIP 在不同缓冲液中pH 5.5㊁pH 5.5+10mmol /L GSH ㊁pH 7.4及pH 7.4+10mmol /L GSH 的SOR 释放曲线Fig.11SOR release curves of S-SMIP in the different buffer solutions of pH 5.5,pH 5.5+10mmol /L GSH ,pH 7.4,and pH 7.4+10mmol /L GSH3㊀结㊀论应用表面光引发聚合法及聚乙二醇隐形化技术成功制备了pH /GSH 双响应的索拉菲尼隐形印迹材料S-SMIP㊂该材料不仅对SOR 的吸附容量高达260.0mg /g,而且对含NaCl㊁KCl 盐溶液具有良好抗干扰效果㊂S-SMIP 对SOR 具有较好的特异选择性吸附,Scatchard 分析表明其内部结构存在两种结合位点,即高㊁低亲和位点㊂药物释放结果表明S-SMIP 对pH /氧化还原刺激具有一定响第37卷第3期南华大学学报(自然科学版)2023年6月应性,即微酸性及GSH存在环境有利于SOR的释放㊂综上,目标产物S-SMIP为一具有良好抗扰性的智能隐形印迹材料,它为索拉菲尼智能药物传递系统的进一步研发提供了一定的参考㊂参考文献:[1]LIU H M,JIN P,ZHU F C,et al.A review on the use of Ionic liquids in preparation of molecularly imprinted pol-ymers for applications in solid-phase extraction[J].TrAC trends in analytical 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蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂研究进展
引用本文 詹康宁，全旭，黄张建，等 . 蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂研究进展［J］. 中国药科大学学报，2021，52（3）：371–378.
Cite this article as：ZHAN Kangning，QUAN Xu，HUANG Zhangjian，et al. Research progress of protein arginine methyltransferase 5 inhibi⁃
4 PRMT5 与肿瘤的关系
最近几年，作为一个抗肿瘤药物靶点，PRMT5 越来越引起科学界的关注。它在多种肿瘤中过表 达，包括胶质母细胞瘤、肺癌、前列腺癌等，并在不 同肿瘤中发生机制不同［5］。
例 如 ，在 临 床 上 越 来 越 多 人 胶 质 母 细 胞 瘤 病 例的发生与 PRMT5 过表达相关［23］。研究发现，定 位于肿瘤细胞胞浆的长非编码 RNA，LINC00515 与 SNHG16，分 别 通 过 miR-16 与 miR-4518 调 节 PRMT5 高表达，招募并限制肿瘤抑制基因 ST7 与 PTEN 的表达，导致肿瘤发生［24-25］。相同的，PRMT5 在人肺癌组织中显示高表达，在组织培养中，下调 PRMT5 的表达和使用 PRMT5 选择性抑制剂可明 显抑制肺癌 A549 和 H1299 细胞的增殖。研究显 示 PRMT5 是蛋白激酶 B 的上游调节因子，直接与 蛋白激酶 B 共定位并相互作用，从而诱导肺癌细胞 增殖［26］。在前列腺癌中，PRMT5 通过表观基因激 活前列腺癌细胞中雄激素受体（androgen receptor， AR）的转录来促进前列腺癌细胞的生长［27］。免疫
蛋 白 质 精 氨 酸 甲 基 转 移 酶（protein arginine methyltransferase，PRMT）催 化 的 精 氨 酸 胍 基 甲 基 化，是一种常见的真核生物细胞翻译后修饰，影响 细胞信号传导、基因转录、mRNA 翻译、DNA 重组 和修复等多种生物学过程［1-4］。作为 PRMT 家族的 成员，PRMT5 介导的甲基化在维持正常细胞内环 境平衡中发挥重要作用。然而，越来越多的研究 表明，PRMT5 的异常表达与多种肿瘤发生相关，目