最新 基因-临床-病理病例解读

诊断GSS不支持点：
1.临床表现不典型，表现为早老型痴呆，
没有共济失调症状
2.病史过长，长达10余年；
3.PRNP基因检查阴性；
4.其母亲病理学结果需要重新考虑
临床诊断需重新考虑！
Lancet Neurol 2010; 9: 793–806
Lancet Neurol 2010; 9: 793–806
学评估见后；
轻度构音不清，走路左下肢拖拽； 四肢腱反射活跃，双侧踝阵挛不持续阳性，左侧 babinskin征可疑阳性。
十年神经心理学检查随访
神经心理学测验 IQ总分 MMSE MoCA 加利福尼亚词语测验－瞬时回忆 加利福尼亚词语测验－长时延迟自由回忆 语音流畅（FAS） 语义流畅 图形完成 数字广度 2001年 86％ 27(2004年） 28(2004年） 21 6％ 0.1％ 2％ 2％ 1％ 5％ 5％ 5％ 2008年 16％ 2010年 4％ 26 16 0.4％ 0.1％ 1％ 0.8％ 0.8％ 0.4％
空间广度 相似性
伦敦塔
2％ 55％ 37％
21％
0.4％ 37％
0.6％
影像学检查（2008－2010）
wenku.baidu.com题
该病例还缺少什么重要临床信息？
补充：家族史
• 患者母亲有类似病史，30多年曾在曾同一位教 授（Gauthier教授）处就诊 • 30多岁发病，表现为进行性痴呆，于43岁死亡， 当时进行了尸检 • 尸检报告（1981年）：大脑皮层弥漫性神经元 缺失；顶枕叶及小脑存在淀粉样蛋白斑块 （“kuru”斑），可疑海绵样空泡；额叶内侧 皮层的胆碱能神经元减少 • 病理诊断：Gerstmann-Straussler-Scheinker（GSS） 综合症 • 该病例发表于1982年 Prog Neuropsychopharmacology.
Journal of Clinical Neuroscience (2001) 8(5), 387–397
GSS综合症病理
淀粉样斑块和海绵状空泡
Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429 –432
GSS综合症病理
免疫组化：抗PrP抗体阳性
Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429 –432
1990年，对患者母亲脑标本行PRNP基因检查 阴性
2005年，对患者血标本行PRNP基因检查 阴性
该家系诊断GSS正确吗？
病例特点
• 青壮年发病； • 隐袭起病，逐渐进展，病程长达10余年； • 以记忆障碍为首发症状，逐渐出现全面认知功 能障碍及双侧锥体束损害； • 头MRI提示弥漫性脑皮层萎缩；头FDG-PET 提示双侧聂顶枕叶交界区、额叶内侧、扣带回 葡萄糖代谢率减低； PIB-PET提示枕叶、后 扣带回、前额叶、顶叶等淀粉样蛋白沉积； • 家族史提示常染色体显性遗传，PRNP基因检 查阴性
MoCA 降至21分； 加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆2％，延迟自由回忆2%；
工作记忆1％；加工速度4％；
图片完成9％； 语音流畅（1％）、语义流畅（5％）； 波士顿命名41／60； 相似性和推理大致正常
病例简介（4）
• 2010年查体：
神清，认知功能障碍，MoCA 降至16分,详细神经心理
该病例基因检查结果
患者2012年行AD基因检查， 结果发现：PSEN1 c.1250G>C, p.Gly417Ala (new mutation)
病理检查：对其母亲脑标本再次进行了病理检 查，发现典型的AD表现：淀粉样蛋白沉积、神 经原纤维缠结等
通过对两代人30余年的随访研究
诊断终于明确！
致病原因终于找到！
家族性早老型痴呆鉴别诊断
家族性prion病 家族性AD
在早老型痴呆 中的发病率 临床表现 进行性痴呆、 小脑性共济失 进行性痴呆、 癫痫、 行为异常 性格改变 智能障碍、 白质脑病、 较少 第一位
家族性FTD
第三位
CADASIL
较少
调、肌阵挛癫
痫、失眠等 特征性辅助检 查 病理 脑电图、头颅 MRI 海绵状变形，
病例简介（2）
• 由于患者之前吸食ecstasy、当时吸食大麻，当
时考虑记忆障碍和物质滥用、焦虑相关
• 患者遂停止吸食大麻。2004年，患者记忆状况
未再恶化，当时MMSE 27分，MoCA 28分。
• 2007年，由于患者记忆力和计算力等进行性下
降，已经不能胜任出纳工作。
病例简介（3）
• 2008年神经心理检查：
GSS综合症
• 1928年Gerstmann等报道一个澳大利亚家系， 符合常染色体显性遗传特征，受累的家系成员 主要表现为进行性痴呆伴小脑性共济失调，之 后该病被称为GSS综合症
• GSS通常50－60岁起病，但最早发病年龄可为
25岁
• 病程3个月到13年不等，平均5－6年 • 1989年，发现了GSS的致病基因为PRNP基因 • GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI） 通称为家族性prion病
家族性AD （familial AD）
家族性AD(FAD)
首都医科大学宣武医院神经内科
• FAD 占AD患者5％，人群患病率为 5.3 ／100,000 • 一般发病年龄在65 岁以前，家族中至少两代每代
痉挛性截瘫
认知障碍
缺血性卒中
淀粉样蛋白 PET
无
MRI示脑白质 病变 小血管的淀粉 样蛋白（Aβ40） 沉积
淀粉样蛋白斑 块
基因检查 PRNP
淀粉样蛋白斑 块
Tau蛋白
PS1\PS2\APP
MAPT,GRN and C9ORF72
Notch 3
Prion病和AD 的FDG\PIB PET不同表现
NEUROLOGY 2007;69:283–290
临床病例讨论
病例简介（1）
• 患者，男，42岁，职业会计。
• 主诉：进行性记忆力减退12年
• 现病史：患者于2001年（12年前）出现记忆力
减退、计算力减退，影响其工作。
• 当时神经心理检查：维氏智能测定：言语IQ
125分, 操作IQ 105, 总IQ116分。
• 加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆6％，延迟自 由回忆0.1%； • 执行功能如相似性、推理等均再正常范围。