人类性别决定

人类性别决定

08生本（1）班2008574117 梁柳清摘要：人类的性别是一个特别明显的性状，两性性状的差异不仅表现在外部形态特征上，也存在内部器官的结构上。性别决定是一个复杂的生理现象，存在着一定的决定机制，这种决定机制主要来自于遗传物质（性染色体和基因）、激素、环境等因素。人类性别决定相关基因的研究对性分化与发育异常等临床疾病的诊断和治疗具有十分重要的意义。

关键词：人类性别决定、基因

按照最初级的认识，人类性别是由染色体决定的，即细胞染色体核型为46，xx的表现为女性，核型为46，xy的个体表现为男性。但后来发现，有些人的细胞染色体核型相同（如都是46，xx或46，xy）而表现出来的性别却不同，即核型为46，xx的个体既有女性也有男性，同样核型为46，xy的个体既有男性也有女性。为什么会出现这种奇怪的现象呢？对以上的现象有史以来存在着各种各样的猜测，但都没有科学的根据。直到20世纪初，科学家发现了人体细胞内的染色体后，才揭开了性别的奥秘，人们对性别决定才有了新的认识。性别决定和分化是个体正常生存和发育的必要一环。染色体尤其是性染色体的完整性是性别决定的基础，并协同其他基因和激素共同指导着性器官的发育和成熟，最终形成睾丸或卵巢。

性别决定包括两方面内容：第一为性腺的决定和发育，称为初级性别决定；第二为附属性器官、特征及性行为的建立，称为次级性别决定。前者受到多种基因的调节，占有优先和主导地位，后者的建立主要来自性腺产生激素的诱导和调节作用。

一、性别决定的调控

性别决定的调控主要包括两个方面，即转录因子编码基因和常染色体基因调控。

1、性染色体基因调控：SRY基因

SRY（Sex-determiningregion Y）在人类性别决定中起着关键作用，能启动睾丸分化，对睾丸发育负调节起抑制作用。大量临床案例显示XY男性性逆转的患者其性染色体的SRY 基因发生了突变。

SRY基因定位于Yp11.23，是启动精巢发育的关键基因，控制胚胎向雄性方向发育。SRY 基因编码的SRY蛋白含有核定位序列，如果这段序列突变，将发育为异常的性器官，说明SRY 蛋白的定位序列对于其功能的正常发挥有重要意义。SRY蛋白是一种DNA结合蛋白，功能之一是与MIS基因（mulerlla inhibiting substance，MIS）启动子区域结合，调控MIS基因表达，产生MIS蛋白诱导苗勒氏管退化，使性腺向睾丸分化，决定男性性别，如果MIS基因变异或表达异常，未分化性腺将发育成卵巢。

有实验表明SRY蛋白的HMG盒发生突变（如HMG盒关键氨基酸苯丙氨酸变为亮氨酸），与核心序列为AACAAAG的DNA序列不能结合或结合能力很弱，SRY便会失去对睾丸其他形成相关基因的调控作用，无法启动46，XY核型发育男性化，导致女性表型。这些研究结果说明了SRY基因功能的正常发挥是男性性器官正常发育的重要前提。

缺乏SRY基因的XY男性患者，可能存在常染色体上的基因突变，诱导男性生殖器官发育。另外一些核型为46，XX的男性出现如隐睾，阴茎小等异常，SRY基因检测阴性，有两种可能：（1）一些46，XX男性患者可能为隐匿性的46，XX／46，XY嵌合体或其他类型嵌合体。而通常的检查手段主要是血细胞，故不能排除患者其他组织中如睾丸组织存在46，XY细胞。（2）性别决定和分化并不完全由SRY基因决定，越来越多的实验证明可能有位于常染色体和X性染色体上的基因参与性别表型的调控。

因此，性别的决定可能是以SRY基因为主导，一系列基因参与协调表达的调控模式。

2、常染色体基因调控

常染色体基因调控主要包括三个方面，即SOX9基因、WT1基因、SF1基因及一些其

他基因。

（1）SOX9基因当人类SOX9(SRY-related HMG box 9,SOX9)基因突变而导致蛋白功能异常时,可表现骨畸形综合征,75%的患者伴XY女性反转。表明该基因在性

别决定中也具有重要作用。

人类的SOX9基因位于17q24.3-q25.1区域内，编码的蛋白包含一个HMG box，与SRY 有71%的同源性。实验证明SOX9蛋白是一种转录激活子，可以激活Ⅱ型胶原基因和抗苗勒管激素基因。SOX9蛋白包含许多磷酸化位点，参与调节SOX9结合DNA，核运输及转录激活等作用。为发挥转录因子的作用，SOX9必须被运送到核内以结合靶基因。SOX9的突变可以涉及整个开放阅读框。Huang，Wang等报道有1例SRY（-）的XX男性反转患者，其核型为46，XX，dup（17q23.1~q24.3），FISH实验证明SOX9基因出现了重复拷贝，说明SRY基因缺失时，扩增的SOX9基因可以启动睾丸分化。

（2）WT1基因WT1基因定位于11p13,在哺乳动物中,WT1基因通过选择性剪切及不同的起始翻译位点,能产生24种蛋白异构型。它们都包含C末端的4个C2H2型锌指结构和N末端的一个富含脯氨酸/谷氨酸的区域。研究最多的是-KTS和+KTS两种异构型。它们是由于第9外显子的剪切不同而导致第3和第4锌指间的3个氨基酸Lys、Thr和Ser(简称KTS)的存在(+KTS)或缺失(-KTS)。分析-KTS和+KTS两种异构型,发现它们具有不同的功能,WT1(-KTS)是作为一种经典的转录因子,能结合DNA上的一致序列,调节目的基因的表达。研究表明其主要的功能可能是参与转录的激活。WT1(+KTS)则被认为参与信使RNA的产生或加工过程。WT1能编码含锌指结构的转录因子，SRY基因与DNA序列结合通过WT1 mRNA的不同变异体可产生多种蛋白异构体，其中一种与SF1形成异二聚体，刺激MIS表达增加，突变的WT将导致男性永久性苗勒管症。在人类，该基因表达于未分化的生殖嵴和睾丸分化的性索，推测该基因可能在性腺早期发育和向睾丸分化时发挥一定作用。

（3）SF1基因SF1（steroidogenic factor 1，SF1）基因作为孤核激素受体家族的成员，参与类固醇生成，生殖及男性性别分化过程中多种基因的转录调节作用。

SF1基因定位于9q33。它包含两个锌指基序，调控与DNA的结合。睾丸的支持细胞和间质细胞均可以表达SF1蛋白。SF1发生变异常出现肾上腺发育不良和性腺发育障碍。

（4）其他AMH由睾丸支持细胞分泌,导致苗勒管的退化，从而使男性生殖管道得以分化。在支持细胞系中,AMH基因的表达受到SOX9直接的调控。分析显示，SOX9结合在AMH邻近启动子的SOX样位点,连同SF1和WT1一起直接激活AMH的表达。AMH基因的突变将导致临床上罕见的永久性苗勒管综合征。DAX1是一个抗睾丸因子,它通过抑制SF1和WT1在性别分化中起协同作用,阻止双向分化潜能的生殖嵴向男性分化。在鼠类中出现额外的DAX1拷贝将导致雄转雌性反转。研究发现DAX1通过破坏WT1的功能遏制SRY的表达,并通过核受体共抑制物来抑制SF1的转录激活功能。和DAX1一样,WNT4也是以一种剂量敏感的方式控制女性发育和阻止睾丸的形成。Jordan等发现1例XY女性患者的1p31-p35中包含WNT4基因的重复片段,进一步发现WNT4的过表达使DAX1水平上调,导致女性表型。近年来,许多性别决定相关基因不断被识别，如编码转录因子SOX9、DMRT1、GA TA4、DAX1、SF1、WT1、LHX9及编码细胞信号分子AMH、WNT4、FGF9和DHH的基因。

二、性分化

性分化指个体性腺性别与表型性别的发育过程，即某些体细胞在性激素的作用下分化发育成内外生殖器以及第二性征的过程。

研究证明在y染色体上的睾丸决定基因SRY的作用下，男性胎儿的体内就会长出睾丸。睾丸是男性进入青春期以后生产精子的器官。但睾丸的作用不只是产生精子，在胎儿体内一旦形成睾丸，它就有一个非常重要的作用，即产生和分泌雄性激素。睾丸分泌的雄性激素作