生产过程现场质量控制与管理

3）不按照GMP-SOP要求进行工作 SOP是GMP实施的细则，是每一步工作的程序 规则，不按此执行，则产品的安全无法保证。 在充分了解了混淆与污染发生的因素后，就能 有目的地去加以防范，从厂房条件的设计，设 备容器的设计制造或选购，原材料的选购，包 装材料的选购，对供应商的要求，对自身及员 工素质的提高，对 SOP 的制订和修改等，只要 扣住了防止混淆和污染这一基本环节，可以说 生产管理就符合GMP了。
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设备因素
1） 设备设计不合理： 设备设计本身不合理，存在有看不见摸不着而 又积聚物料的死角，则易产生混淆。 2） 设备无编号，BPR上无记录： 有关的主要设备、容器如果无编号或无标签， BPR上又无明确指明，生产中就极易出现混乱。 3） 设备的清场或清洁不彻底： 清洁或清场不彻底，上一批的物料或标签留到 下一批，产生混淆。
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厂房条件因素
3）同一房内生产不同品种或不同规格的 产品，这是绝对不允许的，是百分之百 的混淆。 同样如果在某一较大区域分设几条包装 线，中间没有隔墙分开，则同样易发生 包装材料或成品的混淆。
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厂房条件因素
4）没有门或锁以及区域无标签 生产房间，尤其是有粉尘的房间没有门的话， 则容易受到外来产品的粉尘的相混，也易污染 其他区域的产品。 一些关键性的区域，如果不安装门锁，外来 无关人员的进入会有意无意给生产带来差错。 进行某一操作，区域或门外无标签来标明所生 产的产品，则易带来差错
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《规范》基本控制要求
训练有素的生产人员、管理人员 合格的厂房、设施、设备 合格的原料、包装材料 经过验证的生产方法 可靠的检验、监控措施 完善的售后服务
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生产控制的关键
⑴SOP的执行不允许有偏差。 ⑵杜绝生产过程中的混淆或交叉污染。 ⑶生产区现场人员的严格管理及控制。 ⑷生产过程由专业人员执行和监控。 ⑸物料按指令定额、定量发放及中转，并 记录插签完备。 ⑹物料的中转、进入均有规定的程序。
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GMP基本原则
4.应按每批生产任务下达书面的生产指令， 不能以生产计划安排来代替批生产指令。 5.所有生产加工应按批准的工艺规程进行， 根据文件进行系统的检查，并证明能够 按照质量要求和其规格标准生产药品。 6.确保生产厂房、环境、生产设备、卫生 符合要求。
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GMP基本原则
7.确保符合规定要求的物料、包装容器和 标签。 8.确保合适的贮存条件和运输设备。 9.确保生产全过程有严密的有效的控制和 管理。
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发生污染的常见因素
(4)环境因素 1）通风或层流的问题 通风、层流出现故障，不能保持应有正 压，空气倒灌，将污染源带入生产区， 或者过滤套破损没有发现，导致外界异 物进入生产区造成污染。 或者通风系统本身设计不合理或管道内 材料不合适，有异物逸出，污染生产区
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制度因素
1）无双重复核制 双重复核制是保证生产按 SOP 及工艺要 求进行操作的必要手段，在一些关键的 步骤如没有这一制度将带来极大的差错。 2）无产量检查制(或物料平衡检查制度) 一些关键操作后，应有产量或收率检查 制，以确保物料量的正确，一旦出现偏 差，可立即进行调查。
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发生污染的常见因素
2）地面、墙、天花板的材料不符要求 这些材料应选用没有粉尘逸出的材料，便于清 洗，否则将污染产品。 地面与墙的相交不应呈直角，而应该呈圆弧形， 以防水、尘粒积聚或长菌。 地面、墙、天花板应该没有裂缝，否则易产生 细菌。 3）清洁不彻底 生产区域应根据SOP生产区清洁规程进行清洗， 否则易产生污染源。
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发生污染的常见因素
2）存放物料的容器不合理 容器不能上盖，不宜清洗，不易干燥等情况下， 盛放的物料易受细菌或外来异物污染。 3）原材料的运输条件不符合要求 运输时野蛮装卸，造成包装容器破损，引起污 染，运输时，应有遮挡的物品没有按要求遮挡， 则受日晒雨淋，引起细菌繁殖或受外界异物感 染。
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发生混淆常见的因素
了解了产生混淆的原因，就有利于在生 产活动中杜绝事故的发生。
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厂房条件因素
1） 生产区域过小 生产区域过小，易使操作人员心理压力 加大，工作无顺序，生产区域过小，在 进行某一步操作时，物料不能集中堆放 或堆放混乱，易发生差错。 2） 物流不合理 如物流走向反复出现，这种交叉往复， 易产生差错，物流合理应呈单向性。
（6）人员因素 1）人的健康状况不好 操作人员患有传染性疾病，或有伤口暴露，易 对药品产生污染，这样的人员应调离或暂时离 开生产部门。 2）操作人员不遵守穿衣规则 人的头发、皮肤、口腔等部位，存在大量微生 物及皮肤屑，如果不穿戴工衣衣帽、口罩、手 套，则会直接污染产品。
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发生污染的常见因素
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GMP基本原则
16. 建立由销售渠道收回一批的有效系统。 17. 了解市售产品的用户意见，调查质量 问题原因，提出处理措施和防止再发生 的预防措施。 18. 验证是确定一个方法是否可行的唯一 证据。
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《规范》的控制要求
影响药品质量的因素，既有人员素质、 生产方法、检验监控技术等内在原因， 又有生产环境、厂房设施、设备、原辅 材料等外部原因。为确保药品质量的万 无一失，《规范》对生产中影响质量的 主要因素，提出了基本控制要求
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人员因素
2）工作压力过大，精神紧张 人在高度紧张的情况下易发生工作差错，应创 造一个和谐轻松的工作环境。 3）人员的培训不够或工作态度不端正 培训是提高员工素质的一个最重要的手段，没 有足够培训的员工是不能进行生产操作的。 员工工作态度不端正，人为的产生差错，应严 肃处理。
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污染
1、定义 污染是指原材料或产品被微生物或其他外来物 所感染。 2、种类 这里所述的污染是指药品受到： 微生物污染 外来异物污染 激素污染 青霉素污染
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发生污染的常见因素
（1）原材料因素 1）原材料在其生产过程中就带入了污染源。 原辅料在其生产过程中本身受到诸如青霉素类 药或激素类药的污染，将会使我们的产品也存 在这些污染。 包装材料如PVC薄膜，生产厂家生产时就粘有 昆虫，将使1 35
发生污染的常见因素
（5）生产过程的因素 1）敞开操作 生产时，房间的门不关闭，或有盖的设 备不上盖则也容易受到到污染。 2）中间品储存不当 配好的溶液，压制好的片子，制好的颗 粒都应加盖储存，并随相应生产条件存 放，而不能放置于比相应环境低的场所。
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发生污染的常见因素
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生产过程中现场质量控制与管 理的目的
消灭混淆（差错）和污染
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混淆的定义：
混淆是指一种或一种以上的其它原材料 或成品与已标签好的原材料或成品相混。 原材料可指原料，辅料，包装材料等。
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混淆（Mix-up）的种类
原材料的相混 原材料与产品的相混 产品的相混 包装材料的相混 标签的相混 同品种不同批号的相混 数字打印的相混等等
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发生污染的常见因素
(3)设备因素 1）生产设备设计不合理 设备本身带有死角，易积聚异物，易长 菌，则易污染产品。 2）清洗、消毒不符要求 清洗不净，或留有残水存放，或生产前 不进行必要的消毒，则易发生细菌污染。
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发生污染的常见因素
3）灭菌设备故障 灭菌设备故障如不能及时发现，可能造 成灭菌不彻底或不均匀，万一取样没有 取到，则后果很严重。
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材料因素
1） 装有物料的容器无标签或标签脱落 这种情况一般容易发生，工作过程中千 万不能忽视。 2） 物料存放混乱或无容器盛放 如果同一批产品的有关物料不集中堆放， 生产时易产生差错。
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人员因素
万事皆人为，所有差错几乎都是人引起 的，但关键还是生产管理人员，据统计， 差 错 有 70—80% 应 归 罪 于 管 理 人 员 ， 20%—30%归罪于操作人员。 1）管理人员管理不力 管理人员本身不遵守 GMP-SOP ，或不指 导操作人员或监督不力，有错不纠，这 必定会引起各种差错。
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生产控制的关键
⑺容器的数量、清洗均有明确、有效的管理程 序及审核。 ⑻防止物料的微生物污染。 ⑼防止物料的变质及变化。 ⑽物料在生产区域内要隔离存放，待验直至可 释放。 ⑾区域、设备、物料均严格加之标识表示所处 状态。 ⑿生产后进行逐批抽查，确保不会发生偏差或 超过可接受的偏差。
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发生污染的常见因素
4）、取样或配料过程中可能带入污染源 一些无菌产品，其原辅料在取样或配料 时都有严格的要求，如工作人员操作不 当，则易带入污染源。 或者取样不均匀，分析结果是假象，则 导致产品污染。
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发生污染的常见因素
（2）内包装材料因素 1）不按要求进行清洗 一些产品的内包装材料，如安瓿、输液瓶、 玻璃瓶等，需进行清洗后使用，如果清洗没按 规定要求完成，则会留有污染源。 2）灭菌不彻底 有些内包装材料清洗后还需灭菌处理，如灭 菌不彻底则会留有微生物，污染以后的产品。
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生产过程管理的基本内容
1、生产基准技术文件的准备与发布： ※ 批生产指令（包装指令） ※ 主配方 ※ 批生产记录（包装记录） 1.1 生产部将生产文件按要求复制，经质 量保证部复核签字后，下达到车间。 1.2文件一经发布，必须严格执行，不得 随意变更。