第3章 药代学
第三章+化学结构与药物代谢Ⅱ相(四)(五)
谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体
内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤 代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对 人体的毒害。
五、乙酰化轭合
乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代 谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加， 极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形 成水溶性小的酰胺。
二甲氧嘧啶
硫吡腙
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3-96)经轭合 反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3-二羰基结构活性碳原 子上，如:保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3-97)。
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成 的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个羟基，无生物活性， 易溶于水和排出体外。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)作 为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物 轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以α -糖苷键与尿苷二磷酸相联，而 形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以β -糖苷键结合。轭合反应是亲 核性取代反应。
在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳 定的硫酸化轭合产物。醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有 一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能 力，而显著增加药物的毒性。 酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为 迅速。如:支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol，3-98)，结构中有三个羟 基，只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反 应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。
药理学名词解释
药理学名词解释第1章绪论药物（drug）是指用以预防。
诊断及治疗疾病的物质。
药理学（pharmacology）是一门研究药物与机体（包括病原体）相互作用规律及其机制的学科。
药物效应动力学（pharmacodynamic）研究药物对机体的作用及规律。
药物代谢动力学（pharmacokinetic）研究药物在体内的过程，即机体对药物处理的规律。
护用药理学（pharmacologyinnuring）第2章药物效应动力学作用（action）指药物与机体组织细胞间的初始作用效应（effect）是指药物的初始作用所引起的机体组织器官在功能和形态上的变化，是机体对药物反应的表现。
治疗作用（therapeuticaction）符合用药目的，能够防治疾病，有利患者康复的药理作用对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发疾病因子，彻底治愈疾病的治疗对症治疗（ymptomatictreatment）用药目的在于改善症状，挽救患者生命的治疗不良反应（adverereaction）凡是不符合用药目的并给患者带来不适甚至痛苦的反应称为药物不良反应。
包括：副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、停药反应、特异质反应等。
副作用（idereaction）药物所固有的，在治疗量时出现的与治疗目的无关的药理效应。
后遗效应（reidualeffect）停药后血药浓度降到阈浓度以下时所残存的生物效应。
停药反应（withdrawalreaction）突然停药后原有疾病或症状加剧。
量效关系（doeeffectrelationhip）在一定范围内，药理效应随剂量增加而增大。
阈剂量（threholddoe）刚刚能引起药效的剂量。
又称最小有效剂量。
治疗量（therapeuticdoe）大于阈剂量能产生治疗效果而又不引起毒性反应的剂量。
又称有效量或常用量。
极量（ma某imaldoe）介于治疗量和最小中毒量之间的剂量，能引起最大效应而不至于中毒，又称最大治疗量。
药理学-复习要点-简答题-论述题
各章重点容第二章：药理作用的效应方式；选择性与特异性；全身作用与局部作用；对因治疗与对症治疗；药物的不良反响类型与概念。
效价强度与治疗指数，亲和力与在活性，激动剂与拮抗剂。
第三章：药代学的过程，吸收，分布，代和排泄；吸收的概念与首关消除；分布的影响因素；代的器官与酶系，影响代的因素；排泄的器官，肠肝循环；代速率类型，半衰期与意义，生物利用度。
第四章：影响药物效应的因素。
第五章：外周神经系统分类〔胆碱，肾上腺素〕，受体类型，分布与兴奋时改变〔交感与副交感〕。
交感神经-肾上腺素能神经，α，β1，β2：分布副交感—胆碱能，M，N：分布第六章：毛果芸香碱的作用和临床应用(结合第五章容)第七章：抗胆碱酯酶药〔新斯的明〕的临床应用，有机磷中毒的症状，特效药物。
第八章：阿托品的药理作用，临床应用。
第十章：α、β与αβ受体激动剂的代表药物和临床应用。
其他药物的主要特点。
第十一章：α、β与αβ受体阻断剂的代表药物和临床应用。
第十二章：局麻药的代表药物和应用。
第十三章：苯二氮卓类镇静催眠药的药理作用和临床应用，巴比妥类与之比照有什么特点。
第十四章：抗癫痫药物的主要代表药物和不同发作类型的首选药。
硫酸镁的特点。
第十五章：左旋多巴为什么能够治疗帕金森病，不良反响的类型与其主要原因是什么，如何减轻〔与卡比多巴合用，为什么〕，司来吉兰的治疗原理。
第十六章：氯丙嗪的药理作用和临床应用，不良反响〔特别注意锥体外系反响〕第十七章：吗啡的作用机制，临床应用〔特别是心源性哮喘〕，中毒的解救药，其他镇痛药的特点。
第二十章：解热镇痛药作用机制，阿托品的药理作用，临床应用，不良反响，其他药物的特点。
第二十一章：钙通道阻滞剂的临床应用。
第二十二章：不同类型心律失常的治疗药物〔或首选药物〕第二十三章：治疗充血性心力衰竭的药物，ACEI类药物的特点与临床应用。
强心苷类药物的对心肌的作用特点，作用机制，临床应用，中毒症状和防治方法。
第二十四章：抗高血压药物一线药物种类与代表药物；不同高血压类型的首选药物。
《药理学》第3章药效学
二、量效曲线中的特定位点： 最小有效量（minimal effective dose）Leabharlann slope17 50
50%Emax
最大效应（maximal effect, Emax） 半最大效应浓度 （concentration for 50% of maximal effect, EC50）
0 0
0
•c 7 min 14potency 21
logEC 28 35 50
42 logC 49
效价强度（potency）
效能(efficacy)
第二节 药物剂量与效应关系
三、效价强度和效能的比较
A、B、C、D四种药物的效能与效价比较
第二节 药物剂量与效应关系
四、剂量概念 无效量 最 小 有 效 量 常用治疗量 中毒量 极 最 量 小 中 毒 量 致死量
新概念：反向激动药
第三节 药物与受体
六、受体类型 G-蛋白偶联受体 配体门控离子通道受体 酪氨酸激酶受体 细胞内受体 其他酶类受体
第三节 药物与受体
Receptors as Enzymes
六 、 受 体 类 型
Ion Channels G Protein-Coupled
Receptor
G Protein-Coupled receptor systems
激动药 (agonist)： >0
完全激动药 (full agonist）： =1
部分激动药 (partial agonist）： <1 拮抗药 (antagonist） =0 竞争性拮抗药（competitive antagonist）: 拮抗参数: pA2 非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ）
药理学第三章药物代谢动力学
药物 + 蛋白质
复合物
无活性、贮存型、难进入组织
一、与血浆蛋白结合率
特点： ① 差异性。 ② 暂时失活和暂时贮存血液中 。 ③ 可逆性。 ④ 饱和性及竞争性。
由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；
二、细胞膜屏障
血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过 。
01
胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障
分为简单扩散和滤过扩散两种。
特点：（1）药物顺浓度差转运 不耗能 不需要载体 无饱和限速及竞争性抑制
被动转运（下山转运）
添加标题
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脂溶扩散（lipid diffusion） （简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。
影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。
代谢的结果：
大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象） 少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。 ） 药物经代谢后水溶性和极性增加。
二、药物转化的酶系统 1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。
2、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。
药物代谢动力学
1药物代谢动力学一、药物代谢动力学简称药动学或药代学，研究机体对药物的作用，药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄及血浆药物浓度动态变化规律的科学。
● 药物转运：药物吸收、分布和排泄，仅是药物在体内位置的迁移。
● 药物转化：即药物代谢，是药物在体内发生化学结构的变化。
一、药物的体内过程1.药物吸收及影响的因素吸收概念：是指药物从给药部位进入血液循环的过程— 静脉给药没有吸收过程吸收途径：血管外给药途径有——消化道给药、注射给药、呼吸道给药和皮肤黏膜给药。
（1）消化道吸收： 包括口腔吸收、胃吸收、小肠吸收、直肠吸收。
其中小肠是药物吸收的主要部位（原因有 3：吸收面积大、血流丰富、pH 适当，既适合酸性药物的吸收，又适合碱性药物的吸收。
）（2）注射部位的吸收：① 肌内注射② 皮下注射—不包括静脉注射③ 其他注射给药：包括动脉注射和鞘内注射（将药物注射到脊髓的蛛网膜下腔，如进行脊髓麻醉）（3）肺部吸收：挥发性或气体性药物通过肺上皮细胞或气管黏膜吸收。
（4）经皮吸收： 局部给药， 吸收的速率和程度取决于用药的面积、药物的脂溶性及皮肤受损情况。
【影响吸收的因素】（1）药物的理化性质：弱酸性药物在胃中易吸收，而弱碱性药物在小肠中吸收。
药物吸收与排泄的规律是酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。
（2）药物的剂型 药物制剂释放速率和溶解速率影响药物的吸收。
（3）首过（关）消除：某些药物在通过胃肠黏膜及肝脏时，部分被代谢失活，进入体循环的药量减少，称为首过消除或首关效应。
● 如硝酸甘油、利多卡因、异丙肾上腺素都具有明显的首过消除。
● 掌握受过消除的意义：首关消除明显的药物不能采取口服给药。
（4）吸收环境 主要涉及胃肠内容物、胃肠液酸碱度、胃肠蠕动和排空、血流量等。
2.药物分布及其影响因素（1）概念：药物进入血液后，随血液运至机体各组织的过程。
（2）影响因素① 药物与血浆蛋白结合：药物进入血液后，与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。
第3章-药物代谢动力学
D：用药总量。
绝对生物利用度：同一制剂，不同给药途径的AUC
（五）体内屏障
1. 血-脑屏障
脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外 表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多 分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性 高或分子量小的药物可透过。
Blood-brain barrier limits drug access to brain
（五）体内屏障：
2. 胎盘屏障
2.易化扩散
顺差转运 不消耗能量
需要载体 具有饱和性 具有竞争性
第二节 药物的体内过程
吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）
LOCUS OF ACTION
“RECEPTORS”
Bound
Free
TISSUE RESERVOIRS
药物的影响而出现增强或减弱现象。
药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的 药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平 等）。合用时，使其他药效力下降，并 可产生耐受性，应增加其他药的剂量。
药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的 药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。 合用时，使其他药效力增强，并可产生 中毒，应减少其他药的剂量。
简单扩散
顺差转运 不消耗能量
无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。
绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型
与非解离型，后者脂溶性高。
现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）
HA
H+ + A-
Ka = [H+][A-]
[HA]
- lgKa= -lg [H+][A-] [HA]
药代动力学模型ppt(38张)
Css
k0 kV
定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即：
f ss
C C ss
从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。
假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到： n ln(1 f ss ) 0.693
静脉滴注给药存在下列特征：
1) 按恒速滴注给药， 血药浓度随时间递增，当时间趋
药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制 膜限制模型(membrane limited) 毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。 如脑、睾丸等
药代动力学模型(PPT38页)
药代动力学模型(PPT38页)
肝清除率(Hepatic clearance,CLH )
概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当
无穷大时， 血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度
大小取决于滴注速率。
2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
各阶统计矩的计算
1.零阶矩
AUC c(t)dt
0
2.一阶矩
MRT 0 tC(t)dt AUMC
AUC
AUC
3.二阶矩
误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用
药代动力学模型(PPT38页)
用统计矩计算药代动力学参数
一、清除率
是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。
Cl
( dx )dt 0 dt
第3节 生理药物代谢动力学模型 一、生理药物代谢动力学模型的基础
第3章 药物代谢动力学
时量关系与量时曲线
Cmax
MEC
Tpeak t 效应持续时间
生物利用度 是指经过肝脏首关消除后能被机体吸收进入体循环 的药物相对量和速度
A
(生物利用度) 生物利用度)
F= D
100 %
受试药AUC
(相对生物利用度)F= 相对生物利用度)
100 %
标准药AUC
A B C
消除半衰期
T =血药浓度下降一半所需要的时间
药物与血浆蛋白结合的特点:饱和性,竞争性
(2)器官血流量 (3)组织亲和力 环境pH pH和药物理化性质 (4)环境pH和药物理化性质 (5)体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障
三,生物转化
生物转化是指药物在体内所发生的化学变化 1,转化的场所:主要在肝脏 2,转化的方式:氧化,还原或水解,结合 第一个阶段为氧化,还原或水解 一般分两个阶段: 第二个阶段为结合 3,转化的结果: 活性 无活性 活性 无毒 无活性 有活性 有活性 有毒
1,稳态浓度(Css) 稳态浓度(Css) 血浆清除率(CL) 2,血浆清除率(CL) 消除速率(RE) 3,消除速率(RE) 表观分布容积(Vd) 4,表观分布容积(Vd)
三,连续恒速给药 给药速度与稳态浓度之间的关系 1,稳态浓度随给药速度的快慢而升降 2,达稳态浓度的时间不因给药速度加快而提前 3,静脉恒速滴注时血药浓度可以平稳地达到稳态浓度 4,分次给药虽然平均血药浓度上升与静脉滴注相同,但 分次给药虽然平均血药浓度上升与静脉滴注相同, 实际上血药浓度上下波动, 实际上血药浓度上下波动,给药间隔时间越长波动越 大.
离子障: 非离子型药物可以自由穿过细胞膜, 而离子型药物就被限制在膜的一侧,这 种现象称为离子障.
pKa(药物的解离常数,即药物的解离度) pKa(药物的解离常数,即药物的解离度) =离子型/ 弱酸性药物的离子化程度: pH弱酸性药物的离子化程度: 10pH-pKa =离子型/非离子型 pKa=离子型/ 弱碱性药物的离子化程度: 弱碱性药物的离子化程度: 10pKa-pH =离子型/非离子型 例:某药pKa=3.4 某药pKa=3.4 血浆
药代动力学知识点整理(共八章)
药代动力学第一章1.代谢分数fm：药物给药后代谢物的AUC和等mol的该代谢物投用后代谢物的AUC的比值。
第二章药物体内转运1. 药物肠跨膜转运机制：药物通过不搅动水层；药物通过肠上皮；药物透过细胞间隙；药物通过淋巴吸收。
2. 血浆蛋白：白蛋白、α1-糖蛋白、脂蛋白3. 被动转运的药物的膜扩散速度取决于：油/水分配系数4. 血脑屏障的特点：脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。
5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。
6. 肝肠循环：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收。
一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量2. 孔道转运特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关3. 特殊转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性4. 其他转运方式包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物二、影响药物吸收的因素有哪些①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。
缺点：①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。
2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。
《药理学》第3章 药物代谢动力学
Ⅰ相反应指氧化、还原及水解反应，是指机体向原形药物分子加入或从原 形药物分子去除某个极性基团的过程，如加入或去除—OH、—COOH、— NH、—SH或—CH3等。这类化学反应可使大部分有药理活性的药物转化为无 药理活性的代谢物。
2．Ⅱ相反应
Ⅱ相反应指结合反应。经Ⅰ相反应的代谢物或某些原形药物，可与体内的 葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、乙酰基等内源性物质在相应基团转移酶的催化下 进行结合反应。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性和极性增加，易经 肾脏排泄。
（二）注射给药
静脉注射或静脉滴注可使药物迅速而 准确地进入体循环，肌内注射及皮下注射 的药物则须通过毛细血管壁吸收进入血液 循环。
药物的吸收速率与注射部位的血流量 及药物的剂型有关。肌肉组织的血流量明 显多于皮下组织，故肌内注射比皮下注射 吸收快。水溶液吸收迅速；油剂、混悬剂 或植入片可在注射局部形成小型储库，吸 收慢，作用持久。
2．药酶 抑制剂
凡能减弱药酶活性或减少药酶生成的药物称为药酶抑制剂，如氯霉素、西 咪替丁、异烟肼等。
四、药物的排泄
（一）肾排泄
1．肾小球滤过 肾小球毛细血管的基底膜通透性较强，除血细胞、大分子物质及与血 浆蛋白结合的药物外，大多数游离型药物及其代谢产物经肾小球滤过进入 肾小管管腔内。
2．肾小管分泌 只有极少数的药物可经肾小管主动分泌排泄。在肾小管上皮细胞内 有两类主动分泌的转运系统，即有机酸转运系统和有机碱转运系统，分 别转运弱酸性药物和弱碱性药物。当分泌机制相同的两类药物经同一载 体转运时，还可发生竞争性抑制。
（二）滤过
滤过（filtration）又称膜孔扩散，是指 直径小于生物膜膜孔的水溶性药物借助膜两 侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的 过程。毛细血管壁的膜孔较大，多数药物可 以通过；肾小球的膜孔更大，大多数药物及 代谢产物均可经过肾小球滤过而排泄。但多 数细胞膜的膜孔较小，只有小分子药物可以 通过。
药物代谢动力学药动学
第三章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）简称药代动力学或药动学，是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化规律的科学。
体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。
吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportation of drug）。
代谢也称生物转化（biotransformation）。
代谢和排泄合称为消除（elimination）。
图3-1 药物体内过程示意图第一节药物的跨膜转运生物膜：生物膜是细胞膜和细胞内各种细胞器膜（如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等）的总称。
一、转运方式（一）被动转运（passive transport）1．脂溶扩散（lipid diffusion；简单扩散，simple diffusion）2．水溶扩散（aqueous diffusion；滤过，filtration through pores）3．易化扩散（facilitated diffusion）（需转运体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；无饱和、竞争抑制。
（二）主动转运（active transport）1．膜泵转运（pump transport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需转运体，有饱和、竞争抑制。
2．膜动转运（cytopsis transport）（1）胞饮（pinocytosis）（2）胞吐（exocytosis）图3-2 药物转运方式示意图二、药物转运体易化扩散和膜泵转运均需要依赖生物膜上的载体介导，这些载体即药物转运体（drug transporter；药物转运蛋白）。
药物转运体分布广泛，影响药物体内过程的各个环节，进而影响药理活性。
药物转运是药物在体内跨越生物膜的过程。
Y03药物化学第三章—药物代谢反应
地西泮（diazepam）
替马西泮（temazepam）
23
镇痛药喷他佐辛(pentazocin)的烯丙基的双键上有 二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基 化合物和反式羟甲基化合物。
顺式羟甲基化合物
反式羟甲基化合物
24
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。 如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)，在氧 化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位另 一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为(1′R, 2R) / (1′S, 2R) = 9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为(1′R, 2S) / (1′S, 2S) = 26。
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
4
细胞色素P450催化羟基化反应
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug
PC
Drug OH
CYP Fe+3 Drug OH e-
NADPH
CYP Fe+2 Drug O2
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
16
2．含烯烃和炔烃药物的代谢
第3章临床药物代谢动力学
半衰期（t1/2）
生物半衰期（biological half-lifetime）是 指药物效应下降一半所需的时间。
血浆半衰期（plasma half-life time）是 指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。
消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度 降低一半所需的时间 。
调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。
概念：指药物从某制剂吸收进入全身血 液循环的速度和程度。
意义：评价药物制剂质量的重要指标， 也是选择给药途径的依据之一。
分类 绝对生物利用度（F） 相对生物利用度（Fr)
绝对生物利用度（F）
F指血管外给药后，吸收进入血液循环的
药物量占所给予的药物总量的比例。
绝对生物利 F） 用A度 U血 C （管外 AU静 C脉注射
t1/2的计算
一室模型
二室模型
t1/ 2
0.693 K
t1/ 2
0.693
当药物在体内符合一级动力学过程时，其 消除半衰期与血药浓度水平无关。
清除率（CL）
指单位时间内机体清除药物的速率，其 单位有：L/h，mL/min等 。
总清除率
CL总 = CL肾 +CL肾外
CL的计算
根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算
一室模型
二室模型
将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室 （血流量多、血流速度快的 组织器官构成中央室，其余 构成周边室）
机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。
一室模型与二室模型的比较（静 脉注射）
一室模型
二室模型
K
X0
C，V
K代表消除速率常数
中央室 K10
X0
XC，VC
K12
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→发生化学结构变化过程
部位：肝脏（主）
胃肠、肾、肺、皮肤
1. 药物转化的方式步骤
步骤：Ⅰ相：氧化、还原、水解 多数灭活
Ⅱ相：结合 形成水溶代谢物 利于消除 后果：失活／活化
Institute of Clinical Pharmacology 氧化、还原、水解： Central South University 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等
第三章
药物代谢动力学
体内 药物浓度 随时间 变化 的规律
pharmacokinetics
机体对药物的处置
吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
给药剂量、时间间隔依据：药物是否能在作用部位达有效浓度
停留T长，绒毛吸收S大 Cap壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小
Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion）
面积 通透系数
流量
(单位时间分子数)
=
厚度
胃肠道各部位吸收面积 (m2) • • • • • 口腔 0.5-l.0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07
• 前体激活
• 代谢激活
母体和转化物均有活性
2.药物转化的主要酶系统(催化系统）
2.1 专一性酶：AchE等
2.2 非专一性酶
important
肝药酶 细胞色素P450酶系统 CYP
（存在于肝C内质网 微粒体上）
药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系
CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP1A1/2 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP2C9
除血浆蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
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（滤过功能）
2.载体转运
• 耗能（主动）/ 不耗能（易化） • 需载体 具饱和性，具竞争抑制
每种载体Pr只能转运一定数量某种物质 数目和该物质结合位点数相对固定 载体对AB相似转运，加入B，↓了对A的转运 2.1 主动转运 2.2 易化扩散
吸收后→各组织间液、细胞内液
药物血循环→各组织器官的过程
（作用、储存、代谢、排泄器官）
药理作用速度、强弱： 取决于分布靶器官 的速度、浓度。 消除快慢： 取决于分布代谢排泄
器官的速度和浓度。
血
important
1.血浆蛋白结合率
（影响药物分布）
D + P
DP
血中与血浆蛋白结合的药物占总药量的％：
DP/D＝
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pH=4
总量 101
pH=7 A + H+HA 105
总量
HAH+ + A 1 102 [ A ]
1 100001
[ A ]
10pH-pKa =
[HA]
10pH-pKa =
（各药固定值，与药物酸碱性无关）
药物
解离度
△ 药物pKa不变，改变溶液pH值
→明显影响药物解离~！
pKa 和 环境pH之间关系的 Handerson-Hasselbach公式
弱酸性药物
(Acidic drug)
弱碱性药物
(Alkaline drug)
HA H++A[H+][A-] Ka = HA pKa = pH -log [A-]
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
1.血浆和脑细胞
外液： 由毛细血管壁和N胶 质细胞构成 2.血浆和脑脊液：
脉络膜丛形成
2.2 胎盘屏障(placenta barrier)
分开母体和胎儿血液
药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。 与一般cap无显著差别， 不能保护胎儿免遭外源性化合物影响，大多数药物均能进入。
引入或脱去基团 (-OH、-CH3、-NH2、-SH)
与药物或I期反应的代谢物
结合
Phase I
Phase II
结合 结合 结合
药物
药物 药物 亲脂
无活性
活性或
排 泄
亲水
1.1 失活（多数） 药理活性↓/消失
转为：极性高的水溶代谢物，排出体外．
药物消除的方式之一
1.2
活化（极少）
如 左旋多巴 泼尼松 多巴胺 泼尼松龙
水溶性、小分子药物 通过C膜的水通道 受流体静压或渗透压的影响
● P.O: 药物分子量大，大多不经膜孔扩散吸收。
肠黏膜上皮C 及 其它大多数C膜 孔道4～8Å(1010m） 仅水、尿素等 小分子水溶性物质能通过~ 分子量 >1000者即不能通过 ● IM：孔隙大、经膜孔吸收迅速、完全。
肾小球 毛细血管内皮孔道约40Å，
2.1 主动转运
(active transport,少见)
此跨膜方式和吸收关系不大
eg: 青霉素从肾小管主动排出属~ 故：抗痛风药 丙磺舒 与 青霉素合用 两弱酸药物 在肾小管C 竞争同一载体排泌， 延缓～排出，增加抗菌时间。
2.2 易化扩散 eg: 葡萄糖、AA、离子（钠、钾、钙等）吸收 顺浓度差（不耗能）， 但比简单扩散（脂溶扩散）速度快
2. 细胞膜屏障
2.1 血脑屏障 (blood-brain barrier，BBB)
¤ 分子大、极性高药物 被阻挡
有CNS作用的药物：脂溶度一定高、分子小
¤ 某些载体转运—葡萄糖可通过
¤ 炎症时通透↑
¤ 新生儿发育不成熟通透强
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3.
胞饮、胞吐
大分子药物转运
药物跨膜方式 总结
简单扩散(最多见)
脂溶扩散
滤 过
水溶扩散/膜孔扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
第二节
药物的体内过程
Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion
一、吸 收(absorption)
给药部位→血循环
理化、制剂、 给药途径影响吸收
BH+ H++B [H+][B] Ka = BH+ pKa = pH -log [BH+] 解离型 非解离型 [B]
[HA]
[A-] [HA]
10pH-pKa = pH=pKa [HA]=[A-]
10pKa-pH pH=pKa
=
[BH+]
[B]
[BH+]=[B]
色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性
肺泡吸收 小支气管沉积 鼻咽部 5m左右微粒 10m左右微粒 喷雾剂
气体和挥发性药物（麻药）
直接进入肺泡，吸收迅速
肺泡表面积100-200m2 ——大 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )
2.3 经皮给药
外用涂抹药、膏药等
硝苯地平、硝酸甘油贴皮剂等
脂溶性强：可由皮肤入血
吸收率：儿童＞成人
药代学 • 用数学原理方法（参数） — 反映药物体内时刻动态变化 • 指导临床合理用药 — 优选方案，减少不良反应
组织器官（分布）
Free Bound
吸收
游离型药
排泄
生物转化（代谢）
第一节
药物分子的跨膜转运 Drug Transport
药物跨C膜的方式：（吸收、分布、代谢、排泄过程转运）
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离子障（ion trapping）
解离型药物 因脂溶性小不易通过生物膜， 被限制在膜的一侧形成～。
分子 极性低，疏水，溶于脂，可过膜
离子
极性高，亲水，不溶于脂，难过
分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少
故：解离度影响药物简单（脂溶）扩散
药物的 pKa 和 环境PH 决定
Ka：药物在 50%解离时的溶液pH值 pKa：解离常数Ka 的负对数
％
药物与血浆蛋白结合：特点 • 差异性
各药 结合率不同
• 可逆性 • 饱和性 • 竞争性
DP
D
DP 药理活性 暂时消失，“储存”于血液中。 血液中D↓时，DP 可转化为 D，恢复药理活性
血浆蛋白结合点有限，同一药物饱和后，
↑药量 → 游离D↑： 药理效应及不良反应↑
各药竞争血浆蛋白结合
同时使用 A、B药 / 内源性物质 因竞争性 → 各自/某些 游离D ↑ → 效应 和 不良反应↑
肠壁
门静脉
作用部位 检测部位
粪
代谢
代谢
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位
1.2 舌下(sublingual)
S: 0.5-l.0 血流丰富 经舌下V绕过肝脏入体循环（无首关消除）
1.3 直肠(per rectum)
S：0.02 肠腔体液少 pH高（约8.0）吸收不规则 部分经痔上V入门脉入肝，避免不了首关消除。 但可避免上消化道刺激。
给药途径 对吸收影响最大 吸入﹥IM﹥SC ﹥P.O﹥直肠﹥皮肤
静注：无吸收相
1．胃肠道给药
方式：1.1 口服(per os) 1.2 舌下(sublingual) 1.3 直肠(per rectum) 吸收部位：小肠粘膜 颊粘膜 直肠粘膜