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FDA指导文件证明人用生物制品可比性指南（含治疗用生物技术制品）（FDA CBER， CDER， 1996．4）1．前言：本指南系FDA目前所致力改革内容的一部分，其目的在于为生产厂家提供更多的灵活性，以便使重要的优质人用生物制品更有效、快捷地投放市场。
本指南阐述了产品可比性的概念，描述了FDA关于产品可比性的现行规范，这些产品包括CBER管理的人用生物制品、治疗用生物技术产品，CDER管理的治疗用生物技术产品。
指南叙述了生产厂家应采取的措施，经FDA评估，生产厂家无需因生产改变另外进行临床试验证明产品安全性及有效性。
同其他指导性文件一样，FDA不准备在本指南中包括所有内容，其目的在于提供信息，而不是制定规程。
生产厂家可遵循本指南提出的程序，亦可选择本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生产厂家应就此事与FDA讨论，以免后期因FDA未批准而造成资源损失。
本指南将不对任何个人产生或授予任何权利，本指南的实施对FDA或公众均不产生任何约束力，然而，本指南体现了FDA关于证明产品可比性的意向。
当本指南所重申的某一要求系法令或法规的内容时，其法律效力和作用将不受本指南结论的任何影响。
Ⅱ．背景长期以来，生物制品一直是难以作为单一物体鉴定的各种分子形式的复杂混合物，在某些情况下，人们难以确定其特异活性部分，或者，活性部分存在于其他成分的周围，这些成分对他的许多特性具有潜在影响。
在另一些情况下，原料具有潜在的传播传染因子的可能性。
由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成分活性的能力有限，生物产品通常按生产过程进行界定。
生物制品的生产工艺包括生产方法，设备及设施，这就是为什么生物制品需申请生产企业许可证（ELA）的原因。
FDA注意到，生产过程、设备或设施的改变可导致生物制品自身的改变，并且，有时需要补充进行临床试验，以证实产品的安全性、同一性、纯度和效力。
对生产方法、生产和质控方法以及产品检定方法的改进能导致生物制品管理的进步。
FDA仿制药一致性评价指导指南(中英文版)
Guidance for Industry Controlled Correspondence Related to Generic DrugDevelopment行业指南：有关仿制药研发的书面咨询This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA, or the Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.该指南代表了FDA对该主题目前的看法。
它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法。
如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA 负责执行该指南的工作人员。
I.INTRODUCTION 简介This guidance provides information regarding the process by which generic drug manufacturers and related industry can submit correspondence to FDA requesting information related to generic drug development. This guidance also describes the Agency’s process for providing communications related to such correspondence. FDA is issuing this guidance as part of its implementation of the Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (Public Law 112-144, Title III), commonly referred to as GDUFA.该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交书面咨询，询问有关仿制药研发信息的过程，同时还描述了FDA针对这些书面咨询提供交流的过程。
FDA最新版-药物分析程序及方法验证指导原则-中文翻译版
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍 (1)2.背景 (2)3.分析方法开发 (3)4.分析程序内容 (3)A.原则/范围 (4)B.仪器/设备 (4)C.操作参数 (4)D.试剂/标准 (4)E.样品制备 (4)F. .................................................................................................................... 标准对照品溶液的制备 (5)G.步骤 (5)H.系统适应性 (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材 (6)6 分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法 (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法 (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究 (10)1.另一种分析方法 (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA 方法验证 (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
它不会创造或赋予或任何人的任何权利，不约束FDA 或公众。
您可以使用另一种方法，如果该方法符合适用的法律和法规的要求。
如果你想讨论一个替代方法，请与FDA 工作人员负责实施本指南。
如果你不能确定适当的FDA 工作人员，请拨打本指南的标题页上所列的电话号码。
介绍：该修订指南草案将取代行业2000 年的指导分析方法和方法验证草案，并最终确定后，也将取代1987 年美国FDA 行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》。
该草案提供了有关申请人如何提交分析程序和方法验证数据来支持说明原料药和制剂具有强度、质量、纯度和效用的文件。
fda说明书指导原则技术文件
fda说明书指导原则技术文件嘿，咱今儿就来唠唠这“fda 说明书指导原则技术文件”。
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这 fda 说明书指导原则技术文件啊，就像是一个超级详细的地图。
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它会告诉你药品的成分得怎么选，剂量得怎么把握，生产过程得注意啥。
这可不是闹着玩的呀！要是弄错了一点，那后果可不堪设想。
它还像是一个严格的老师，时刻监督着你。
你可别想在它眼皮子底下偷懒或者犯错。
它会一丝不苟地检查你的每一个步骤，每一个细节。
一旦发现问题，就会立马指出来，让你改正。
咱再打个比方，这就像是你要盖一栋大楼。
这 fda 说明书指导原则技术文件就是那建筑图纸，它规定了大楼要多高，用什么材料，怎么个结构。
要是没有它，你能盖出稳固安全的大楼吗？肯定不行呀！而且啊，这文件还会不断更新和完善呢。
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这不仅是对自己负责，也是对广大的患者负责呀！你想想，患者们把自己的健康甚至生命都交到了咱们手里，咱们能不谨慎吗？能不按照这文件的要求来吗？那肯定不能啊！总之呢，这 fda 说明书指导原则技术文件就是医药行业的宝贝，是保障我们健康的重要依据。
咱们可不能小瞧了它，得把它当成宝贝一样对待，认真去学习，去实践。
这样，我们才能研发出更好的药品，为人们的健康做出更大的贡献。
你说是不是这个理儿呀？。
fda指导原则引用文献
fda指导原则引用文献
FDA（美国食品药品监督管理局）在制定政策和指导原则时通常会引用相关的科学文献和研究。
以下是一些常见的引用文献类型：
1. 学术期刊文章，FDA可能引用经过同行评议的学术期刊中发表的研究论文。
这些文章通常包含研究方法、结果和结论，提供了支持或指导FDA政策的科学依据。
2. 综述文章，综述文章总结了一定领域内的研究进展和发现。
FDA可能引用这些文章来了解某一领域的最新进展，并将其纳入指导原则中。
3. 临床试验数据，FDA可能引用临床试验的数据，这些数据可以提供关于药物、医疗器械或食品的安全性和有效性的证据。
4. 报告和评估，FDA可能引用由独立机构或专家组织编写的报告和评估，这些报告和评估提供了对特定问题的深入分析和建议。
5. 政府文件和指南，FDA可能引用其他政府机构发布的文件和指南，这些文件和指南提供了相关领域的规定、标准和指导方针。
6. 国际组织的建议和指南，FDA可能引用由国际组织（如世界卫生组织）发布的建议和指南，这些建议和指南可以提供全球范围内的最佳实践和标准。
引用文献的目的是为了支持和加强FDA的决策和指导原则的科学性和可靠性。
通过引用可靠的文献来源，FDA可以确保其政策和指导符合最新的科学知识和证据。
fda微生物侵入法指导原则
fda微生物侵入法指导原则全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：美国食品和药物管理局（FDA）微生物侵入法（FSMA）指导原则是针对食品生产企业的一项关键性指导文件。
微生物侵入是指在生产、加工、包装或分销食品的过程中，微生物如细菌、真菌、寄生虫或病毒通过不洁工作环境或设备传播到食品中，导致食品安全问题的现象。
为了保障消费者的健康和安全，FSMA指导原则提出了一系列措施和要求，以帮助食品生产企业有效管理微生物侵入风险。
食品生产企业应该建立和实施有效的食品安全管理体系，确保所有生产过程符合食品安全管理规范。
这包括设立专门的食品安全团队，定期进行食品卫生培训，建立清洁、卫生的生产环境和采取适当的消毒措施等。
通过建立完善的食品安全管理体系，企业可以有效预防和控制微生物侵入风险。
食品生产企业应该对生产过程中可能存在的微生物侵入源进行全面的风险评估，并采取相应的控制措施。
这包括对原材料、生产设备、生产环境和人员等方面进行检查和监控，确保不会产生微生物侵入。
还应该建立配套的检测和监测机制，及时发现和处理潜在的微生物侵入问题，确保食品安全。
食品生产企业还应该重视与供应商和合作伙伴的沟通和合作，确保从原材料到最终产品的全程控制。
对于有可能出现微生物侵入风险的原材料和加工环节，企业应该建立合理的供应链管理机制，加强与供应商的合作，确保原材料的质量和安全性。
还应该建立完善的交流沟通机制，及时共享信息，共同应对微生物侵入威胁。
食品生产企业应该遵守相关的法律法规和标准，确保所有生产活动符合相关的食品安全标准。
对于存在微生物侵入风险的企业，应该定期进行食品安全审核和检查，确保生产活动符合法规要求。
还应积极主动地配合监管部门的监督检查，及时整改和改进存在的问题，保障食品安全和消费者的健康。
微生物侵入是食品安全领域的一个重要问题，对食品生产企业来说，管理微生物侵入风险至关重要。
通过遵守FSMA指导原则，建立健全的食品安全管理体系，加强风险评估和控制，加强与供应商的合作以及遵守法规要求，食品生产企业可以有效预防和控制微生物侵入风险，确保食品安全和消费者的健康。
FDA法规指南范文
FDA法规指南范文美国食品药品监督管理局（FDA）是负责监管食品、药品、化妆品、医疗器械等产品的机构。
FDA的法规指南旨在为企业和消费者提供可供参考的指导，以确保产品的质量、安全和有效性。
下面是关于FDA法规指南的一篇1200字以上的文章。
标题：FDA法规指南，保障产品质量与用户安全导言：食品、药品、化妆品和医疗器械是人们生活中必不可少的产品。
然而，市场上存在各种各样的产品，质量和安全问题不容忽视。
为了确保产品的质量、安全和有效性，美国食品药品监督管理局（FDA）制定了严格的法规指南。
本文将介绍FDA法规指南的重要性和影响。
一、FDA法规指南的背景和目标美国FDA成立于1906年，旨在保护公众健康并监管相关产品的质量和安全。
FDA法规指南的制定是在该机构成立后的一系列法律和法规的基础上发展而来的。
其目标是确保所有相关行业的企业都遵守这些法规，以提供高质量且安全的产品给消费者。
二、FDA法规指南的作用和影响1.保障产品质量FDA法规指南规定了产品质量的标准和要求。
企业需要遵守制定的质量管理体系，确保产品在生产、储存和分销过程中达到一致的标准。
这些指南促使企业严格控制原材料的选择和使用，用于生产食品、药品、化妆品和医疗器械的原材料必须符合质量和安全要求，以提高产品的质量和稳定性。
2.提高产品安全性FDA法规指南要求企业确保产品的安全性，包括对原材料的评估和检测，以及产品的稳定性和效力的验证。
这些指南还规定了合适的生产工艺和控制要求，以防止产品制造过程中的污染和交叉污染。
这些措施减少了消费者使用产品带来的健康风险。
3.保证产品有效性FDA法规指南规定了产品的效力评估和验证的要求。
企业需要通过严格的临床试验和有效成分的测定，证明其产品对特定疾病或症状的治疗有效性。
这些法规保证了消费者购买到的产品具有一致的疗效，并减少了虚假宣传和欺诈行为。
4.支持创新发展FDA法规指南不仅规范了产品的质量和安全要求，还鼓励创新和新技术的发展。
FDA检查员指导手册
原料药生产检查（药物质量保证）目录现场检查汇报规定 (55)第I部分背景 (56)第II部分实行 (57)第III部分检查 (58)第IV部分分析 (63)第V部分法规/行政方略 (65)第VI部分参照资料，附件和联络接触方式 (68)第VII部分中心旳职责 (69)附件A (69)附件B (72)现场检查汇报规定工艺专论汇报在API检查时，要使用下列旳分类进行汇报所检查旳工艺状况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN化学合成非无菌原料CSN2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS化学合成无菌原料药CSS3．Non Sterile API by Fermentation CFN发酵生产旳非无菌原料CFN4．Sterile API by Fermentation CFS发酵生产旳无菌原料CFS5．Plant/Animal Extraction API CEX植物/动物提取原料药CEX6．Biotechnology API CBI生物技术生产旳原料药CBI第I部分――背景至八十年代后期以来，美国食品与药物管理局以强化了其对原料药(API)生产企业旳检查内容。
从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂旳质量、效力、和安全面所起旳重要作用认识旳提高。
例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药旳化学特性会对制剂旳溶出度/生物运用度产生不利影响。
此外，原料中旳少许没有鉴别出旳杂质或其特性未知旳杂质会给病人导致旳严重不良反应。
FDA长期以来一直认为，收载在制剂药物生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中旳CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。
这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来旳，雇佣可以胜任和通过培训旳员工，建立合适旳书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期旳有效期内质量稳定。
FDA文件清单
FDA的药品法规和指南大部分来自于其官方网站的新药研究和评价中心（CDER），网址为：/cder/guidance/index.htm。
按照我们的需要，选择如下指南：一、GMP 7 篇1、联邦法规21条-210和211部分-美国GMP2、无菌药CGMP09193、Q7A-原料药GMP4、21条关于新药、抗生素、生物制品的部分5、COMD1-医疗气体GMP6、CH9-1关于DMF内容的指导7、怎样做文件-Q7A指导二、FDA检查指南16篇1、FDA生物药品达标检查指南2、达标指南-药物质量保证3、计算机系统检查指南4、生物技术检查指南5、FDA制剂厂检查指南6、病毒去除检查指南7、冻干检查指南8、高纯水检查指南9、国外药厂检查10、口服固体制剂检查指南11、清洁验证检查指南12、人药达标检查指南13、实验室控制检查指南14、无菌药检查指南15、药品生产检查指南16、药品生产检查-中试三、验证2篇1、工艺验证原理指南（1987）2、CH27-人兽药申请中的灭菌过程验证四、变更控制5篇1、CGD1-蛋白药物和生物制品变更指南2、CGD3-生产革新的框架和质量保证3、CH3-批准后的变更-生物技术和生物合成系统4、CH4-NDA和ANDA批准后变更5、CH25-SUPAC-SS：放大和批准后变更五、ICH——质量部分34篇1、Q1A（R）-新药的稳定性试验2、Q1B-新药的光学稳定性实验3、Q1C-新剂型的稳定性试验4、Q1D-新药稳定性试验设计的支架和基质5、Q1E6、Q1E稳定性数据7、Q1F8、Q1F0508249、Q1f稳定性数据包装10、Q1F-在气候带3、4注册申请的稳定数据包装11、Q2A-分析步骤验证中的课题12、Q2B-分析步骤的验证-方法学13、Q3A-新药中的杂质14、Q3B（R）-新产品的杂质15、Q3C(M)16、Q3CM17、Q3C杂质-残余溶剂18、Q3C杂质附录4一类溶剂的毒性数据19、q3c杂质附录5_2类溶剂的毒性数据20、q3c杂质附录6_3类溶剂的毒性数据21、Q3C-杂质清单一揽表22、Q5A-细胞来源产品的病毒安全性评价23、Q5B-基因产品的细胞表达结构分析24、Q5B-生物制品中细胞物质的起源和特征25、Q5C-生物制品的稳定性试验26、Q5D27、Q5E28、Q5E(升级版？）29、Q6A130、Q6A-新药物质的试验程序和接受标准31、Q6B生物制品的检验程序和接受标准32、Q7A-原料药GMP33、Q8pharm药品开发34、Q9质量风险管理六、ICH——安全性评价15篇1、S1A对药物进行啮齿类长期致癌力研究的必要性2、S1B-药物的致癌性3、S1C补充-致癌力的剂量研究4、S1C药物致癌力研究的剂量选择5、S2A药物遗传毒性研究的一些特定方面6、S2B-测定遗传毒性的一组标准方法7、S3A-毒性动力学8、S3B-重复剂量的组织分布研究9、S4A-动物实验的慢毒性试验10、s5a-药物的生殖毒性11、S5B-生殖毒性的补充12、S6-生物药品临床前的安全评价13、S7B延迟的非临床评价14、S7-安全药理学研究15、s8immuno毒性研究七、ICH文件汇编16篇1、ich guidelines2、ICH：手册3、iche2转移个别安全问题的电子表格4、ichm4CTD一般问题和答案5、m4m2普通电子文件标准6、m4-药品注册CTD文件的组织7、m4e模块2和模块5临床研究报告8、m4q-模块2模块3问题和答案9、m4q1-CTD质量问题和答案10、m4s-人用药品注册CTD11、m4sq-CTD安全问题和回答12、第6届ICH大会汇编13、用电子表格形式提供法规的一般思考14、ICH全球合作组15、生物制品工艺改变比较（变更控制）16、药效的问题和回答八、实验室控制和质量管理。
美国FDA指南中文版
《美国认证与申办指南》权威资讯系列《合成原料药起草大纲》使用说明：1、本大纲是为了帮助我公司客户把握的整体内容而准备的，由于内容繁多，从整体上了解内容框架和组成部分，对于理解对的要求和意图非常有必要；2、根据的要求，凡是本大纲提到的内容，原料药制造商均应该提供。
因此，客户务必依照规定提供尽可能详细的内容。
3、本大纲的内容和相关要求能够确保客户目前的运作达到的标准，因此，准备的过程，也使客户按照的要求进行整改和提高的过程，这些都为未来的现场检查打下良好基础；4、凡是本大纲中提到的非技术性具体内容要求，请参照本公司专有的与此大纲配套的相关指导性文件，包括《药物主文件指南》、《关于在药品递交中递交的有关原料药生产的支持文件的指南》、《药物申办中质量管理方面通用技术文件格式与内容要求》；5、凡是本大纲中提到的技术性具体内容要求，如杂质、稳定性、验证等具体技术要求，请参照本公司专有的相关技术标准文件，包括《原料药认证指南》、《制剂认证指南》、《化学药物稳定性指南》、《化学药物杂质指南》、《化学药物化验与合格参数指南》、《化学药物验证指南》等；《合成原料药起草大纲》一、公司和生产场地的基本描述1、第一类的文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助对他们的生产设施进行现场检查。
文件应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。
A Ia . , , .2、第一类的文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接受检查。
A I , , a .3、场地的描述应包括面积、实际地址以及表明该场地与最近的城市的距离的地图。
提供该场地的鸟瞰图和平面图。
, , a .a .4、主要生产和加工区域的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。
应当描述主要设备的生产能力、用途和位置。
通常不用描述设备的制造商和型号，除非特别新或独特的设备。
A . , , . .5、公司主要的组成部门结构图，包括总公司和生产场地的关键生产、质量控制、质量保证岗位，A , , , , , .二、原料药的物理和化学特征1、特性相关法规要求对原料药的物理和化学特征做出详细描述。
FDA验证指导
FDA验证指导法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。
确认现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。
但是对于如何具体地进行确认, 尤其是关于一个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。
此外, 对现有厂房的确认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作, 特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一问题时。
作者首先介绍了有关验证和确认的GMP 法规及一些重要的定义和概念；然后对DQ ﹑IQ ﹑OQ ﹑PQ ﹑校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行了列表总结, 并列举了具体的实例。
文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确认进行了重点阐述。
最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。
关键词GMP﹑FDA﹑验证﹑确认﹑风险分析﹑用户要求标准(URS)﹑DQ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验﹑维修1 、导言验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。
近年来, 验证不仅对成品药生产者, 而且也对原料药生产者都变得越来越重要。
现在人们已经普遍接受已有的适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规1，2，3,新的、用于更广范围的GMP 法规和指南正不断出现4 ，5 。
特别是当今在世界范围内获得认可及有效的ICHQ 7a 指南，明确地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。
目前大量的专家小组已就该题目, 制定和发表了很多有关的指南和文献。
特别需要强调的是“药物检查合作计划(PIC/S)” 的专家小组首次详细地制订出验证和确认的工作指南 6 。
原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC)的专业小组, 该小组也发布了很多有关确认和验证, 尤其是在优良文档管理方面7 的建议性指南。
对于美国市场的本土生产及进口药品而言, 验证是获取市场准入的基本前提, 是美国食品与药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。
美国FDA医疗器械生产商设计控制指导
美国FDA医疗器械生产商设计控制指导设计控制是医疗器械生命周期中的重要环节，它涉及到设计阶段的所有活动、任务和文档，以确保最终产品的符合设计规范、使用安全可靠。
FDA的设计控制指导旨在帮助医疗器械生产商了解、理解和遵守设计控制要求，以及将设计控制整合到其质量管理体系中。
设计控制指导文件主要包括以下几个方面的内容：1.设计计划：生产商应该制定一个详细的设计计划，包括设计目标、设计输出、设计验证和设计验证计划等。
这样可以确保设计的正确性和符合性。
2.设计输入：生产商应该确定设计输入的需求，包括性能、功能和使用场景等。
设计输入应该清晰、明确，可以有利于后续的设计过程。
3.设计输出：生产商应该记录和归档设计输出的信息，如设计规范、工程图纸、设备选择和验证报告等。
这些信息可以帮助监管机构了解产品的设计和开发过程，以确保最终产品的质量。
4.设计验证：生产商应该进行设计验证，以确认产品是否满足设计输入的要求。
设计验证可以通过实验和测试等方法进行，确保产品的性能、可靠性和安全性。
5.设计修改：如果在设计过程中发现设计输入需要修改或者存在错误，生产商应该采取相应的措施及时修正设计，以确保产品的质量和安全性。
6.设计输出的控制：生产商应该对设计输出进行控制和记录，同时确保设计输出的准确性和一致性。
这将有助于监管机构和其他使用者理解产品的设计和开发过程。
7.设计风险管理：生产商应该进行设计风险管理，识别和评估潜在的风险，并采取相应的措施降低和管理这些风险。
这可以确保产品在使用过程中的安全性和可靠性。
8.设计审核和记录：生产商应该进行设计审核，以确保设计输出符合设计输入的要求。
审核结果应该记录并及时处理存在的问题，确保设计的准确性和一致性。
总之，美国FDA的医疗器械设计控制指导文件对医疗器械生产商的设计过程提出了具体要求，旨在确保产品的安全性、有效性和质量。
遵守这些指导文件，可以帮助生产商规范设计的过程，提高产品的质量和可靠性，从而更好地满足市场和监管机构的需求。
FDA检查员指导手册(doc 33页)
FDA检查员指导手册(doc 33页)FDA检查员指导手册7356.002F原料药生产检查（药品质量保证）第一部分背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。
对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。
对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。
因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。
这些理念包括使用合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。
2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。
ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。
因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。
然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A 中的定义一致。
在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。
这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。
FDA数据完整性指南
FDA数据完整性指南FDA数据完整性指南是美国食品药品监督管理局（FDA）发布的指导文件，旨在确保所提交的数据能够准确、可靠地反映临床试验结果或药物开发过程中的重要信息。
本文将详细介绍FDA数据完整性指南的主要内容和要点。
首先，FDA数据完整性指南强调数据完整性是保障公众健康和防止伪造欺诈的重要环节。
数据完整性是指数据的准确性、完整性和真实性，包括数据生成、记录、存档和报告等过程。
指南要求数据的生成和记录必须严格按照实验计划和操作规程进行，操作记录应详细、准确地记录实验过程、结果和观察。
此外，数据的存档和报告也需要确保数据的可追溯性和完整性。
其次，FDA数据完整性指南明确了数据审核的要求。
数据审核应由专业人员按照标准操作规程进行，包括数据重复性检查、合理性校验和逻辑性分析等。
数据审核的结果和结论必须记录下来，并对数据的合理性和真实性进行评估。
指南还强调了数据审核的独立性原则，即数据的审核和记录应由不同的人员进行，以确保审核的客观性和可靠性。
第三，FDA数据完整性指南强调了数据存档和保密的重要性。
数据应按照规定的存档期限进行保存，并采取适当的措施确保数据的安全性和机密性。
数据的存档要求包括纸质文档和电子文档两种形式，存档期限根据具体情况设定，通常为至少5年或药物的整个生命周期。
指南还强调了数据存档的保护措施，例如使用密码保护、权限控制和备份等措施。
最后，FDA数据完整性指南强调了数据完整性的重要性和对开发新药的影响。
数据完整性是评估药物安全性和有效性的基础，也是决定药物上市许可的依据。
对于存在数据完整性问题的药物申请，FDA将采取相应的监管措施，并可能延迟或拒绝药物的上市许可。
因此，开发药物的企业必须建立完善的数据管理和质量控制体系，确保数据的准确性、完整性和可靠性。
总结起来，FDA数据完整性指南是为确保临床试验数据的准确性、可靠性和真实性而发布的指导文件。
指南明确了数据完整性的要求和审核程序，强调了数据存档和保密的重要性，以及数据完整性对药物开发和上市许可的影响。
刚刚！！！NMPA和FDA近三年来法规文件及指导原则
刚刚NMPA和FDA近三年来法规文件及指导原则以下是2016年和2017年NMPA内容：2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，并发出通知。
这是继2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后，又一个深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，对我国医药产业创新发展具有里程碑意义。
本文以《创新意见》为线索，对CFDA及CDE自2015年7月22日以来发布的重要文件进行梳理，给各位同仁研究相关政策提供一份参考。
1. 改革临床试验管理•临床试验机构资格认定实行备案管理•支持临床试验机构和人员开展临床试验•完善伦理委员会机制•提高伦理审查效率•优化临床试验审批程序•接受境外临床试验数据•支持拓展性临床试验•严肃查处数据造假行为1.1 法规政策•2016年3月23日，CFDA、卫计委委员会发布《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）•2016年4月7日，CFDA发布关于贯彻实施《医疗器械临床试验质量管理规范》的通知（食药监办械管〔2016〕41号）•2016年12月2日，总局办公厅公开征求《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》的意见•2017年3月17日，总局公开征求《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）》意见的通知•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第53号）•2017年8月4日，关于征求《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法（征求意见稿）》意见的函（食药监械管便函〔2017〕42号）•2017年10月20日，CDE关于《接受境外临床试验数据的技术要求》征求意见通知1.2 指导原则•2015年8月4日，CDE关于征求《儿科人群药物临床试验技术指导原则》意见的通知•2016年3月7日，总局关于发布儿科人群药物临床试验技术指导原则的通告（2016年第48号）•2015年8月21日，CDE关于征求《药物临床试验的生物统计学指导原则》意见的通知o2016年6月3日，总局关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告（2016年第93号）•2015年11月3日，国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则的通告（2015年第83号）•2015年12月24日，CDE关于《药物临床试验的一般考虑》指导原则征求意见的通知•2017年1月20日，总局关于发布药物临床试验的一般考虑指导原则的通告（2017年第11号）•2016年1月29日，关于《临床试验数据管理工作技术指南》、《临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则》和《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》征求意见的通知o2016年7月29日，总局关于发布临床试验的电子数据采集技术指导原则的通告（2016年第114号）o2016年7月29日，总局关于发布药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则的通告（2016年第113号）o2016年7月29日，总局关于发布临床试验数据管理工作技术指南的通告（2016年第112号）•2016年9月30日，CDE关于征求《新药I期临床试验申请技术指南（草案）》意见的通知•2016年10月11日，总局关于发布中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则的通告（2016年第136号）•2016年10月29日，CDE关于征求《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》意见的通知o2017年5月18日，总局关于发布成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则的通告（2017年第79号）•2017年7月3日，关于《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南（草案）》征求意见的通知2. 加快上市审评审批•加快临床急需药品医疗器械审评审批•支持罕见病治疗药品医疗器械研发•严格药品注射剂审评审批•实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批•支持中药传承和创新•建立专利强制许可药品优先审评审批制度2.1 法规政策•2015年11月13日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（征求意见稿）》意见的公告（2015年第227号）•2015年12月24日，总局关于征求《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》意见的公告(2015年第283号)•2015年12月31日，国家食品药品监督管理总局关于落实中药提取和提取物监督管理有关规定的公告(2015年第286号) •2016年2月26日，CFDA发布关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（食药监药化管〔2016〕19号）•2016年3月18日，总局关于取消中药材生产质量管理规范认证有关事宜的公告（2016年第72号）•2016年1月12日，总局关于征求药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求（征求意见稿）意见的公告（2016年第3号）o2016年11月28日，总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告（2016年第155号）•2016年5月12日，总局办公厅公开征求关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）意见o2016年8月10日，总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）•2016年6月21日，关于征求医疗器械优先审批程序意见的函（食药监械管便函〔2016〕40号）o2016年10月26日，总局关于发布医疗器械优先审批程序的公告（2016年第168号）•2016年7月21日，CDE关于征求《“首仿”品种实行优先审评评定的基本原则》的意见•2017年7月21日，总局办公厅公开征求《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（征求意见稿）》意见•2017年10月9日，总局办公厅公开征求《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及申报资料要求（征求意见稿）意见2.2 指导原则•2017年1月11日，总局办公厅公开征求中成药通用名称命名技术指导原则（征求意见稿）的意见•2017年2月16日，总局关于发布医疗器械优先审批申报资料编写指南（试行）的通告（2017年第28号）•2017年3月3日，CDE关于征求《儿科用药非临床安全性研究技术指导原则》意见的通知•2017年3月28日，CDE关于再次征求《新药I期临床试验申请技术指南》意见的通知•2017年4月13日，CDE关于6个中药新药临床研究技术指导原则上网征求意见的通知•2017年10月11日，总局办公厅公开征求《中药资源评估技术指导原则》意见•2017年10月11日，总局办公厅公开征求《中成药规格表述技术指导原则（征求意见稿）》意见3. 促进药品创新和仿制药发展•建立上市药品目录集•探索药品专利链接制度•开展药品专利期限补偿制度试点•完善和落实药品试验数据保护制度•促进药品仿制生产•发挥企业的创新主体作用•支持新药临床应用3.1 创新药3.1.1 法规政策•2015年11月6日，总局关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告（2015年第220号）o2016年3月9日，总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）o2016年5月4日，总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第52号）•2017年5月12日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》意见的公告（2017年第55号）3.1.2 指导原则•2017年5月30日，药品审评中心关于征求《药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）》意见的通知o2017年10月17日，药品审评中心关于再次征求《药品电子通用技术文档结构》意见的通知3.2 仿制药3.2.1 法规政策•2015年11月6日，国家食品药品监督管理总局关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）意见的公告（2015年第221号）•2015年11月18日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年第231号)•2016年3月5日，国务院办公厅印发关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8号）•2016年3月10日，总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见o2016年7月1日，总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告（2016年第120号）•2016年3月28日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作程序及化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求意见o2016年8月17日，总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）•2016年4月1日，总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见o2016年5月26日，总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）•2016年5月26日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）•2016年4月12日，食品药品监管总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的意见o2016年5月19日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告（2016年第99号）•2017年6月9日，总局办公厅公开征求《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）》意见•2017年8月25日，总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）•2017年9月4日，CDE关于公开征求《中国上市药品目录集》框架意见的通知•2017年9月22日，仿制药质量与疗效一致性评价办公室关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》的通知•2017年10月13日，国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会关于药物临床试验机构开展人体生物等效性试验的公告（2017年第119号）3.2.1 指导原则•2015年10月30日，1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）；2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）；3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）o2016年3月18日，总局发布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》•2015年11月27日，食品药品监管总局办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知（食药监办药化管函〔2015〕737号）•2015年11月27日，CDE《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》上网征求意见的通知•2016年4月8日，总局办公厅公开征求人体生物等效性试验豁免指导原则的意见o2016年5月19日，总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）•2016年9月13日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见•2016年9月14日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的意见o2017年2月7日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的通告（2017年第18号）•2016年11月7日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑的意见•2016年11月7日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑的意见•2016年11月29日，总局办公厅公开征求进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见的意见•2016年11月29日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见的意见o2017年4月5日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告（2017年第49号）•2016年12月21日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查等指导原则的意见o2017年5月18日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告（2017年第77号）•2017年4月28日，总局办公厅公开征求化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南（征求意见稿）的意见•2017年5月18日，总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见o2017年5月25日，总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见•2017年5月30日，药品审评中心关于征求《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）》意见的通知o2017年10月17日，药品审评中心关于再次征求《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》意见的通知•2017年6月9日，总局办公厅公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）（征求意见稿）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）（征求意见稿）》及相关单据意见o2017年9月5日，总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）4. 加强药品医疗器械全生命周期管理•推动上市许可持有人制度全面实施•落实上市许可持有人法律责任•建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度•开展药品注射剂再评价•完善医疗器械再评价制度•规范药品学术推广行为4.1 法规政策•2015年11月6日，总局关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告（2015年第220号）•2015年11月12日，食品药品监管总局办公厅、国家卫生计生委办公厅关于公开征求医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（征求意见稿）意见的函（食药监办械监函〔2015〕723号）•2016年2月20日，总局公开征求对药品经营质量管理规范修订的意见•2016年5月6日，关于征求《医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南》意见的函（食药监械监便函〔2016〕61号）o2016年9月22日，总局关于发布医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南的公告（2016年第154号）•2016年6月6日，国务院办公厅发布关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知（国办发〔2016〕41号）•2016年7月7日，CFDA发布关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知（食药监药化管〔2016〕86号）•2016年9月31日，关于征求《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南（征求意见稿）》意见的函（食药监械监便函〔2016〕127号）•2016年10月31日，总局关于公开征求医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（征求意见稿）意见的通知•2017年2月8日，CFDA发布《医疗器械召回管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第29号）•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第54号）•2017年6月21日，总局关于公开征求《网络医疗器械经营监督管理办法（征求意见稿）》意见的通知•2017年10月17日，总局办公厅公开征求《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见•2017年10月27日, 总局办公厅公开征求《中药材生产质量管理规范（修订稿）》意见4.2 指导原则•2017年1月10日，CDE关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知•2017年8月29日，总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）•2017年3月6日，CDE关于《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知•2017年8月24日，总局关于发布已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第141号）5. 提升技术支撑能力•完善技术审评制度•落实相关工作人员保密责任•加强审评检查能力建设•落实全过程检查责任•加强国际合作5.1 配套支持•2015年12月10日，国家食品药品监督管理总局关于征求《生物制品批签发管理办法》（修订稿）意见的公告（2015年第263号）•2016年12月13日，总局公开征求生物制品批签发管理办法修订草案意见的通知•2016年5月31日，总局关于药物非临床研究质量管理规范认证和药物临床试验机构资格认定施行电子申请受理的公告（2016年第110号）•2016年6月6日，总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）的通告（2016年第94号）•2016年7月25日，总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见o2017年10月23日，总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见•2016年8月19日，总局办公厅公开征求《药物非临床研究质量管理规范（修订稿）》意见o2017年8月2日，CFDA发布《药物非临床研究质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局令第34号）•2016年9月20日，总局办公厅公开征求《进口药材管理办法（修订稿）》意见•2016年9月21日，关于征求《体外诊断试剂注册管理办法》修正案意见的函（食药监械管便函〔2016〕62号）•2016年9月30日，总局办公厅关于征求医疗器械分类目录（修订稿）意见的函•2017年9月4日，总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）o2017年9月4日，总局关于实施《医疗器械分类目录》有关事项的通告（2017年第143号）•2016年10月10日，食品药品审核查验中心公开征求《药品数据管理规范》的意见o2017年8月25日，总局办公厅公开征求《药品数据管理规范（征求意见稿）》意见o2016年11月22日，总局办公厅公开征求药品标准管理办法（征求意见稿）意见•2016年10月31日，总局关于公开征求《医疗器械标准管理办法》（征求意见稿）意见的通知•2016年12月6日，CDE关于《药品审评项目管理办法》征求意见的通知•2016年12月29日，总局关于调整部分行政审批事项审批程序决定公开征求意见的通知o2017年4月5日，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》（国家食品药品监督管理总局令第31号）o2017年4月6日，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于调整部分医疗器械行政审批事项审批程序的决定》（国家食品药品监督管理总局令第32号）•2016年12月29日，总局关于《国家食品药品监督管理总局药品医疗器械审评审批保密管理办法﹙征求意见稿﹚》公开征求意见的通知•2017年2月23日，总局办公厅公开征求《关于药品再注册有关事项的公告（征求意见稿）》意见•2017年3月9日，总局关于发布药品注册审评专家咨询委员会管理办法（试行）的公告（2017年第27号）•2017年8月31日，总局办公厅公开征求《药品境外检查规定（征求意见稿）》意见•2017年9月13日，总局办公厅公开征求《关于调整药品注册受理工作的公告（征求意见稿）》意见•2017年10月23日，总局办公厅公开征求《〈中华人民共和国药品管理法〉修正案（草案征求意见稿）》意见Clindata目前提供数据管理、生物统计、随机、医学核查、医学编码、独立数据委员会6大服务：Data 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FDA指导文件
FDA指导文件证明人用生物制品可比性指南（含治疗用生物技术制品）（FDA CBER， CDER， 1996．4）1．前言：本指南系FDA目前所致力改革内容的一部分，其目的在于为生产厂家提供更多的灵活性，以便使重要的优质人用生物制品更有效、快捷地投放市场。
本指南阐述了产品可比性的概念，描述了FDA关于产品可比性的现行规范，这些产品包括CBER管理的人用生物制品、治疗用生物技术产品，CDER管理的治疗用生物技术产品。
指南叙述了生产厂家应采取的措施，经FDA评估，生产厂家无需因生产改变另外进行临床试验证明产品安全性及有效性。
同其他指导性文件一样，FDA不准备在本指南中包括所有内容，其目的在于提供信息，而不是制定规程。
生产厂家可遵循本指南提出的程序，亦可选择本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生产厂家应就此事与FDA讨论，以免后期因FDA未批准而造成资源损失。
本指南将不对任何个人产生或授予任何权利，本指南的实施对FDA或公众均不产生任何约束力，然而，本指南体现了FDA关于证明产品可比性的意向。
当本指南所重申的某一要求系法令或法规的内容时，其法律效力和作用将不受本指南结论的任何影响。
Ⅱ．背景长期以来，生物制品一直是难以作为单一物体鉴定的各种分子形式的复杂混合物，在某些情况下，人们难以确定其特异活性部分，或者，活性部分存在于其他成分的周围，这些成分对他的许多特性具有潜在影响。
在另一些情况下，原料具有潜在的传播传染因子的可能性。
由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成分活性的能力有限，生物产品通常按生产过程进行界定。
生物制品的生产工艺包括生产方法，设备及设施，这就是为什么生物制品需申请生产企业许可证（ELA）的原因。
FDA注意到，生产过程、设备或设施的改变可导致生物制品自身的改变，并且，有时需要补充进行临床试验，以证实产品的安全性、同一性、纯度和效力。
对生产方法、生产和质控方法以及产品检定方法的改进能导致生物制品管理的进步。
指导文件（医疗器械和辐射发光产品）_行业指南和fda工作人员：在实质等同性决定使用标准
行业指南和FDA 工作人员：在实质等同性决定使用标准12000年3月12日：上发出的文件美国卫生和人类服务食品和药物管理局中心器械和辐射健康的设备评估办公室前言公众意见意见和建议可随时机构审议提交的510（k ）员工，办公室设备评估，10903新罕布什尔州大道，银泉，马里兰州20993。
评论可能不会采取行动的机构，直到该文件是未来修订或更新。
有关本指南的使用或解释有疑问，请联系希瑟ROSECRANS 在301-796-6571或发送电子邮件至*************************.gov 。
额外的副本万维网2，或者您也可以发送电子邮件请求dsm ***********.gov 接受指导的电子副本，或发送传真请求到301-847-8149收到硬拷贝。
请使用证件号码（1131），以确定您所请求的指导。
在实质等同性决定使用标准的1目的本指导文件旨在澄清行业和在设备评估办公室（ODE ）评审的方法，使标准可能在证明实质等同于上市前通知（510（k ））的意见被使用。
先前的指导讨论了联邦食品，药品和化妆品法案（该法案）的使用符合性声明，以标准，通过美国FDA 新创建的第514（c ）根据认可（一个标准的认可）。
本文通过讨论在510（k ）计划不包含符合性声明和使用非认可的标准，采用美国FDA 认可的标准，扩展了该指导意见。
背景标准历史上在解决信息的显著作用需要进行实质等同性决定。
在510（k ）申请有关使用一个标准的设备的整合有助于该设备的特点，并已取代了详尽的描述性信息或绩效数据。
2例如：510（k ）计划对外部输液泵通常含有的化学配方和该接触的流体通路装置材料生物相容性的信息。
制造商已经确定了这些设备采用ASTM 材料规范标准（例如，“ASTM 316不锈钢板」）的金属部件。
由于符合这些标准的材料的特性已经非常成熟，常微分方程一般接受了这个识别方式代替详细的描述规范，并没有要求生物相容性试验数据确定为进行这些材料的成分。
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FDA指导文件证明人用生物制品可比性指南（含治疗用生物技术制品）（FDA CBER，CDER，1996．4）1．前言：本指南系FDA目前所致力改革内容的一部分，其目的在于为生产厂家提供更多的灵活性，以便使重要的优质人用生物制品更有效、快捷地投放市场。
本指南阐述了产品可比性的概念，描述了FDA关于产品可比性的现行规范，这些产品包括CBER管理的人用生物制品、治疗用生物技术产品，CDER管理的治疗用生物技术产品。
指南叙述了生产厂家应采取的措施，经FDA评估，生产厂家无需因生产改变另外进行临床试验证明产品安全性及有效性。
同其他指导性文件一样，FDA不准备在本指南中包括所有内容，其目的在于提供信息，而不是制定规程。
生产厂家可遵循本指南提出的程序，亦可选择本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生产厂家应就此事与FDA讨论，以免后期因FDA未批准而造成资源损失。
本指南将不对任何个人产生或授予任何权利，本指南的实施对FDA或公众均不产生任何约束力，然而，本指南体现了FDA关于证明产品可比性的意向。
当本指南所重申的某一要求系法令或法规的内容时，其法律效力和作用将不受本指南结论的任何影响。
Ⅱ．背景长期以来，生物制品一直是难以作为单一物体鉴定的各种分子形式的复杂混合物，在某些情况下，人们难以确定其特异活性部分，或者，活性部分存在于其他成分的周围，这些成分对他的许多特性具有潜在影响。
在另一些情况下，原料具有潜在的传播传染因子的可能性。
由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成分活性的能力有限，生物产品通常按生产过程进行界定。
生物制品的生产工艺包括生产方法，设备及设施，这就是为什么生物制品需申请生产企业许可证（ELA）的原因。
FDA注意到，生产过程、设备或设施的改变可导致生物制品自身的改变，并且，有时需要补充进行临床试验，以证实产品的安全性、同一性、纯度和效力。
对生产方法、生产和质控方法以及产品检定方法的改进能导致生物制品管理的进步。
例如，在FDA批准某一生物制品生产厂家的产品之前，但在关键性临床试验之后，该厂家着手改进其生产工艺可不必补充进行临床试验，证明其产品的安全性、纯度和效力仍符合要求。
发起人可以通过不同类型的分析和功能性试验，在进行或不进行临床前动物试验的情况下，证明生产工艺改变前后产品的可比性。
如果可比性试验结果证明生产工艺的改变不影响产品的安全性、同一性、纯度和效力，FDA可做出两种制品具有可比性的决定。
FDA注意到，生产厂家可能因各种原因，寻求改进某特定产品的生产工艺，包括提高产品质量，收率和生产效率等，FDA根据具体情况审查对生产工艺提出的改进，以确定证明产品可比性所必需的资料，包括临床资料。
FDA的评估部分是根据改变生产的类型和所涉及生物制品的类别。
FDA在1990年制定的《关键性临床试验前细胞因子和生长因子的资料包》中指出：在关键性的临床试验和提交产品许可证申请时期之间，如生产工艺改变较大，则有必要补充进行验证、动物和体外试验，以及／或临床试验。
FDA在1994年制定的《人用单抗产品生产和检定考虑要点》中，包括了题为“改变生产的有关问题（证明产品相当性product equivalence）”的章节，FDA在本文对临床开发期间生产变化的讨论中注意到这种变化的经常性。
FDA指出证明产品相当性可能不需要扩大临床资料，这取决于体外试验、动物试验的类型及资料的质量，生产厂家应记录在产品开发过程中对生产进行的所有改进，如此生产工艺和对生产的改进或许能在关键的临床试验中得到验证，并确定上市产品与早期临床试验产品的关系。
在过去，FDA在可比性资料能够继续保证产品安全、纯度及效力（有效性）的情况下，曾批准了在临床研究过程中和结束后对生产进行的改进。
在产生于产品被批准前后对生产工艺进行的更改，包括从中试到全规模生产的变化，生产设施从一个法律实体迁移到另一个实体，以及生产过程中不同阶段的改动，例如发酵、纯化和配制。
在所有情况下，FDA的评审员以他们集体的科学和管理经验，做出与相应的法律体系和当前认识相一致的最佳评价。
对于产品批准前生产的改变，FDA认为：非临床实验室资料，以及为证明产品符合21CFR 601．2（a）章中所述的安全、纯度及效力标准所进行的临床试验资料，应包括生产改变前原产品的临床资料，这样，生产厂家可论证原产品与现产品具有可比性。
因此，生产厂家可以证明生产改变前后产品的可比性。
如果FDA认为生产厂家有能力证明可比性，FDA可批准厂家实施这一改变，并不需补充进行临床试验。
FDA注意到，生产方法、工艺、质检方法和产品特性的检定方法的改进，使生产厂家有机会鉴别和评估生产工艺和设施变化所产生的影响。
例如，近年来，分离大分子、产品和有关工艺的技术大大提高，生产厂家有能力建立灵敏度高经过验证的鉴别产品和生物活性的方法，也有能力对试验中发现的重大差异做出评价，这种能力为FDA在不重复进行临床有效性试验的情况下评定产品可比性奠定了基础。
FDA已审查了现行的指导文件，以便澄清本指南与现行文件的潜在的分歧点。
FDA并未发现本指南与原文件有不一致之处。
然而，如生产厂家或其他人对先前指南的解释在某种程度上与现文件不一致，那个指南已被取代。
如果在某种程度上，厂家发现或认为原指南关于生产变化问题的说明不明确，DDA现在明确指出：本文件中阐述的和FDA当前采用的可比性指南是FDA对此类产品的现行政策。
参见（1983年）干扰素检测程序：人用研究性干扰素的生产和检测的考虑要点；（1990年）关键性临床试验前细胞因子资料包（包括生产厂家应采用批准后相同的生产工艺生产用于关键性临床试验的产品的参考材料）；以及（1995年）FDA关于利用中试设施开发生产生物制品的指南（中试生产的某些方面应与商品化规模生产相一致的参考资料）。
Ⅲ产品可比性试验本指南强调了产品批准前后改变生产的可比性试验。
对于现行的适用的法律和法规项下的产品批准前的生产变化，生产厂家必须在任何许可证或试验用新药申请中详细阐述该变化。
FDA敦促厂家在实施可能影响可比性试验的改变前，向FDA咨询，以免延误对申请的审查。
生产的改变可能导致某一产品观察不到的变化。
换言之，在以前无资料证明其影响的情况下，产品一种或多种特性有小的改变，对产品的药理可能无任何影响，也可能产生显著影响；同样，在以前无资料证明其影响的情况下，产品的一种或多种特性有大的改变，对产品的药理可能不产生或产生显著作用。
FDA评价产品可比性最重要的因素是对这些生产改变能否成为影响临床安全或有效性的重要因素做出预测。
生产厂家应详细评价生产的改变，对改变后生产的产品与改变前的产品的可比性进行估价。
化学、物理、生物学试验以及某种情况下所需的其他非临床资料，应作为确定产品可比性的依据。
如果发起人能够证明可比性，那么就不需补充进行新产品的安全性／或有效性临床试验。
FDA将对可比性资料是否足以证明不需补充进行临床试验做出决定。
对产品生产所涉及生产工艺的了解，是确定一个适宜的可比性评定计划的重要内容。
在确定所需试验类型中，FDA可考虑生产变化的范围以及发生变化的生产阶段。
可比性试验计划可包括：分析试验、生物试验（体内或外）、药物动力学和／或药效学及动物毒性评估以及临床试验（临床药理学、安全性、有效性）与从分析动物到人类药物动力学、药效学及临床安全性、有效性试验相结合。
然而，可比性试验不是一个简单的由一种特定试验的结果决定下一级试验的分层系统。
事实上，有时所进行的许多实验是互相补充的。
例如，药物动力学分析通常能反映出其他类型试验（体外试验）所不能反映的生物学现象。
生产厂家应向FDA提供对老产品和合格的新产品进行化学、物理及生物活性并列对比分析的详细资料。
在可能的情况下，应采用经全面鉴定的参比标准和成品容器原料。
除为充分评估生产改变对产品影响所进行的检定试验外，还应进行签发半成品和成品前的常规检定。
补加的检定内容通常包括最可能受生产改变影响工序的中间品检定。
生产厂家可进行以下试验：A分析试验：分析试验包括化学和物理两种检测，所选择的试验方法应能灵敏地检测出由于生产工艺改变可能引起差异的全范围。
分析试验的敏感性和幅度是决定补加试验的性质和程度的重要因素。
这些试验应包括对所有生产批的常规检定，还应包括为充分鉴定产品结构、同一性，并证明产品批连续稳定性所进行的试验，以及适宜的新试验。
B．生物试验生物试验是发起人为评定产品活性／效力所进行的功能性试验，这些试验还可用于衡量产品的生物学完整性（如结构正确）并补充其他分析方法。
发起人应对这些试验进行验证并规定产品活性合格的特定范围。
试验可包括适当的体外试验（即：细胞生长、酶活性、抗病毒试验、感染性试验），或用相关动物进行体内试验：如产品在体内的作用机理是已知的，则生物试验（可能时）应反映该活性。
应考虑到以体内和/或体外动物模型预测对人体的生物学效应。
例如疫苗，发起人应评估所进行的试验（如评估免疫原性）与临床保护的相关程度，并将资料报FDA，以便决定在生产改变后是否应进行临床试验。
如果某一产品具有多种不完全相关的活性或其临床作用机理未知时，生产厂家有必要考虑进行一项以上功能试验。
当药物有一种以上剂型，且生产的变动改变了销售的剂型时，测定各种剂型的生物活性对于估价生产改变造成的影响可能有意义。
分析试验和功能试验的综合检测精确度和性能对评估产品的主要特性是至关重要的。
发起人和FDA均应对两种试验模式的结果进行评估，以确定需补加试验的范围。
C．临床前动物试验在可比性评估中，除各种体外试验外可用动物进行体内试验，以确定药物动力学参数、药效活性以及毒性终点。
既使在产品的分析试验或功能试验未显示出差异的情况下，可能仍需要用动物的药物动力学资料进行可比性评估。
这是由于分析试验可能对影响药物动力学的变化不敏感，并且体外功能试验可能不反映随时间变化的分布。
由于药物动力学差异产生的活体内暴露差异可能导致治疗活性的不同。
因此，药物动力学的评估通常被认为是对功能性试验的补充。
然而对于激素来说，体内效力试验通常需考虑动物的潜在的药物动力学及药效分布因素。
一旦这类激素制品的生物利用率出现疑问时，可能需要用临床药学研究证明其可比性。
充分的药物动力学测定可包括平行或交叉研究方式，对Cmax，Tmax，AUC和t进行测定，在出现对异种蛋白免疫应答引起并发症的情况下，交叉设计可能是不适宜的。
在另一情况下，发起人应考虑与结合蛋白及内源蛋白的水平有关的引起并发症因素。
在动物试验不相关的情况下，有必要进行临床药理学试验以证明可比性。
在产品批准前，生产厂家一般不必要为证明产品的可比性而重复进行对原生产工艺产品做过的全部毒理学试验。
在某些情况下，若免疫原性是安全性的主要问题，仅需进行补加的动物试验。