人血替代品定义及意义
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新的提取方法成功地去除了红细胞碎片对产品的污染
应用有效地除病毒工艺
血液代用品的基本要求与特点
生物技术081班 陈华凤
血液代用品的基本要求
• 一种临床适用的人血液代用品应具有天然红细胞 的传递氧气功能、生物相容性、安全性和稳定性 。
• ①人血液代用品应该具有较高的携氧能力，在氧 分压正常生理范围内，能有效向组织供氧。
2.2.3 多聚血红蛋白
• 经PLP交联的血红蛋白再用戊二醛进行分子间关联, 形成大分子,即将各个血红蛋白连接为较大的整体,使 半衰期更为延长(46.2h),分子量可达12.8～100万。此 方法的实质是在各个血红蛋白分子间加入共价键,将 各个SFH连接为较大的整体。多聚血红蛋白已进入 了最后的试验阶段并被批准在南非进行常规临床使 用。国外最常用的是戊二醛,但戊二醛很活泼,极易与 Hb表面的氨基反应,生成高聚物。王鹤尧等采用乙 醇醛聚合牛Hb,制备的polyHb的氧亲和力与天然Hb 基本一致,但比人Hb的氧亲和力低,说明在进入血液 后它将更能有效地释氧。多聚血红蛋白在南非已进 入了临床实验的后期。
3 脂质体包裹的血红蛋白(LEH)
• 早在50年代即有学者提出将SFH包裹以磷脂双 分子膜而制造“人工红细胞”,但因制备技术 的限制,其产品效果一直不佳。近年来,随着生 物医学工程的进展,有关“人工红细胞”的研 究报道亦越来越多。现今公认较为成熟的制备 方法是使用人工合成的高度纯化的二硬酯酰卵 磷脂作为包被,在微流体化仪(microfluider)或匀 浆器中包裹后采用重复乳化—膜脱水—再水化 的方法,大量制备LEH,使毒副作用大大降低。 但此类修饰物仍存在网状内皮系统抑制,诱导 血小板聚集和血红蛋白氧化的副作用。
主知识产权的制备工艺技术
该公司研制的人血液代用品，是以猪血红蛋白为原料，选择 戊二醛作为交联剂进行聚合的血红蛋白多聚体。在研究可工业化 放大的制备工艺基础上，建立了有效控制戊二醛聚合血红蛋白的 反应速度、监控反应程度的方法和工艺；解决了戊二醛聚合血红 蛋白的反应易形成凝胶态而阻碍反应进行的技术难题，并有效控 制了最终聚合体的大小范围，大幅度地降低了生产成本；建立了 一套有效防止血红蛋白聚合体氧化的方法，解决了产品长期保存 的部分关键技术难题；建立了检测血红蛋白聚合体生理生化指标 和生物功能的动物模型，为产品的安全性检测提供了更接近生理 状态的测定方法和相关技术标准。 这一技术已于2003年11月6日通过了陕西省科技厅组织的科技成果 鉴定。
• 与传统的脂质体相比，生物降解聚合物还 有着独特的优点。首先，聚合物具有生物 可降解性，在完成输氧任务后，降解成氨 基酸被人体吸收；其次，聚合物的结构容 易控制，可以通过控制聚合物的结构来调 控血红蛋白胶囊的小和聚集方式等；最后 ，聚合物在强度上也优于磷脂膜，所以在 相同条件下聚合物膜材的用量要少于磷脂 膜。所以该方法在血液代用品方面有潜在 的应用价值，为解决血源短缺问题带来希 望。
4 聚乙二醇修饰牛血红蛋白
• 由于血液的需求量迅速增长,而天然血液的 来源不足,而且病毒污染严重,开发具有携氧 能力的人工红细胞代用品成为国际关注的 研究热点。采用聚乙二醇修饰牛血红蛋白, 能够延长血红蛋白在体内的半衰期,减少肾 毒性,降低牛血红蛋白的免疫原性,并且原料 来源广泛,是一种很有潜力的红细胞代用品 。
乳化的全氟化碳 心肺分离手术
Somatogen(USA RHb1.1/1.2/Op 大肠杆菌重组人血
)
tro
红蛋白(rhHb)
Sangart(USA) Hemospan
Maleiimide PEG共轭 外科手术 修饰人血红蛋白
临床阶段 Ⅲ
非洲临床( 南非) Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
2003年11月,陕西西大北美基因股份有限公 司研究人员成功地将猪血红蛋白转化为安 全有效的人血液代用品，并建立了拥有自
• 2.2.1 • 2.2.2 • 2.2.3 • 2.2.4 • 2.2.5
轭合血红蛋白 交联血红蛋白 多聚血红蛋白 “基因—蛋白质”工程 “氨基酸—修饰—蛋白质”工程
2.2.1 轭合血红蛋白
• 常用聚胺、聚乙二醇(PEG)、葡萄糖等疏水 性高分子物质与SFH进行共轭反应,形成可 溶性大分子,可有效地防止四聚体的解聚。 其中PEG-Hb在动物实验中有较好的性能,此 方法的实质是在血红蛋白每个分子外层包 被上一层疏水外衣,使之不易解聚。目前,轭 合血红蛋白已进入了Ⅱ期临床实验。
1，能满足输血需求量的剧增，弥补血源 严重短缺。
2，能解决适配血型的麻烦，避免输血反 应的发生。
3，能防止血液污染，保证输血的安全性。 4，能解决存储运输不便的问题。 5，有着巨大的市场并能产生巨大的效益。
血液代用品发展的历程
• 不具备传递氧功能的血液代用品的研究和使用 • 具有传递氧功能的高分子有机化合物作为血液代
2.2.2 交联血红蛋白
• 双阿司匹林类化合物如双(3,5-二溴水杨酸) 延胡索酸(DBBF)等;吡哆醛类化合物,典型者 为磷酸吡哆醛(PLP)在血红蛋白的1-3链上进 行分子内交联,使血红蛋白四聚体构象更趋 于稳定,其氧亲和力和全血相近,半衰期明显 延长(5.9h)。此方法的实质是在血红蛋白分 子内部加入原子键,使之内部结构更为紧密, 解聚困难。
用品的研究 • 具有传递氧功能的血红蛋白作为血液代用品的研
究
20世纪50年代初 维持血液渗透压、酸碱平衡及 血容量的扩容剂，包括多糖类和蛋白质类物质，如 明胶、葡萄糖、乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋 白和丙种球蛋白等
缺点：不具备传递氧的功能
20世纪60年代起 全氟碳化合物（PFC），主要 有全氟萘胺、全氟三丙胺和全氟三丁胺
⑤传递氧功能良好，可调整产品p50值，以满足不 同临床适应症的需要。
人血液代用品临床研究进展
第二组 周立旦
• 1 全氟化碳(PFC) • 2 化学修饰的血红蛋白制品 • 3 脂质体包裹的血红蛋白(LEH) • 4 聚乙二醇修饰牛血红蛋白
1 全氟化碳(PFC)
• 全氟化碳(perfluorocarbon,PFC) 国外很早就 有人开始血液代用品的研究。1966年,由美 国俄亥俄州辛辛那提(Cincinnati)大学的Clark 首创并做动物实验,发现小鼠在含有PFC的 饱和氧中能正常生存。1978年Naito等首次 将第一代氟碳化合物品用于临床实验。PFC 的优点是可以直接用化学方法合成,价格低 廉,而且不受生物来源的影响,避免因异体输 血而造成的交叉感染,同时也适用于因为宗 教原因不能输血的患者。
2 化学修饰的血红蛋白制品
• 早在30年代即有学者将从红细胞中游离出来 的血红蛋白作为红细胞代用品,直接输入患 者体内,但发现其有很强的肾毒性。进一步 的研究发现游离血红蛋白主要是从肾脏排 出体外,而引起肾毒性的主要原因是由于血 红蛋白的游离过程中,夹杂的红细胞膜基质 的污染。经采用多种方法去除红细胞膜基 质的游离血红蛋白溶液称为无基质血红蛋 白(stromafleehemoglobin,SFH)
• ②与人血液所有组分具有良好的生物相容性，同 时能很好地维持血液渗透压、酸碱平衡、粘稠度 和血容量。
血液代用品的基本要求
• ③无免疫原性（无致敏原性）、无血液病 源微生物污染。
• ④体内循环半衰期在24h以上，在正常灌注 条件下不产生肾毒副作用。
• ⑤在低温条件下，产品保质期大于6个（ Fratantoni, 1991）
生产企业
产品名称
采用技术
适应症
Baxter(USA)
HemAssist/DLC 双阿司匹林交联人 创伤/脓毒症休
Hb
血红蛋白
克
Biopure(USA)
Hemopure/HB 戊二醛聚合牛血红 择期手术
OC-201
蛋白
Hemosol(USA) Hemolink/Hb- O-(开环)棉子糖修饰 心脏手术
2.2.4 “基因—蛋白质”工程
• 通过改变血红蛋白的基因序列而改变其性 状,为质的改变;亦可将血红蛋白的基因转入 大肠杆菌中,令其大量表达,使其产率大大提 高 。产品即为“基因重组血红蛋白”。
2.2.5“氨基酸—修饰—蛋白质”工程
• 为化学修饰的延续,通过直接改变血红蛋白 分子的三、四级结构而改变其性状,使其更 易与O2和CO2进行可逆性结合与分离,更易向 组织细胞释放氧,血浆半衰期的可控性更好 。此方法是今后的主要发展方向。
2.1 化学修饰血红蛋白的主要方法
• 用带有各种功能基团(主要是醛基)的交联剂 与SFH的氨基酸残基反应,从而稳定血红蛋 白的四聚体结构,延长其血浆半衰期。血红 蛋白之所以可与各种交联剂反应,是因其分 子表面含有很多活性基团。为达到更好的 修饰效果,亦常使用多种方法结合。常用的 修饰方法可单独使用,亦常联合使用。
人血替代品定义及意义
人血液制品存在的问题：
1，来源有限 2，保存时间短 3，存在交叉感染的风险 4，存在血型配对问题
定义：
指具有血液的功能（包括载氧气功能、 维持血液渗透压、维持酸碱平衡和扩 充血容量）的人工制剂。
有血浆代用品、血小板 和红细胞代用品等。
人血液代用品研究的重大意义：
• 此外，近日景遐斌研究组再度与黄宇彬课题组 研究人员展开合作自组装技术与高分子键合药 的思想相结合，制备了一种可作为红血球代用 品的键合血红蛋白的纳米颗粒。
• 从血液替代品概念的提出至今，研究者们开发 出了多种不同类型的血液替代品，由以血红蛋 白基的人造氧气载体的研究居多。然而，这类 血液替代品的纳米颗粒普遍存在着粒径小，体 内循环时间短，且很容易进入血管内皮间隙与 血管松弛影响因子NO结合导致血管收缩，高 血压，降低微循环水平下的血流和组织氧化等 副作用。
3.1 LEH的制剂
• 早期为单纯液态制剂,但不易保存;近年来发 展为冻干保存的粉末状制剂,用蔗糖或海藻 糖作为保护剂,在第二代LEH与冻干技术结 合的基础上,出现了第三代LEH,可做到即需 即用;又有学者将LEH与胶体高渗盐溶液(6% 羟乙基淀粉+7.5%NaCl)结合,治疗失血性休 克,较单纯使用高渗盐或胶体高渗盐的效果 显著。为使LEH具有红细胞一样的调节血 浆中pH的能力,可将碳酸酐酶与Hb一起包封 入脂。
优点：具有溶解氧的性质，粘稠度低，有利于向局部缺氧 的血组织传递氧 可以直接用化学方法合成，性质稳定，价格低廉 不受生物生物来源的影响，避免因异体输血而造成 的交叉感染，同时也使用于因宗教原因不能输血的患者
缺点：因其携带氧能力与氧分压成正比，故在大气压条件 下结合氧有限，体内半衰期短；不能溶解于血浆，需用 表面活性剂如卵磷脂孵化后才能用于静脉注射，而卵磷 脂会导致输注时出现流感综合症的继发性迟发反应（即 可产生明显的副作用），故尚未广泛用于临床
• 2011年7月,长春应化所的景遐斌课题组在血 液替代品研究中连续取得突破性进展.
• 在第一项研究中，景遐斌课题组研究人员 利用聚赖氨酸、聚苯丙氨酸的两嵌段共聚 肽囊泡来包裹血红蛋白，试图将血红蛋白 包裹在囊泡之中，以获得在整体结构上接 近于人体的红血球。载体基本满足血液代 用品必须具备的传递氧功能、生物相容性 、安全性和稳定性等要求。
血液代用品的特点
血液代用品不仅应承担红细胞主要功能， 而且可以具备其它一些特殊的优点：
①无红细胞表面抗原决定簇，可排除适配血 型之麻烦，避免输血反应；
②避免了病源微生物污染血源和进一步交叉 感染；
血液代用品的特点
③保质期长、易贮存、运输方便、若制成冻干粉， 使用更为简捷；
④血液不用依赖稳定供血人群，来源广泛，取材方 便，可保障充足供应；
raffimer
人血红蛋白
Northfield(USA) Polyheme/Pyri 吡哆醛与戊二醛聚 创伤/出血性休
doxal
合人血红蛋白
克
ApexBioscience( PHP USA)
ห้องสมุดไป่ตู้
吡哆醛修饰与PEG共 败血症休克 轭的人血红蛋白
Enzon(USA)
PEG
PEG共轭牛血红蛋 肿瘤治疗 白
AlliancePnarm( Qxygent USA)
以血红蛋白为基质的携氧剂（HBOC）
优点：具有高效的载氧能力和维持胶体渗透压的功能
缺点：血红蛋白在体内保留时间短、迅速解聚而导致肾毒副 作用、过高的氧亲和力以及残留红细胞碎片等因素影响和 阻碍了其在临床上的的应用
改进的方法：
通过采用化学修饰、交联、聚合和脂质体包裹及基因重组 技术，可以有效地延长血红蛋白在体内的半衰期和克服其免 疫原性；目前，不同类型的化学修饰剂已经被广泛使 用，并 建立了多种生产工艺
应用有效地除病毒工艺
血液代用品的基本要求与特点
生物技术081班 陈华凤
血液代用品的基本要求
• 一种临床适用的人血液代用品应具有天然红细胞 的传递氧气功能、生物相容性、安全性和稳定性 。
• ①人血液代用品应该具有较高的携氧能力，在氧 分压正常生理范围内，能有效向组织供氧。
2.2.3 多聚血红蛋白
• 经PLP交联的血红蛋白再用戊二醛进行分子间关联, 形成大分子,即将各个血红蛋白连接为较大的整体,使 半衰期更为延长(46.2h),分子量可达12.8～100万。此 方法的实质是在各个血红蛋白分子间加入共价键,将 各个SFH连接为较大的整体。多聚血红蛋白已进入 了最后的试验阶段并被批准在南非进行常规临床使 用。国外最常用的是戊二醛,但戊二醛很活泼,极易与 Hb表面的氨基反应,生成高聚物。王鹤尧等采用乙 醇醛聚合牛Hb,制备的polyHb的氧亲和力与天然Hb 基本一致,但比人Hb的氧亲和力低,说明在进入血液 后它将更能有效地释氧。多聚血红蛋白在南非已进 入了临床实验的后期。
3 脂质体包裹的血红蛋白(LEH)
• 早在50年代即有学者提出将SFH包裹以磷脂双 分子膜而制造“人工红细胞”,但因制备技术 的限制,其产品效果一直不佳。近年来,随着生 物医学工程的进展,有关“人工红细胞”的研 究报道亦越来越多。现今公认较为成熟的制备 方法是使用人工合成的高度纯化的二硬酯酰卵 磷脂作为包被,在微流体化仪(microfluider)或匀 浆器中包裹后采用重复乳化—膜脱水—再水化 的方法,大量制备LEH,使毒副作用大大降低。 但此类修饰物仍存在网状内皮系统抑制,诱导 血小板聚集和血红蛋白氧化的副作用。
主知识产权的制备工艺技术
该公司研制的人血液代用品，是以猪血红蛋白为原料，选择 戊二醛作为交联剂进行聚合的血红蛋白多聚体。在研究可工业化 放大的制备工艺基础上，建立了有效控制戊二醛聚合血红蛋白的 反应速度、监控反应程度的方法和工艺；解决了戊二醛聚合血红 蛋白的反应易形成凝胶态而阻碍反应进行的技术难题，并有效控 制了最终聚合体的大小范围，大幅度地降低了生产成本；建立了 一套有效防止血红蛋白聚合体氧化的方法，解决了产品长期保存 的部分关键技术难题；建立了检测血红蛋白聚合体生理生化指标 和生物功能的动物模型，为产品的安全性检测提供了更接近生理 状态的测定方法和相关技术标准。 这一技术已于2003年11月6日通过了陕西省科技厅组织的科技成果 鉴定。
• 与传统的脂质体相比，生物降解聚合物还 有着独特的优点。首先，聚合物具有生物 可降解性，在完成输氧任务后，降解成氨 基酸被人体吸收；其次，聚合物的结构容 易控制，可以通过控制聚合物的结构来调 控血红蛋白胶囊的小和聚集方式等；最后 ，聚合物在强度上也优于磷脂膜，所以在 相同条件下聚合物膜材的用量要少于磷脂 膜。所以该方法在血液代用品方面有潜在 的应用价值，为解决血源短缺问题带来希 望。
4 聚乙二醇修饰牛血红蛋白
• 由于血液的需求量迅速增长,而天然血液的 来源不足,而且病毒污染严重,开发具有携氧 能力的人工红细胞代用品成为国际关注的 研究热点。采用聚乙二醇修饰牛血红蛋白, 能够延长血红蛋白在体内的半衰期,减少肾 毒性,降低牛血红蛋白的免疫原性,并且原料 来源广泛,是一种很有潜力的红细胞代用品 。
乳化的全氟化碳 心肺分离手术
Somatogen(USA RHb1.1/1.2/Op 大肠杆菌重组人血
)
tro
红蛋白(rhHb)
Sangart(USA) Hemospan
Maleiimide PEG共轭 外科手术 修饰人血红蛋白
临床阶段 Ⅲ
非洲临床( 南非) Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅲ
2003年11月,陕西西大北美基因股份有限公 司研究人员成功地将猪血红蛋白转化为安 全有效的人血液代用品，并建立了拥有自
• 2.2.1 • 2.2.2 • 2.2.3 • 2.2.4 • 2.2.5
轭合血红蛋白 交联血红蛋白 多聚血红蛋白 “基因—蛋白质”工程 “氨基酸—修饰—蛋白质”工程
2.2.1 轭合血红蛋白
• 常用聚胺、聚乙二醇(PEG)、葡萄糖等疏水 性高分子物质与SFH进行共轭反应,形成可 溶性大分子,可有效地防止四聚体的解聚。 其中PEG-Hb在动物实验中有较好的性能,此 方法的实质是在血红蛋白每个分子外层包 被上一层疏水外衣,使之不易解聚。目前,轭 合血红蛋白已进入了Ⅱ期临床实验。
1，能满足输血需求量的剧增，弥补血源 严重短缺。
2，能解决适配血型的麻烦，避免输血反 应的发生。
3，能防止血液污染，保证输血的安全性。 4，能解决存储运输不便的问题。 5，有着巨大的市场并能产生巨大的效益。
血液代用品发展的历程
• 不具备传递氧功能的血液代用品的研究和使用 • 具有传递氧功能的高分子有机化合物作为血液代
2.2.2 交联血红蛋白
• 双阿司匹林类化合物如双(3,5-二溴水杨酸) 延胡索酸(DBBF)等;吡哆醛类化合物,典型者 为磷酸吡哆醛(PLP)在血红蛋白的1-3链上进 行分子内交联,使血红蛋白四聚体构象更趋 于稳定,其氧亲和力和全血相近,半衰期明显 延长(5.9h)。此方法的实质是在血红蛋白分 子内部加入原子键,使之内部结构更为紧密, 解聚困难。
用品的研究 • 具有传递氧功能的血红蛋白作为血液代用品的研
究
20世纪50年代初 维持血液渗透压、酸碱平衡及 血容量的扩容剂，包括多糖类和蛋白质类物质，如 明胶、葡萄糖、乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋 白和丙种球蛋白等
缺点：不具备传递氧的功能
20世纪60年代起 全氟碳化合物（PFC），主要 有全氟萘胺、全氟三丙胺和全氟三丁胺
⑤传递氧功能良好，可调整产品p50值，以满足不 同临床适应症的需要。
人血液代用品临床研究进展
第二组 周立旦
• 1 全氟化碳(PFC) • 2 化学修饰的血红蛋白制品 • 3 脂质体包裹的血红蛋白(LEH) • 4 聚乙二醇修饰牛血红蛋白
1 全氟化碳(PFC)
• 全氟化碳(perfluorocarbon,PFC) 国外很早就 有人开始血液代用品的研究。1966年,由美 国俄亥俄州辛辛那提(Cincinnati)大学的Clark 首创并做动物实验,发现小鼠在含有PFC的 饱和氧中能正常生存。1978年Naito等首次 将第一代氟碳化合物品用于临床实验。PFC 的优点是可以直接用化学方法合成,价格低 廉,而且不受生物来源的影响,避免因异体输 血而造成的交叉感染,同时也适用于因为宗 教原因不能输血的患者。
2 化学修饰的血红蛋白制品
• 早在30年代即有学者将从红细胞中游离出来 的血红蛋白作为红细胞代用品,直接输入患 者体内,但发现其有很强的肾毒性。进一步 的研究发现游离血红蛋白主要是从肾脏排 出体外,而引起肾毒性的主要原因是由于血 红蛋白的游离过程中,夹杂的红细胞膜基质 的污染。经采用多种方法去除红细胞膜基 质的游离血红蛋白溶液称为无基质血红蛋 白(stromafleehemoglobin,SFH)
• ②与人血液所有组分具有良好的生物相容性，同 时能很好地维持血液渗透压、酸碱平衡、粘稠度 和血容量。
血液代用品的基本要求
• ③无免疫原性（无致敏原性）、无血液病 源微生物污染。
• ④体内循环半衰期在24h以上，在正常灌注 条件下不产生肾毒副作用。
• ⑤在低温条件下，产品保质期大于6个（ Fratantoni, 1991）
生产企业
产品名称
采用技术
适应症
Baxter(USA)
HemAssist/DLC 双阿司匹林交联人 创伤/脓毒症休
Hb
血红蛋白
克
Biopure(USA)
Hemopure/HB 戊二醛聚合牛血红 择期手术
OC-201
蛋白
Hemosol(USA) Hemolink/Hb- O-(开环)棉子糖修饰 心脏手术
2.2.4 “基因—蛋白质”工程
• 通过改变血红蛋白的基因序列而改变其性 状,为质的改变;亦可将血红蛋白的基因转入 大肠杆菌中,令其大量表达,使其产率大大提 高 。产品即为“基因重组血红蛋白”。
2.2.5“氨基酸—修饰—蛋白质”工程
• 为化学修饰的延续,通过直接改变血红蛋白 分子的三、四级结构而改变其性状,使其更 易与O2和CO2进行可逆性结合与分离,更易向 组织细胞释放氧,血浆半衰期的可控性更好 。此方法是今后的主要发展方向。
2.1 化学修饰血红蛋白的主要方法
• 用带有各种功能基团(主要是醛基)的交联剂 与SFH的氨基酸残基反应,从而稳定血红蛋 白的四聚体结构,延长其血浆半衰期。血红 蛋白之所以可与各种交联剂反应,是因其分 子表面含有很多活性基团。为达到更好的 修饰效果,亦常使用多种方法结合。常用的 修饰方法可单独使用,亦常联合使用。
人血替代品定义及意义
人血液制品存在的问题：
1，来源有限 2，保存时间短 3，存在交叉感染的风险 4，存在血型配对问题
定义：
指具有血液的功能（包括载氧气功能、 维持血液渗透压、维持酸碱平衡和扩 充血容量）的人工制剂。
有血浆代用品、血小板 和红细胞代用品等。
人血液代用品研究的重大意义：
• 此外，近日景遐斌研究组再度与黄宇彬课题组 研究人员展开合作自组装技术与高分子键合药 的思想相结合，制备了一种可作为红血球代用 品的键合血红蛋白的纳米颗粒。
• 从血液替代品概念的提出至今，研究者们开发 出了多种不同类型的血液替代品，由以血红蛋 白基的人造氧气载体的研究居多。然而，这类 血液替代品的纳米颗粒普遍存在着粒径小，体 内循环时间短，且很容易进入血管内皮间隙与 血管松弛影响因子NO结合导致血管收缩，高 血压，降低微循环水平下的血流和组织氧化等 副作用。
3.1 LEH的制剂
• 早期为单纯液态制剂,但不易保存;近年来发 展为冻干保存的粉末状制剂,用蔗糖或海藻 糖作为保护剂,在第二代LEH与冻干技术结 合的基础上,出现了第三代LEH,可做到即需 即用;又有学者将LEH与胶体高渗盐溶液(6% 羟乙基淀粉+7.5%NaCl)结合,治疗失血性休 克,较单纯使用高渗盐或胶体高渗盐的效果 显著。为使LEH具有红细胞一样的调节血 浆中pH的能力,可将碳酸酐酶与Hb一起包封 入脂。
优点：具有溶解氧的性质，粘稠度低，有利于向局部缺氧 的血组织传递氧 可以直接用化学方法合成，性质稳定，价格低廉 不受生物生物来源的影响，避免因异体输血而造成 的交叉感染，同时也使用于因宗教原因不能输血的患者
缺点：因其携带氧能力与氧分压成正比，故在大气压条件 下结合氧有限，体内半衰期短；不能溶解于血浆，需用 表面活性剂如卵磷脂孵化后才能用于静脉注射，而卵磷 脂会导致输注时出现流感综合症的继发性迟发反应（即 可产生明显的副作用），故尚未广泛用于临床
• 2011年7月,长春应化所的景遐斌课题组在血 液替代品研究中连续取得突破性进展.
• 在第一项研究中，景遐斌课题组研究人员 利用聚赖氨酸、聚苯丙氨酸的两嵌段共聚 肽囊泡来包裹血红蛋白，试图将血红蛋白 包裹在囊泡之中，以获得在整体结构上接 近于人体的红血球。载体基本满足血液代 用品必须具备的传递氧功能、生物相容性 、安全性和稳定性等要求。
血液代用品的特点
血液代用品不仅应承担红细胞主要功能， 而且可以具备其它一些特殊的优点：
①无红细胞表面抗原决定簇，可排除适配血 型之麻烦，避免输血反应；
②避免了病源微生物污染血源和进一步交叉 感染；
血液代用品的特点
③保质期长、易贮存、运输方便、若制成冻干粉， 使用更为简捷；
④血液不用依赖稳定供血人群，来源广泛，取材方 便，可保障充足供应；
raffimer
人血红蛋白
Northfield(USA) Polyheme/Pyri 吡哆醛与戊二醛聚 创伤/出血性休
doxal
合人血红蛋白
克
ApexBioscience( PHP USA)
ห้องสมุดไป่ตู้
吡哆醛修饰与PEG共 败血症休克 轭的人血红蛋白
Enzon(USA)
PEG
PEG共轭牛血红蛋 肿瘤治疗 白
AlliancePnarm( Qxygent USA)
以血红蛋白为基质的携氧剂（HBOC）
优点：具有高效的载氧能力和维持胶体渗透压的功能
缺点：血红蛋白在体内保留时间短、迅速解聚而导致肾毒副 作用、过高的氧亲和力以及残留红细胞碎片等因素影响和 阻碍了其在临床上的的应用
改进的方法：
通过采用化学修饰、交联、聚合和脂质体包裹及基因重组 技术，可以有效地延长血红蛋白在体内的半衰期和克服其免 疫原性；目前，不同类型的化学修饰剂已经被广泛使 用，并 建立了多种生产工艺