miRNA-499及相关单核苷酸多态性在肿瘤中的研究进展

miRNA-499及相关单核苷酸多态性在肿瘤中的研究进展
摘要】摘要：ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）与肿瘤的关系是近几年的
研究热点。

大量的实验研究表明，ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ及其相关单核苷酸多态性
在基因中的调控，可能在肿瘤形成、发展、转移中发挥着主导作用。

目前随着多
种新技术的出现并对ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ研究的进一步深入，关于ｍｉＲ－４９
９及单核苷酸多态性（ｒｓ３７４６４４４）与肿瘤的关联性和用于治疗肿瘤的
研究有了深入进展。

本文拟就ｍｉＲ－４９９及单核苷酸多态性在肿瘤中的相关
研究进展作一综述。

【关键词】Ｍｉｃｏｒｎａ－４９９；ｍｉＲＮＡ－４９９相关单核苷酸多
态性（ｒｓ３７４６４４４）；肿瘤（乳腺癌）
微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类高度保守、长度约２
３个核苷酸的内源性非编码单链ＲＮＡ，通过与其靶基因结合而进一步发挥其调
控作用。

ｍｉＲＮＡ相关单核苷酸多态性是基因水平上因为单个核苷酸的变异引
起ＤＮＡ序列的多态性。

现阶段，随着基因水平研究的进一步深入，发现肿瘤的
发生、发展与多数ｍｉＲＮＡ及相关单核苷酸关系密切，而且，人类在部分肿瘤
正在尝试用ｍｉＲＮＡ去诊治。

１．ｍｉＲ－４９９的生成、作用及相关单核苷酸多态性ｍｉＲＮＡ－４９
９（ｍｉＲ－４９９）是２００５年由Ｂｅｎｔｗｉｃｈ等［１］利用计算机模
拟分析和ｍｉＲ芯片技术新发现的一种微小ＲＮＡ。

多种种属的大部分都已被确
定位于Ｍｙｈ７ｂ编码基因的内含子中。

编码ｍｉＲＮＡ的基因在细胞核内ＲＮ
Ａ聚合酶Ⅱ催化下转录生成初级ｍｉＲＮＡ（ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ），而后ｐｒ
ｉ－ｍｉＲＮＡ被加工成ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ即ｍｉＲＮＡ前体，经载体输送
至胞质；ｍｉＲＮＡ前体被剪切成２０－２５个核苷酸长度的双链成熟体ｍｉＲ
ＮＡ，在ＲＮＡ解旋酶作用下，双链成熟ｍｉＲＮＡ分解为成熟的单链ｍｉＲＮ
Ａ和对应的互补链，后者被水解，而成熟的单链ｍｉＲＮＡ结合到ＲＮＡ诱导的
基因沉默复合物（ＲＩＳＣ）中，形成ＲＩＳＣ复合物。

其与目标靶基因的特异
性结合位点３′非翻译区（ＵＴＲ）结合，继而来完成诱导靶向基因ｍＲＮＡ的降
解和／或抑制靶向ｍＲＮＡ的翻译，进而调控下游基因的表达，从而实现转录后
的调控，影响细胞生长、分化、迁移和凋亡。

ｍｉＲ－４９９与大多数ｍｉＲＮ
Ａ一样也是这样生成，也对基因的调控起重要作用。

ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ靶点
并不是一一对应的关系，生物便是通过这种特殊的调节模式使基因的表达水平处
于相对平衡的状态，一旦这种平衡被打破即出现基因的无序性表达，在机体表现
出来便是发生肿瘤。

ＭｉＲＮＡ基因附近区域的单核苷酸多态性（Ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）是可以导致ｍｉＲＮＡ基因调
控功能缺失或紊乱的一类功能型ＳＮＰ的总称。

主要是指在基因组水平上由于单
个核苷酸的代替、插入或缺失等变异而引起ＤＮＡ序列呈多态性。

它是人类可遗
传变异中常见的一种，在人群中出现的频率大于１％。

在人类基因组中广泛存在，且分布具有高密度性和保守性。

ＳＮＰ在肿瘤发生、发展中的作用随着研究的进
一步深入，已成为分子基因水平的研究焦点。

ｍｉＲＮＡ－４９９其相关单核苷
酸多态性ｒｓ－３７４６４４４与肿瘤的发生发展密切关联。

２．ｍｉＲ－４９９及其单核苷酸多态性（ｒｓ－３７４６４４４）与肿瘤（乳腺癌）的研究现状
ｍｉＲＮＡ在正常组织和肿瘤组织中的表达显著不同，在肿瘤发生过程中起
到癌基因或抑癌基因的作用，与了肿瘤的发生、发展。

另有研究发现ｍｉＲＮＡ
还能通过改变、作用于某些基因表达影响肿瘤细胞之间的连接方式，从而影响肿
瘤细胞的转移及浸润。

２．１新近技术ＲＴ－ＰＣＲ、微阵列等的发展使人们能够准确定量检测外
周血中ｍｉＲＮＡｓ的表达水平。

ｍｉＲ－４９９在血中的表达水平可以用来从
绝经后的健康个体中区别乳腺癌患者，这也可能可以作为一种新的生物标记物而
应用于临床［２］。

新近有研究［３］表明，Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌血浆ｍｉｒ
－４９９水平明显较Ⅰ、Ⅱ期低，血清ｍｉＲ－４９９很可能作为早期诊断和判
断非小细胞肺癌预后的新的生物学标记物。

另外，低血浆ｍｉｒ－４９９水平可
能示在Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌较低的无病生存率。

２．２ＭｉＲ－ＳＮＰｓ大多位于人类基因组基因间区和内含子区，与肿瘤
密切关联。

ＭＤＲ１（Ｃ３４３５Ｔ）与乳腺癌的临床、病理特征，治疗反应及
在化疗基础上的血液毒性密切相关［４］；而其另外ＳＮＰ（Ｃ１２３６Ｔ）可
以作为一个新的独立预测因子用于替莫唑胺治疗恶性胶质细胞瘤患者的疗效［５］。

ｈｓａ－ｍｉＲ－１４６ａ（ｒｓ２９１０１６４）会增加伊朗人群中
罹患儿童急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）的风险，而相反，ｈｓａ－ｍｉＲ－４
９９（ｒｓ３７４６４４４）不会增加罹患ＡＬＬ的风险，至少在本次研究［６］中显示。

Ｈｕ［７］等对乳腺癌患者和正常对照人群的检测中，发现与ＡＡ基因
型相比，ｈａｓ－ｍｉｒ－４９９ｒｓ３７４６４４４：Ａ＞Ｇ和ｈａｓ－ｍｉ
Ｒ－１９６ａ２ｒｓ１１６１４９１３：Ｔ＞Ｃ与乳腺癌的发生密切相关，具有
这些基因型的人可能更具有易感性。

在通过在以伊朗人群为基础的病例对照试验
发现ｈｓａ－ｍｉＲ－４９９ｒｓ３７４６４４４会增加罹患乳腺癌的风险［８］。

但Ｃａｔｕｃｃｉ等［９］对德国、意大利乳腺癌患者的研究得出了不
同于Ｈｕ的研究（对象为中国女性患者）的结论，他们发现ＳＮＰ：ｈａｓ－ｍ
ｉｒ－４９９ｒｓ３７４６４４４：Ａ＞Ｇ与乳腺癌易感性无明显关系。

Ｌｉｕ
等［１０］则发现在携带ｈａｓｍｉｒ－４９９ｒｓ３７４６４４４（Ａ＞Ｇ）
基因型的人群中，其头颈部鳞状细胞癌的发病率明显降低。

有元分析［１１］说明，ｍｉＲ－４９９ｒｓ３７４６４４４多态性在亚洲人群肿瘤的发生过程中是
一个低风险因素。

此前已有多篇文献指出，ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－４９９ｒｓ３
７４６４４４与部分肿瘤密切相关，其中就包括乳腺癌［７］、肝细胞肝癌［１２］、肺癌［１３］等。

３．ｍｉＲＮＡ（ｍｉＲ－４９９）或将用于治疗部分肿瘤
基于ｍｉＮＲＡ在肿瘤发生、发展中的作用，现阶段多数研究者已将研究重
点转移至使ｍｉＲＮＡ作为治疗肿瘤的方法之一。

但微小ＲＮＡ治疗肿瘤仍尚处
于起步阶段，ｍｉＲＮＡ治疗方法一般分为两个类型，①．当目标ｍｉＲＮＡ过表达时行ｍｉＲＮＡ抑制治疗；②．当ｍｉＲＮＡ被抑制时行ｍｉＲＮＡ替代治疗。

ｍｉＲＮＡｓ可以参与治疗肿瘤一般基于以下两个条件：⑴．肿瘤已证实存
在ｍｉＲＮＡ的异常表达；⑵．肿瘤的变现型受其靶位ｍｉＲＮＡ表达的控制。

与其他治疗策略相比，基于ｍｉＲＮＡ的治疗方法有一些优点，比如利用ｍｉＲ
ＮＡｓ在机体内可以作用于多个靶位基因，并可以在不同时段作用各个基因。

单
一的ｍｉＲＮＡ可以通过调节众多目的基因来发挥其一点对多点的作用。

鉴于ｍｉＲＮＡ在体循环中生存周期短，并且难以透过细胞膜进入细胞内；
可以使它与高密度蛋白结合达到在血清中移动、在活体组织中转运的要求。

当在
ＨｅｐＧ２细胞中过表达ｍｉＲ－１和ｍｉＲ－４９９会诱导ｅｓｔ１表达下降，ｍＲＮＡ和翻译蛋白降低。

此外，会抑制ＨｅｐＧ２细胞的侵袭和转移；可以推
测它们通过调节ｅｓｔ１间接发挥在ＨＣＣ的病理发生发展中有重要的作用［１４］。

在ＣＬ１－０肺腺癌细胞中过表达ｍｉＲ－４９９ａ能有效地增加其ＤＮ
Ａ辐射诱导损伤和凋亡，改变细胞周期的分布而最终改变ＣＬ１－０肺腺癌细胞
的辐射敏感性［１５］。

另带有ｌｅｔ－７的慢病毒转运体已经成功的用于治疗
小鼠动物模型的肺癌［１６］。

腺相关病毒（ＡＡＶ）也可用于运载ｍｉＲ－２
６ａ而作用于细胞周期Ｄ２期、Ｅ２期，达到抑制肝癌细胞增殖而诱导的肿瘤特
异性细胞凋亡［１７］。

已有多项研究表明，某些ｍｉＮＲＡｓ是可以通过静脉
注射至小鼠的肿瘤内，抑制其生长而达到治疗肿瘤的作用。

吴等［１８］用小鼠
动物模型移种移植物（带有ｍｉＲ－２９ｂ的混合脂质体），通过静脉内给药在
剂量为１．５ｍｇ／ｋｇ给予７次注射后能明显抑制肺癌细胞的生长。

通过合成
ｍｉＲ－４９９载体（ＡＰＲＰＧ－ｍｉＲ－４９９），可以静脉注射自荷瘤小
鼠体内，观察得到肿瘤血管形成明显减少，肿瘤细胞生长受到明显抑制；静脉内
给药以增加其表达水平，现阶段可能在综合抗肿瘤治疗方法中有巨大的潜力［１９］。

４．展望
目前对与ｍｉＲＮＡ在肿瘤中的研究还只是刚刚起步，对其具体的功能、靶
基因及作用机制的认识还有待进一步的研究。

但我们有理由相信各种ｍｉＲＮＡ
及其单核苷酸多样性在肿瘤的诊断、治疗、预防和判断预后等方面都具有广阔的
应用前景。

本文仅主要是对ｍｉＲ－４９９及相关单核苷酸多态性在肿瘤中发展
现状做一介绍。

对肿瘤组织中细胞／血清／血浆ｍｉＲＮＡ４９９水平变化情况
及ｈａｓｍｉｒ－４９９ｒｓ３７４６４４４与肿瘤侵袭转移关系的研究，由于
对ｍｉＲＮＡ４９９释入血中的具体机制尚不清楚，以及样本量等问题，仍有很
长的路要走。

随着研究的进一步深入和其他检测先进技术的优化，相信其在多数
肿瘤中的作用会更加明了；进一步探索ｍｉＲＮＡ－４９９的作用机制，将为临
床上肿瘤的诊断、治疗、判断预后、预防等带来新思路。

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