2型糖尿病口服降糖药的应用-备案

DPP-4:二肽基肽酶-4； GLP-1:胰高血糖素样肽-1
中国2型糖尿病防治指南 中华糖尿病杂志 2010年11月第2卷增刊2: 1-56
磺脲类药物的特点及缺陷
格列苯脲
达峰时间(h)1
半衰期(h)1 排泄途径1 疗效(HbA1C)2 格列喹酮
格列齐特
格列吡嗪
格列美脲
~4
10
肾脏、胆道各 50%
1.5-4.5
常用的口服降糖药一览
种类 双胍类 常用药物 二甲双胍
α-糖苷酶抑制剂
TZDs DPP-4抑制剂 磺脲类 格列奈类
DPP： TZDs： 二肽基肽酶 噻唑烷二酮类
阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇
吡格列酮，罗格列酮 西格列汀，沙格列汀，维格列汀，利格列汀， 阿格列汀 格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列齐特， 格列喹酮 瑞格列奈，那格列奈，米格列奈钙
1-2
肝脏
NA
6-12
主要经肾脏
1~3
2~4
肾脏80%
2~3
9
肾脏60%
1.5-2%
NA
1.5-1.84%
1.4%
1.2-1.9%
缺陷 不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加
1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、《Joslin糖尿病学》第14版
磺脲类的药理机制
磺脲药 KATP 通道关闭
K+
Ca2+
去极化 Ca2+ 内流
胰岛素释放
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
磺脲类
• 适应证与用法
– 饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获得良好控制的2型糖尿病； – 2型糖尿病应用双胍类等药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道 反应不能耐受者； – 应在餐前服用。
2型糖尿病口服降糖药的应用
内容提要
• 各种口服降糖药的作用特点 • 瑞格列奈是胰岛素促泌剂的理想选择
• 瑞格列奈具有理想的肾脏安全性
我国糖尿病的总体状况不容乐观
• 多阶段分层整群抽样
• 覆盖全部31个省市自治区 • 调查具全国代表性的 98,658 人
总体 男性 女性
患病率 Diabetes 知晓率 Awareness 控制率 Good-Control
中国T2DM患者中瑞格列奈的研究
主要入选标准

瑞格列奈+二甲双胍 (218例)
T2DM 年龄:18-75岁 未接受过OAD治疗 HbA1c ＞8.5% BMI ≤35kg/m2
-2 0 2
瑞格列奈(215例)
4 6 8 10 12 14 16 时间 (周)
筛 查
药物剂量调整期
药物剂量维持期
HbA1c
空腹血糖
餐后血糖
Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.
单药及联合组均有理想的降糖达标率
100 90 80 70
HbA1c < 7.0%
78.9% 69.6%
达标率(%)
60 50 40 30 20 10 0
5
↓血糖
双胍类药理作用
双胍类
AMPK激活
激素敏感性脂肪酶 ↓
Biblioteka Baidu
磷酸烯醇丙酮酸↓ 葡萄糖转运体1↑ 葡萄糖-6-磷酸酶↓ 葡萄糖转运体4 ↑ 固醇调节元件结合蛋白1 ↓ 胰岛素受体底物1 ↑ -脂肪酸合酶 -乙酰辅酶A羧化酶1
脂肪酸↓
甘油三酯↓
葡萄糖↓
双胍类
• 适应症及禁忌症
– 超重肥胖或体重正常的2型糖尿病； – 与其他口服降糖药联合应用； – 胰岛素治疗时（包括1型糖尿病）加用双胍类有助于稳定血糖，减少胰岛 素用量。 – 乳酸性酸中毒、严重缺氧、心衰、严重肝肾疾病和哺乳期禁用。
瑞格列奈相较磺脲类药物的优势1
瑞格列奈(非磺脲类药物) 磺脲类药物 符合生理性促泌 血糖控制 餐后血糖波动 体重增加 低血糖 改善早相 全面 小 不影响 重度低血糖罕见/比磺脲 类低 不能改善早相 部分降FPG为主，部分降 PPG为主 较多 2–5kg 发生率较高
肾功能不全
剂量 给药方式
无禁忌症
0.5-4mg ac 餐时服用 方便灵活
葡萄糖苷酶抑制剂
• 适应证与用法
– 可用于2型糖尿病，单独应用可降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，与其他 口服降糖药联合应用可提高疗效； – 对于1型糖尿病或胰岛素治疗的2型糖尿病患者，加用本药可改善血糖控 制，减少胰岛素用量。 – 阿卡波糖，起始剂量25～50mg，1日3次，日最大剂量为300mg；伏格 列波糖，起始剂量0.2mg，1日3次，日最大剂量为0.9mg。米格列醇， 用法和用量同阿卡波糖。进餐时嚼服
11.6% 30.1% 39.7%
糖尿病患病率
Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958
糖尿病进程
胰岛素抵抗
空腹血糖
胰岛素分泌
正常
代偿期
糖尿病
Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA.Diabetes Care-Rev. 1990.
格列奈类作用机制--关闭β细胞膜 的KATP
• • • 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而 降低餐后血糖。 需在餐前即刻服用，可单独使用或与 其他降糖药联合应用（磺脲类除外） 主要有瑞格列奈和那格列奈
140 Kd 磺脲类 65K d 格列奈类
K+
去极化 Ca++ Ca++
胰岛素
瑞格列奈药代动力学特点
促泌剂仍是T2DM患者的一种重要治疗选择
36.5%
促泌剂
胰岛素 51%
口服降糖药 49%
格列奈 磺脲
64.5%
其他
降糖药的使用比例
China IMS CHPA Data. Aug 2013
口服降糖药的使用比例
T2DM: 2型糖尿病
促泌剂成为T2DM治疗重要选择的原因
1
β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变， 促泌剂治疗主要针对这一病理生理改变
35.3% 目前的降糖达标率*
瑞格列奈
瑞格列奈+二甲双胍
* Zhongguo T2DM
Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9. 郭晓蕙等.中华糖尿病杂志.2012. 4(8):474-478
单药/联合治疗降低HbA1c超过4％的同时 均无重度低血糖事件发生
退出标准
不能耐受最小治疗剂量 (瑞格列奈+二甲双胍 1mg/500mg TID 或 瑞格列奈 1mg TID) 无法控制的高血糖/低血糖

随机 入组
为期16周、 多中心、 开放、平行随机对照研究
Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.
• 禁忌证
– 1型糖尿病； – 2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征等，围手 术期应暂停SU，改为胰岛素治疗； – 合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时； – 妊娠期和哺乳期糖尿病。
磺脲类
• SU失效
– 原发性失效：指以前未使用过SU，本次接受足量或次足量连续治 疗一个月，空腹血糖仍高于10mmol/L（180mg/dl），约占治疗 患者的5%，多见于胰岛β细胞储备功能低下者，此时可加用双胍 类，或其他口服降糖药，或胰岛素治疗。 – 继发性失效：指SU治疗已取得良好疗效，但经过一段时间后疗效 逐渐减弱，需加大剂量，直至服用足量或次足量仍不能满意血糖 控制，年发生率为5%～10%，原因主要是随着糖尿病病程的延长， 胰岛功能逐步衰退。失效后应重新审查适应证及可能存在的可消 除性诱因（如应激、饮食治疗依从性、药物服用方法等），并予 以纠正；经处理后血糖仍未得到良好控制，可联用其他降糖药或 胰岛素治疗。
• 不良反应 ：
– 水肿、体重增加、头痛、头晕、乏力、恶心和腹泻，贫血、心衰和女性 四肢远端骨折。可使绝经前无排卵型妇女恢复排卵。
葡萄糖苷酶抑制剂作用机制
寡糖 抑制剂 • 竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶 、麦芽糖酶和异麦芽糖酶
• 延缓葡萄糖吸收
• 抑制碳水化合物分解 糖苷酶 • 延缓葡萄糖和果糖吸收 • 不影响乳糖的消化吸收
独特药代动力学和高亲和力的36kD结合位点是瑞格列奈重塑早相分泌的重要机制
25
SUR1/Kir6.2
起效时间：<30分钟 达峰时间：1小时
瑞 20 格 列 15 奈 浓 度 10 (ng/ml)
5 0
0 100 200 300 400
半衰期：
1小时
β细胞上的 磺脲受体
4-6小时被清除 快进快出的特点 可以恢复早相胰岛素分泌 有效的降低了血糖波动 低血糖更少发生
有禁忌
2-320mg/d 每日1-2次
1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–72.
瑞格列奈具有理想的降糖疗效
0 0.5 降低HbA1C(%) 1 1.5 2 2.5
1.5-2.0 1.5-2.0 1.5-2.0 1.5 0.5-0.8 0.6-1.0
Sheehan MT, et al. Clinical Medicine & Research. 2003;1(3):189-200.
单药及联合组均有理想的降糖疗效
瑞格列奈＋二甲双胍
基线 0 10.91 10.73 基线 0
瑞格列奈
11.17 10.74 19.21 18.71
HbA1c 降幅（%）
-4.05
血糖降幅(mmol/l)
-3.78
-6.60
-4.51 P=0.0017
-4.80 -7.70 P=0.0002 P=0.0233
– 使用碘造影剂前后应暂停双胍类药物。
• 常用的药物有二甲双胍，每日剂量500～2500mg，分2～3次口服； 苯乙双胍易诱发乳酸酸中毒，现已很少用，有些国家已禁用。 • 不良反应
– 常见不良反应是胃肠道症状，进餐中服药或由小剂量开始可减轻。 – 偶有过敏反应。 – 最严重的不良反应是诱发乳酸性酸中毒，但二甲双胍很少见。
磺脲类
• 分类：
– 第一代SU：以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表，现国内基本不用。 – 第二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。
• 不良反应
– 主要不良反应是低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用 长效制剂或同时应用增强SU降糖作用的药物有关。 – 另一不良反应是体重增加。 – 可出现恶心、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等， 如症状轻微，多可耐受；如症状逐渐加重，或发生严重肝损害、 粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少性紫癜 等明显毒副作用时，应立即停药，并给予相应处理。
2
促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证
3
以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少 血管并发症
促泌剂始终是各国糖尿病指南的重要选择
ADA、EASD共识、ACE/AACE 始终将促泌剂作为治疗的重要选择
胰岛素促泌剂——2型糖尿病治疗核心用药
中国指南将促泌剂作为符合中国国情的一线用药
注：HbA1c: 糖化血红蛋白;
葡萄糖苷酶抑制剂
• 禁忌证
– – – – 对此药过敏或肠道炎症、溃疡、消化不良、疝等； 血肌酐>180 μmol/L（2.0mg/dL）；肝硬化； 妊娠与哺乳期妇女（尚无应用经验）； 合并感染、严重创伤或酮症酸中毒等。
• 不良反应
– 主要的不良反应是腹胀、排气增加、腹痛、腹泻等。 – 合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂 蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。
噻唑烷二酮类的作用机制
TZD 葡萄糖 脂肪酸
糖摄取和利用↑
脂蛋白酯酶↑
PPARγ-RXR
胰岛素敏感基因的转录
脂肪生成和 脂质堆积↓
Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: S10–S15.
噻唑烷二酮类
• 适应证与用法
– 主要用于2型糖尿病，尤其适合于伴有明显胰岛素抵抗者。 – 可单独或与其他口服降糖药、胰岛素联合应用，但不用于1型糖尿 病、酮症酸中毒、严重和三级以上心衰及ALT>正常上限2.5倍者。 – 吡格列酮的起始剂量15～30mg/d，最大剂量45mg/d。
瑞格列奈
D860 妥拉磺脲 格列本脲 格列齐特 格列吡脲 那格列奈 氯磺丙脲 格列美脲 醋磺环已脲米格列奈
服药后时间(分钟)
Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78.
内容提要
• 各种口服降糖药的作用特点 • 瑞格列奈是胰岛素促泌剂的理想选择 • 瑞格列奈具有理想的肾脏安全性
低 血 糖 事 件 发 生 率 （ 次 患 者 年 ）
20 18
16
14 12 10 8 6 4 2 0
瑞格列奈
瑞格列奈+二甲双胍
Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.