人体诱导多能干细胞技术在精神分裂症研究中的应用现状与展望

-1092-国际精神病学杂志JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY2020年第47卷第6期人体诱导多能干细胞技术在精神分裂症研究中的应用现状与展望
徐书琦万瑾凌王学义王冉
【摘要】诱导多能干细胞（iPSCs）技术作为现下的一个热门领域，提供了一种用以体外模拟神经系统发育过程的工具。

本文中综述了应用精神分裂症（SCZ）患者来源iPSCs模型在精神分裂症领域中的研究进展，通过hiPSCs建立SCZ模型以期阐明这类复杂遗传性精神疾病的发病机制，并提出iPSCs在诱导产生神经元方面的挑战及对未来研究前景的展望，以期实现疾病的早期干预及个体化治疗。

【关键词】诱导多能干细胞；精神分裂症；神经细胞模型
【中图分类号］R749.3【文献标识码】A【文章编号］1673-2952（2020）06-1092-05
◎综述◎
Summarize
精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）是一种复杂
的精神疾病，由环境、遗传等多种因素共同致病，
然而，SCZ的确切病因和影响因素还不十分明确，
其发病机制仍处于探索阶段。

在众多因素中，遗传
因素最具影响力并具有强有力的支撑。

基因变异以
及微效基因叠加作用都可能影响SCZ的发病。

因此，
识别基因特征和生物学信号对SCZ的发展具有重要
作用。

2006年，日本科学家Takahashi从胚胎十细胞
及肿瘤细胞特异表达的候选转录因子中筛选出4种
转录因子（Oct3/4、Sox2、c-Mye和Klf4）,在ES细
胞培养条件下，将小鼠胚胎成纤维细胞和成年小鼠
尾尖成纤维细胞诱导为小鼠iPSCs,并利用这4种转
录因子成功将人成纤维细胞诱导为人诱导多能干细
胞（human induced pluripotent stem cells,hiPSCs）〔5
iPSCs的成功培养及分化第一次证明人类体细胞有被
重新诱导至多能干细胞的潜力.通过获得同种基因
型的患者来源的细胞建立iPSCs能在细胞水平上反
映临床诊断的异质性，并可避免人类胚胎干细胞涉
及的伦理道德及法律的争议。

目前，该方法被广泛
应用于建立疾病模型、细胞替代治疗和药物筛选等
方面，为更深入地进行疾病、特别是精神疾病的病
因及体外研究疾病的病理生理机制提供了强有力的
支持。

本文综述诱导多能干细胞技术应用于精神分
裂症的国内外研究进展，探讨了未来的研究方向及
挑战，以期为该领域的进一步拓展提供参考。

一、应用患者来源iPSCs模型在精神分裂症中
的研究进展
近年来，随着iPSCs神经分化技术的不断完善，
人们对精神疾病的研究逐渐深入.已经有许多团队
通过建立SCZ患者的iPSCs模型进行研究.极大程度
地保存个体的遗传背景，更好地探讨SCZ的发病及
病理生理学机制，本文总结了其研究结果，见表1。

1Brennand的hiPSC神经元
2011年，Brennand等⑵首次将SCZ患者的皮
肤成纤维细胞重编程为hiPSCs,并将这些具有特异
性的hiPSCs分化为神经元。

研究结果显示SCZ患
者hiPSC分化的神经元之间的连接存在缺陷，神经
元轴突数量减少，突触后密度蛋白-95（PSD-95）
水平降低，谷氨酸受体表达减少，基因表达谱提示
cAMP和Wnt信号通路的相关基因表达发生了改变。

Brennand等⑵检测了5种抗精神病药，分别是氯氮
平、洛沙平、奥氮平、利培酮和甲硫哒嗪，其中只
有洛沙平显著提高了神经元的连接性，同时增加了
神经元中神经营养因子NRG1基因和几种谷氨酸受
体基因的表达，这与SCZ患者死后脑组织研究结果
一致⑶。

另外洛沙平也增加了其他信号通路相关基
因（ADCY8、PRKCA、WNT7A、TCF4）白勺表达。

此
夕卜，与对照组hiPSC诱导分化的神经元相比，SCZ组
共有596个特异性基因（包括上调或下调）表达发生
［基金项目］1.国家自然科学基金青年基金项目（编号：81301150）；2.河北省自然科学基金面上项目（编号
H2018206034）；3.河北省卫建委重点科技研究计划（编号：20150193）。

［作者工作单位］河北医科大学第一医院精神卫生中心，河北医科大学精神卫生研究所，河北省脑老化与认知神经科学实验室（石家庄，050031）。

［第一作者简介］徐书琦（1995.03-）,女，浙江湖州人，硕士研究生，研究方向：精神分裂症。

［通讯作者］王冉（Email：wangran104@）o
注:iPSCs ：诱导多能干细胞;SCZ ：精神分裂症;DISCI ：携带断裂基因l;PSD-95：突触后密度蛋白-95
表1 iPSCs 建立SCZ 相关神经发育障碍疾病模型
作者
年份
iPSCs 来源iPSCs 分化方向相关细胞变化
Brennand 220114例SCZ 患者成纤维细胞神经前体细胞、神经元神经元连接缺陷，轴突数量减少,PSD-95蛋白水平
降低,谷氨酸受体表达减少
Robicsek 420133例SCZ 患者毛囊角化细胞多巴胺能神经元、谷氨酸能神经
两类神经元线粒体功能异常，多巴胺能细胞元
分化能力严重受损，谷氨酸能细胞无法成熟
Wen 6120144例携带DISC 1基因的SCZ 患者前脑神经元兴奋性自发突触电流频率减小.突触前囊泡释放缺
成纤维细胞
陷
Brennand 7 2015
4例SCZ 患者成纤维细胞神经前体细胞神经前体细胞异常迁移，线粒体损伤.氧化应激增
Muran 812016 2例携带DISCI 基因的SCZ 患者成神经干细胞miR-219表达上调,转录调节因子TLX 表达下调
纤维细胞
Windrem ⑼ 2017
5例儿童SCZ 患者成纤维细胞胶质祖细胞
胶质祖细胞较早向皮层迁移.白质扩张减少及低髓
鞘化
Xu 110120189例SCZ 患者成纤维细胞前脑神经元、谷氨酸能神经元
纹状体富集蛋白络氨酸磷酸酶61使两类神经元的
GluN2B 去磷酸化，失活胞外信号调节激酶l/2、Fyn
Ni [nl
20199例SCZ 患者成纤维细胞皮质间神经元、谷氨酸能神经元皮质间神经元氧化磷酸化异常,线粒体功能受损
变化。

该研究首次证实了复杂的精神疾病患者hiPSC
神经病理学机制，开启了将hiPSCs 技术用于精神分 裂症研究的先河并取得了具有参考价值的实验结果。

2 Rohicsek 的特异神经元
Robicsek 等⑷将SCZ 患者毛囊角化细胞来源的
iPSCs 进一步诱导分化为多巴胺能神经元和谷氨酸能 神经元，这些神经元的线粒体功能存在异常，衍生
的多巴胺能细胞表现岀严重的分化能力受损，而谷 氨酸能细胞则无法成熟。

该研究结果显示，线粒体 功能的紊乱与神经分化有关，并且与SCZ 患者的神
经发育障碍可能存在一定相关性。

随后，Hartley 等⑸ 在Robicsek ⑷的研究基础上，利用糖原合成酶激酶
30的抑制剂CHIR99021.成功地从SCZ 组和对照组 中分化出酪氨酸轻化酶阳性DA 神经元，大大提高了
SCZ-hiPSC 诱导出多巴胺能神经元的效率。

3 Wen 的突触研究
Wen 等⑹从突触的病理生理学机制角度出发，
研究并发现DISCI 移码突变(4-hp 缺失)的iPSCs 诱 导分化为前脑神经元后，其神经元的兴奋性自发突 触电流频率减小，表明突触前囊泡释放存在缺陷。

该研究揭示了精神疾病相关基因突变导致人类神经
元的突触功能缺失和转录调节异常，为精神疾病的 分子生物学和突触病因学提供了新的见解。

4 Brennand 的神经元前体细胞研究
Brennand 等⑺研究报道，SCZ-lnPSC 来源的神
经前体细胞(neural progenitor cells , NPCs )是其神 经元基因表达特征的重要部分。

研究者利用微阵列 基因表达法和同位素标记定量蛋白组质谱法鉴定了
SCZ-hiPSC 来源的NPCs 细胞表型，预测并观察了 SCZ-hiPSC 来源NPCs 的异常迁移、线粒体损伤及氧
化应激的增加。

SCZ-hiPSC 来源NPCs 中用于细胞迁 移的基因表达减少，包括NCAM 、NRXNs 、NLGNs
等突触粘附所必需的基因。

该研究首次报道了 SCZ
患者hiPSC 来源的NPCs 神经细胞异常迁移，研究这 类NPCs 可能是SCZ 发病机制研究中神经发育通路的
一个代表性方向。

5 Muran 的神经元干细胞研究
Murai 等闾揭示了 miR-219和转录调节因子TLX
对SCZ-iPSC 来源的神经干细胞(neural stem cell, NSCs)以及正常神经细胞发育过程中的重要作用。

在SCZ 患者NSCs 中，miR-219表达上调，而TLX 表
达下调。

研究证实了 miR-219在调节哺乳动物NSCs
增殖和分化中的作用，并确定TLX 是miR-219的上 游调控因子。

TLX 通过抑制miR-219从初级形态向 前体形态的加工来调控miR-219的表达水平。

该研
究发现，过表达的TLX 或miR-219抑制剂能够修复 SCZ 患者的NSCs 增殖缺陷，为SCZ 患者神经发育障 碍假说提供新证据以及治疗新思路。

◎综述◎
Summarize
◎
综述
◎Summarize
6Windrem的人源化胶质嵌合体小鼠模型
近两年，Windrem等宀利用儿童SCZ患者的
iPSCs产生胶质祖细胞(glial progenitor cell,GPCs),
建立了人源化胶质嵌合体小鼠模型，并使用其研究
内在神经胶质功能紊乱导致SCZ发病的可能性：研
究者将SCZ患者来院的GPCs植入新生的脱髓鞘小
鼠后.发现苴GPCs较早向皮层迁移，导致白质扩张
减少及低髓鞘化。

SCZ患者胶质嵌合体也表现出星
形细胞的分化延迟和形态异常，从而神经元连接性
和突触发育受到影响：因此，SCZ患者hiPSC来源
的GPCs不仅在前脑白质定植方面存在缺陷，这种缺
陷还发生在少突胶质细胞分化方面，进而抑制了中
枢性髓鞘形成：SCZ-hiPSC来源GPCs嵌合体小鼠除
了表现出明显的解剖表型外，还表现出明显的精神
分裂症样行为表型，包括脉前抑制的减少及过度焦
虑、反社会特征和睡眠障碍。

采用转录组测序技术
(RNA-seq)分析后显示，SCZ-hGPCs的突触基因表
达异常以及胶质分化相关功能遭到破坏。

该研究揭
示了神经胶质成熟受损在精神分裂症发生发展中的
因果作用.并为神经胶质细胞的体内实验评估提供
了人源化模型匚
7STEP61与突触功能障碍的研究
Xu等"°发现可通过抑制纹状体富集蛋白络
氨酸磷酸酶61(STriatal-Enriched protein tyrosine
Phosphatase.STEP61)来改善SCZ小鼠模型及SCZ-
hiPSC神经元模型的功能缺陷。

STEP61是突触功能
的重要调节因子，其可通过N-甲基D天冬氨酸-谷
氨酸受体(N—methyl D-aspartate glutamate receplor,
NMDAR)去磷酸化以及失活ERK1/2、Fyn来增加
NMDAR的内化，最终阻碍突触发育及强化。

为了研
究STEP61失调在SCZ发病中的作用机制,Xu等皿
建立了与SCZ发病密切相关的NRG1基因敲除小鼠
模型，并检测了这些基因敲除小鼠的STEP61表达
水平，结果显示NRG1+/-小鼠大脑皮层STEP61表
达增加.而通过药物抑制STEP61的表达可有效维
持突触膜内NMDRs水平，并逆转NRG1+/-小鼠的
精神分裂症样认知、行为缺陷。

类似的情况也发
生在hiPSC来源的前脑神经元中，研究表明升高的
STEP61水平可能是泛素化及降解减少的结果。

这些
模型为STEP61功能障碍可能参与SCZ发病提供了证
据，并提示STEP61可能成为SCZ新的治疗靶点。

8cINs对认知功能障碍影响的研究
Ni等⑴发现SCZ-iPSC诱导分化的皮质间神经
兀(Cortical interneurons,cINs)异常可解释SCZ患者
伽马射线震荡改变及认知功能的改变。

研究者发现，
SCZ患者认知功能障碍可能与cINs的氧化磷酸化相
关基因表达异常有关.同时伴有线粒体功能受损
研究表明，之前被认为能增加线粒体功能的化学物
质不能逆转ENs中的氧化磷酸化缺陷，但a硫辛酸
/乙酰左旋肉碱(ALA/ALC)被确认为可以逆转这一
缺陷。

化学物质ALA/ALC可恢复线粒体功能，同时
逆转SCZ-cINs分枝减少的状态=目前临床使用的抗
精神病药物对改善精神病性症状有一定效果.但在
逆转认知缺陷方面效果并不明显，阐明SCZ的发病
机制.特别是与认知缺陷相关的机制，可能有助于
改进现有的治疗方法°
二iPSCs建立SCZ等神经发育障碍疾病模型
的挑战和前景
iPSCs技术在建立精神分裂症疾病模型方面取
得了很大的进展，然而未来的研究仍面临着一系列
问题。

目前的精神分裂症疾病模型的样本容量均较
小，缺乏一定代表性，且研究的大多数患者为家族
性SCZ,散发性SCZ患者很少被纳入研究。

iPSCs诱
导分化的细胞更接近胚胎时期的状态，而不是完全
成熟状态J这可能给我们研究疾病晚期特征带来
一定阻碍。

有研究发现.在iPSCs技术所利用的6个
转录因子中(OZ3/4、Sox2、c-Myc、Klf4、Lin28、
Nanog),除了Lin28,其余5个因子的过表达均与肿
瘤的发生密切相关这些转录因子潜在的致癌性
增加了iPSCs技术临床应用安全性的顾虑。

同时，若
重新编程和分化后的细胞存在较大的异质性，临床
应用后的治疗效果也可能因此受到限制。

另外，建
立每个特定SCZ患者的临床级iPSCs模型所需的时
间成本和经济成本代价十分昂贵，若该技术普遍应
用于临床.那么费用问题将成为很大的障碍。

虽然hiPSCs技术面临着上述一些困难和挑战，
涉及各方面的基础研究，但也给我们提供了从细胞
分子水平上探索SCZ的病理生理学、神经生物学等
机制的机会，同时该技术在SCZ临床诊疗领域具有
巨大潜力。

利用hiPSCs可在体外模拟神经系统发育过程，
建立精神分裂症疾病模型来阐明这类复杂遗传性精
神疾病的发病机制。

通过hiPSCs定向分化的同质神
经元模型来验证各种SCZ的发病机制:⑵，并有助于
在神经元早期发育节点提供对早期诊断有价值的信
息.例如早期病理生理学标志物⑶。

探索SCZ的早
期诊断工具有助于疾病的早期发现并实施干预治疗以期改善疾病预后。

SCZ-hiPSCs来源神经元可以作为高通量筛选抗精神病药物的平台⑴)。

人体神经元是高度分化的细胞.由于客观条件的限制，难以进行取材及用于实验室研究。

利用hiPSCs技术可以在体外分析药物对SCZ-hiPSCs来源神经元的病理生理学改变，比较SCZ患者对不同抗精神病药物治疗的敏感性.实施药物的靶向治疗，从而有助于实现个体化临床治疗心叽随着未来研究的深入展开，SCZ 患者的iPSCs各种亚型将被精细归类，确定归类在同一亚群的iPSCs中特定的遗传变异关系，并将SCZ患者前瞻性地分配到某一个特定的亚群，以此确定在特定亚组中最有效的干预措施51,这同样是复杂疾病个体化治疗的希望。

目前，干细胞移植已成功应用于神经系统疾病的小鼠模型，8-20!o异种移植、器官技术和嵌合体模型的进一步拓宽将促进基于iPSCs 技术的细胞治疗发展，为SCZ患者提供新的治疗途径。

到目前为止，iPSCs技术在临床上的应用潜力并未充分实现，尤其是在精神疾病领域的实际应用几乎空白，仍处于实验室研究的阶段。

其中的原因是多方面的，涉及到本文讨论到的关于iPSCs的安全性问题(包括成瘤性和细胞异质性)、技术限制(分化潜能的限制)及应用成本问题.更重要的原因是iPSC细胞移植后常因高度诱变性出现排异反应。

若将来能突破这些局限性，将会进一步促进其在基础研究及临床应用方面潜力的发挥。

通过hiPSCs技术的运用，研究者能更加有效地与正常组对比发现疾病的生理病理等一系列亚临床特征，从而攻克精神分裂症这一重大难题。

综上所述.iPSCs技术的发展不仅是一种科学技术的革新，而且将从根本上改变医疗保健系统及未来医学方向=
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