最新病理生理学11-细胞信号转导与疾病-PPT文档

Insulin pathway
二、受体、信号转导过度激活与疾病
❖ 某些信号转导蛋白过度表达 ❖ 某些信号转导蛋白组成型激活突变 ❖ 刺激型抗受体抗体
如肢端肥大症和巨人症
路信 过号 度转 激导 活通
分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编 码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨 酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
第三节 细胞信号转导异常与疾病
❖一、受体、信号转导障碍与疾病 特
❖ 受体数量减少 ❖ 受体亲和力降低
定 信 号
❖ 受体阻断型抗体的作用
转
激
❖ 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
导
素
过
抵
❖ 受体功能缺陷
程
抗
❖ 受体后信号转导蛋白的缺陷
减
征
弱
或
中
断
㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制：
AR减少和失活性突变
TLR-1,6,10? TLR-2 MyD88 TIRAP
Cell
1
MAPKK
IRAK TRAF6
MAPK (ERK, P38, JNK)
LPS
TLR-4 (TRIF?) MyD88 TIRAP
病毒 dsRNA
TLR-3 TRIF
IKK IB/NFB
IRF-3
MyD88依赖性炎症基因转录 IFN TNF IL-1 IL-6
AIS可分为：
男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩
㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
1.遗传性胰岛素受体异常，包括
❖受体合成减少 ❖受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变
为丝氨酸
❖受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，
胞内区
❖TPK结构异常
2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体
二、信号转导异常的发生环节
❖ 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任 何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使 细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致 疾病。
以尿崩症为例
ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当
ADH与受体结合时
激活Gs
AC活性
PKA
使微丝微管磷酸化
促进位于胞浆内的水
Ⅱ
TGF-β途径
（TGF-β）2
细胞膜
GS
Ⅰ
ⅡⅠ
Smad2
Smad2 -P
SARA （—） Smad6,7
Smad4
胞浆
Smad4 Smad2 -P
P300
P300
Smad4 Smad2 -P
Fast2
Fast2
P15、P21
核膜
❖㈡高血压心肌肥厚
说明信号转导在疾病发展中的作用
1.促心肌肥厚的信号：
MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录 IFN
TNF
IL-1
IL-6
IFN /
Cell 2
TNFR1 (P55)
TRADD
TNFR2 (P75)
TRAF2 TRAF1
IL-1R
IRAK TRAF6
IL-6R
JAK1,2 TyK2
IFNR
JAK1 TyK2
FADD RIP TRAF2
TAK1 Caspase TAB1
• 牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变
•
促进分泌生长因子、细胞因子
• 激素信号
CA、AngⅡ、ET-1↑ GPCR
•
细胞增殖
•局部体液因子 TGF-β FGF
2.激活的信号转导通路
⑴
⑵
细胞膜Na+/H+ 交换蛋白磷酸化
H+外流增加、 Na+内流增加
⑶ PI-3K
心肌细胞被拉长、 膜变形
Na+内流↑ ⑷
脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。
高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。
第二节 信号转导异常的原因和机制
❖ 一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素
通过Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
干扰细胞内信号转导通路
JAK-STAT
㈢炎症 ㈣其他疾病
一、细胞信号转导的基本过程和机制
❖ ㈠信号的接受和转导
➢ 细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、 电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细 胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神 经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。
➢ 受体：核受体 膜受体
NFB
细胞 凋亡
炎症和 细胞激活
IKK
MAPKK STAT
1,3
STAT 1,2,4
NFB
MAPK
AP-1 JUN
APRF
ISGE STAT AAF
?
Ⅰ型急性期蛋白 Ⅱ型急性期蛋白 INF
图4 TLR及其下游通路假设
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。
G
➢控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 2.通过G蛋白调节
蛋 白 分 子 开 关
3.通过可逆磷酸化调节
MAPK家族酶的激活 机制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应
㈡信号对靶蛋白的调节
最重要的方式是可逆性的磷酸化调节
㈢膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G
三、多个环节的信号转导异常与疾病
❖ ㈠肿瘤
1.促细胞增殖的信号转导过强 ⑴ 生长因子产生增多
多种肿瘤组织能分泌生长因子 ⑵受体的改变 ①某些生长因子受体表达异常增多
如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因 c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达 ②突变使受体组成型激活
如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活
蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径
β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体
激活Gs增加AC活性
cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
PKA
促进心肌钙转运 心肌收缩性增强
增加肝脏 进入核内PKA 糖原分解 激活靶基因转录
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接
化学பைடு நூலகம்讯
化学通讯可分为4类：
❖ 信号转导（signal transduction）： 指外界信号
（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用， 通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应 答反应的一系列过程。
❖ 不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk)
2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应
3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3
4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路
7.离子通道途径
二、细胞信号转导系统的调节
❖ 主要介绍受体调节
1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露
通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜
管腔内水进
入细胞
肾小管腔内的尿液浓缩
按逆流倍增机
制 尿量减少
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致： • ADH分泌减少 中枢性尿崩症 • ADH-V2受体变异 • 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常
集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
家族性尿崩症
不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病
⑶细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身
GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路 的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。
2.抑制细胞增殖的信号转导过弱
生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常
细胞的生长负调控机制减弱或丧失
Betalycn Endoglin
组成型激活突变（constitutively activated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。
㈣免疫学因素
❖受体抗体产生的原因和机制
自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引 起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
㈡ 理化因素
❖ 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 ❖ 机械刺激 ❖ 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常 信号转导蛋白基因突变
➢信号转导蛋白数量改变 ➢信号转导蛋白功能改变
失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢
显性负性作用（dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体（dominant negative mutant)。
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似
C pG-DNA
TLR-7,9 MyD88
真菌、酵母、细菌、螺 旋体、支原体脂蛋白
❖抗受体抗体的类型：
❖
§ 刺激型抗体
❖
§ 阻断型抗体
刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定 的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。
如Graves病。
阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体 的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导 致靶细胞功能低下。
如桥本病、重症肌无力。
㈤内环境因素
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
GGss
PKA
再循环
受体去磷酸化
低pH
溶酶体 降解
P
Gs GRK
PP
Β抑制蛋白
内吞
PP
Β抑制蛋白
当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。