幽门螺杆菌耐药机制的研究进展

临床进展
CHINESE COMMUNITY DOCTORS 幽门螺杆菌(Hp)是一种微厌氧、寄生在胃内的细菌，黏附于胃黏膜及细胞间隙。

有数据显示，Hp感染率约50%[1]。

现有研究发现，Hp 感染是目前最明确的胃癌发生危险因素[2]。

积极开展对Hp 感染的治疗十分重要。

目前，检测Hp 感染主要是通过胃镜活检、C13、C14尿素呼气试验法及抗体测定法等。

临床针对Hp 感染的治疗多采用阿莫西林、呋喃唑酮、四环素、左氧氟沙星、甲硝唑等抗生素药物治疗，虽有一定的效果，但是治疗过程中存在滥用药物现象，或长时间对患者应用抗生素治疗，从而易引发患者出现Hp 耐药性问题。

相关研究表明，推荐的用于根除Hp 感染的6种抗生素中，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率为1%～5%，拉霉素达到20%～38%，左氧氟沙星达到30%～38%，甲硝唑耐药率达到60%～70%。

基于此，积极分析Hp 耐药机制，防控Hp 耐药问题的发生，对提高根除Hp 效果有一定帮助。

Hp 的耐药机制分析Hp 耐药性大体可分为两种：一种是天然耐药性，指的是Hp 存在天然的防御或缺乏对治疗药物灵敏的靶位，从而导致治疗药物难以顺利进入到细菌体内而产生耐药；另一种为获得耐药性，是指Hp 获得耐药基因，导致先前敏感的细菌变成了耐药菌，从而对药物产生耐药性。

目前，Hp 的耐药主要以获得性耐药为主，原因在于临床未全面掌握根除Hp 的指征，在治疗过程中常会出现不恰当使用抗生素药物的现象，这会导致Hp 获得耐药基因。

按照引发Hp 耐药性发生药物的不同，其又可以分为一线抗生素耐药、二线治疗或补救治疗耐药和三线治疗或补救治疗耐药3种类型。

Hp 对一线抗生素的耐药机制分析：①甲硝唑：甲硝唑是一种硝基咪类抗生素，被人体吸收后，在胃内的浓度较高，可发挥出较强的抗Hp 活性。

目前临床上主要用于对Hp 感染的一线治疗。

有研究显示，Hp 出现对甲硝唑的耐药，与rdxA 基因突变有关，因rdxA 基因突变导致失活，进而出现耐药[3]。

但是，也有研究发现，不仅是rdxA 基因，还有其他基因也有参与，如frxA、frxB 基因。

frxA、frxB 基因发生突变，会显著提高甲硝唑敏感菌和耐药菌的最低抑菌浓度(MIC)，并且会促进其敏感菌转化为耐药菌，从而产生耐药性，基于此，临床常通过检测rdxA 和frxA 基因来鉴别和判断甲硝唑耐药株及其耐药水平[4]。

②克拉霉素：目前临床广泛应用的抗生素中，克拉霉素因经给药后期生物利用率高、在胃黏膜中浓度高，成为抗Hp 的有效药物之一。

其属于大环内酯类抗生素的一种。

有研究显示，包括克拉霉素在内的大环内酯类抗生素，其导致耐药产生的机制与23Sr RNAV 基因上的点突变有关，这主要是因为从基因层面分析，Hp 作用于23s rRNA 上的多肽转移环，可一直多肽转移酶，通过阻止肽链延长，抑制蛋白质的合成。

值得注意的是，相比成年人而言，儿童对克拉霉素的耐药性更高，这可能与儿童免疫力较低有关。

加上儿童容易发生呼吸道感染等疾病，反复使用抗生素，增加其耐药性。

23Sr RNA 基因主要存在3种不同的点突变，即A2143G、A2142G、A2142G，其中，以A2143G 最为常见，如相关数据表明，138株成人克拉霉素耐药株中A2143G 位
点的突变率高达81.9%，另外，Hp 克拉
霉素耐药的发生与外排泵系统也有一定
的关联，该机制与Hp 的多种耐药性有紧密相关性[5]。

为检测Hp 耐克拉霉素，可采用PCR 分子诊断技术，该项诊断技术
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2020.25.002
摘要幽门螺杆菌(Hp)于1982年被国外专家培养出，是革兰阴性、微需氧的细菌，生存于胃部及十二指肠的各区
域内，其会引起胃黏膜轻微的慢性发炎，甚至会导致胃及十二指肠溃疡与胃癌。

HP 感染会引起消化性溃疡、胃癌等
疾病。

临床上针对这类疾病会采取抗生素治疗，但因抗生素耐药性问题越来越严重，临床上也越来越重视HP 耐药机
制的研究。

本次研究重点探究Hp 耐药机制现状。

关键词幽门螺杆菌；耐药机制；进展
Research progress of drug resistance mechanism of Helicobacter pylori
Zhou Yanping
Department of gastroenterology,the central hospital of Yongzhou city,Hunan Yongzhou 425000
Abstract Helicobacter pylori(H p )was cultured by foreign experts in 1982,it is a gram-negative,microaerophilic bacterium,
living in various regions of the stomach and duodenum.It can cause mild chronic inflammation of the gastric mucosa,or even lead
to gastric and duodenal ulcer and gastric cancer.Hp infection can cause peptic ulcer,gastric cancer and other diseases.In clinic,
antibiotics will be used to treat such diseases,However,due to the more and more serious problem of antibiotic resistance,more and
more attention has been paid to the study of the mechanism of drug resistance of Hp.This study focuses on the current situation of
drug resistance mechanism of Hp.
Key words Helicobacter pylori;Drug resistance mechanism;Progress
幽门螺杆菌耐药机制的研究进展
周艳萍
425000湖南省永州市中心医院消化内科，湖南永州
5
临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS 中国社区医师2020年第36卷第25期的诊断原理为通过荧光定量PCR 追踪突变耐药基因，因此，其可快速检测出23Sr RNA 基因突变。

另外，还有一种高效的检测方法——比色法DNA 芯片检测法，该种检测方法不仅能快速检测出耐药株及其他位置存在的单点突变，同时还具有操作便捷、成本低、特异性高等特点。

③阿莫西林：阿莫西林为β-内酰胺类药物的一种，也是临床各种三联或四联疗法根除Hp 感染中最常应用的抗生素药物之一。

阿莫西林通过与细菌内膜靶蛋白青霉素结合，促使转肽酶失活，达到破坏细菌细胞膜的完整性，发挥出治疗作用。

而关于耐药性的产生，既往，不少临床研究认为Hp 可与β-内酰胺酶合成产生耐药有关，随着临床对Hp 耐阿莫西林研究的不断深入，不少国内外研究均表明，导致Hp 对阿莫西林耐药的最主要原因为细菌内膜靶蛋白青霉素突变，这主要是因为细菌对阿莫西林会产生新的细菌内膜靶蛋白青霉素结合蛋白药物作用，细菌的渗透性降低。

从基因角度而言，阿莫西林耐药性的发生与青霉素结合蛋白(PBP)-1突变有关，PBP-1的突变在Hp 耐药中起重要作用[6]。

因此，临床多通过检测PBP-1突变鉴别阿莫西林耐药株，针对高水平的阿莫西林耐药株，也可结合β-内酰胺酶进行检测。

Hp 对二线治疗或补救治疗的耐药机制分析：①四环素：既往临床上会采用四环素作为Hp 感染的主要药物，与该类药物廉价有效有关[7]。

但是，临床有越来越多的研究发现四环素容易引发二重感染，目前临床上较为少用。

四环素主要作用细菌核蛋白体，可阻止mRNA 核蛋白体复合物A 位与氨基酰tRNA 的结合，从而抑制始动复合物的形成及肽链的延伸，并阻止核蛋白体与终止密码结合，抑制已合成的肽链或蛋白质释放。

四环素耐药性的发生于16S rRNA 基因四环素初级结合位点的点突变引起有关。

值得注意的是，耐药性水平与AGA926-928三个碱基突变数量有相关性。

一个点或者两个点的碱基突变智慧引起中低水平的MIC，只有AGA926-928的三重突变才会导致出现较高水平的突变。

有研究发现，四环素治疗Hp 感染出现耐药性还与其他因素有关，其中涉及四环素的外排系统[8]。

②左氧氟沙星：左氧氟沙星属于氟喹诺酮类药物的一种，这类药物主要是通过与DNA 促旋酶结合发挥出杀菌作用。

临床上抗菌药种类多，应用范围宽泛，导致Hp 耐药谱出现变化。

有数据显示，Hp 对左氧氟沙星的耐药率达到30%～38%[9]。

需要注意的是，Hp 对左氧氟沙星这类药物容易产生耐药，甚至会出现交叉耐药性。

Hp对左氧氟沙星的耐药与gyrA基因突变有关[10]。

而相关的突变基因分为单突变和双突变两种，其中单突变包括Asn87Lys、Thr87Tyr、Thr87Ile、Asn87Yyr、Asp86Asn 等，双突变包括Asp91&Ala97Val、Asn87Lys&Asp91Tyr、Asn87Lys&Val107Ile等。

其中双重突变发生的概率较低，可能对耐药性具有强化作用[11]。

在细胞复制中，DBA 旋转酶有重要作用，是抗生素作用的靶酶，而其中gyrA 基因编码的区域的突变通常对细菌耐药具有决定作用，也被称为喹诺酮耐药决定区(QRDR)。

Hp 对三线治疗或补救治疗的耐药机制分析：目前三线治疗或者补救治疗药物以利福平、利福布汀为主。

利福平临床上主要用于抗结核病治疗，在治疗Hp 感染方面其实应用较少[12]。

利福平、利福布汀这类利福霉素类药物对细菌的作用靶位依赖DNA 的RNA 聚合酶，该酶由rpoB 基因编码[13]。

而突变位置主要分为四个区域，包括525-545密码子、585密码子、49密码子、701密码子。

结语与展望目前临床上针对Hp 感染的治疗，虽然部分治疗方案对HP 的根除率能够达到90%，但因为耐药性的升高，导致其治疗效果明显下降[14]。

目前，国内外相关报道显示甲硝唑的耐药性较高，临床需考虑将其不作为治疗HP 感染的治疗方案[15]。

这一点也提示临床医师在制定根除Hp 方案的过程中，需要做好个体化治疗，在采取抗生素治疗的同时需要考虑到对胃黏膜修复以及胃部菌群的调节，有效避免Hp 耐药菌株的产生，尽可能做到避免抗生素滥用。

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