软胶囊工艺研究及发展现状

软胶囊工艺研究及发展现状
六、存在的问题
1、软胶囊剂生产盲目布点，没有发挥设备潜力。

近几年来，不少地区和单位，把软胶囊剂作为扩大经济效益的一种手段，盲目设点，有的厂家，不具备工艺条件，没有技术力量，一哄而上，结果机器进厂后，附属设施不配套，开机不正常，更谈不上经济效益。

还有的厂家，设备购置后没有品种，不能发挥设备能力，而多数厂家，缺乏设备正常维修和保养，除了几家老厂和技术力量强、职工素质好的新厂外，其余均没有发挥设备的潜力。

2、与国外相比品种仍贫乏，不能适应市场需求。

目前，国内转胶囊剂品种，已有几个重点品种，如脉通、维生素E、月见草油胶丸等；而国外软胶囊品种已有3000多种，其中滋补营养品占70%以上，这些品种的生产，均由药厂委软胶囊剂生产厂加工，品种不重复。

与国外相比，我国软胶囊品种贫乏，虽然近十年稍有发展，但速度太慢，数量太少，滋补营养品仅占40%，而且几个重点品种，重复生产，一哄而起，大家均想生产产值高，利润大，工艺简单的品种，致使个别品种造成挤压，而从整体上看，软胶囊剂品种，远远不能适应市场需求。

3、制造工艺落后，尚有药液分层等问题。

现阶段，我国软胶囊机（旋转式）主要用于填装油性液体或混悬液，但是尚有不少品种处于固液相分离状况，导致成品发生含量不均，丸重差异加大，成品率降低，生物利用度差等问题。

目前，已有厂家着手研究药液的均匀度及粒度、粘度等问题，但还存在着分层，与国外同类产品相比，仍有差距，有待进一步改进。

4、部分软胶囊剂崩解迟缓。

原因是囊液中的醛基与明胶分子中的氨基形成氨醛缩合物，使胶囊壳溶解困难或是因制备时加热导致明胶产生物理变化所致。

目前生产上有使用明胶诱导体，添加有机酸或使用明胶水解物等方法解决崩解迟缓问题。

也可在明胶溶液中加入5%PEG400以缩短崩解时间。

5、软胶囊剂对包装容器的吸附现象。

原因是囊材中含有较多甘油，在流通过程中存放时间长或温度过高可发生吸附现象。

故软胶囊应贮存在阴凉干燥处。

近年，针对软胶囊吸附问题，在制囊技术上作了一些改进，如在囊材中加入一些结晶纤维素，可较好地解决吸附问题，或用蜡对软胶囊表面处理，也可达到防止吸附的作用。

以上两种处理方法成本低，操作简单，有望在生产中得到应用。

6、软胶囊较长时间贮存会出现囊壳老化变硬现象
据分析，囊材中各种辅料的比例及空气中的氧是导致囊壳老化变性的直接原因。

此外，胶囊内药物组成和性质也会影响囊壳的稳定性。

据报道，在囊材中加入少量抗氧剂可延缓囊壳的老化。

总之，由于软胶囊剂具有的特性，而使它成为一种很有发展前途的剂型。

随着制药科学的进步，软胶囊剂无论在制备理论，还是在制备技术及制备机械诸方面都将得到进一步的发展，目前存在的问题将会得到稳妥的解决。

七、发展方向
1、努力提高产品质量
产品的质量是企业的生命，不但要提高产品外观质量，更要注重产品的内在质量。

目前，有不少品种，既没有定性，更没有定量指标，仅控制装量差异，产品质量又不稳
定，外商不敢要货，出口量甚微，尤其药液粒度及均匀度问题，更是产品质量的关键，必须寻找适合本产品的稳定剂及混悬剂，摸索其用量，应组织攻关。

不断增加产品的科技含量，逐步过渡到能开发出具有自主知识产权的品种。

2、加强科技合作
许多西方国家，对制药工业，高速度发展的成功经验之一，就是科技合作，不但在国内开展合作，更主要与国外发达国家的制药厂进行合作；而在我国同行业之间缺乏技术交流和共同研讨，与国外的交往更少，软胶囊剂也是如此。

国内各厂家有优势与长处，应通过交流，吸取别人长处，克服自己缺点，把各自的产品质量上个新台阶。

为了促进发展，必须科技领先，加强横向联系，注重新品开发，调整产品结构，逐步向国际市场靠拢。

其次，把出品作为主要目标，把国际合作放在重要位置，以推动出口，带动科研。

3、加强情报工作
对国内同类产品的现状组织调研，摸清国外水平与自己的差距。

中国的医药产品要进入国际市场，并站稳脚跟，就必须有自己的独创产品，加强新药研究的组织工作，避免重复研究，为创制更多新的软胶囊品种而努力。

4、大力开发中药品种
当前，在世界范围内，对天然药物的兴趣，日益浓厚，地球上，已掀起了一股“中药热”。

中药是我国这瑰宝，应视为增加新品种来源的一条重要途径，藿香正气软胶囊的问世，打响了中药软胶囊制剂的第一炮。

随着人类寿命的延长，老年性疾病首当其冲，因而保健药物的开发，成为当务之急。

中药方剂中，有许多古方、验方、补益方，补而不燥，吸收好，副作用小。

应发扬中药对康复保健具有独特功效的优势，创制具有中药特色的传统药、民间药及保健药，努力发挥祖国传统功效的优势，尽可能出口深加工的制剂，积极开拓国际市场，为国家争创外汇。

软胶囊用于鱼肝油、维生素E等药物油溶液的填充，人们已不陌生，但对于中药，尚处在开始阶段，属于比较新的剂型。

由于软胶囊具有外型美观、分散均匀、稳定、装置准确、生物利用度高的优点，其在中药领域的应用也日益广泛，特别是对于那些含挥发性成份较多且性味苦涩的中药提取物，更具有其独特的包埋与掩盖作用。

神威药业有限公司就研发出了五福心脑清软胶囊、藿香正气软胶囊、清开灵软胶囊、感冒软胶囊、龙胆泻肝软胶囊等系列产品，并有多种软胶囊产品正在研制中。

神威药业有限公司还以软胶囊产销量全国最大、质量优良著称。

研究中软胶囊的崩解时限延迟现象分析
2005/6/13/10:52 来源：搜药在线
近年来，中药软胶囊剂发展迅速,已有多种产品上市，尤其在中药新药改变剂型的申报中呈现明显的增长趋势。

目前，在中药新药研究和生产中，软胶囊剂出现的主要问题为崩解时限延迟现象,具体表现为胶囊壳内壁出现一层膜状物质,
据报道,软胶囊崩解迟缓现象主要由
囊壳成分明胶产生交联反应引起老化,
使胶囊壳的溶解性质改变所致。

国内
目前对软胶囊,尤其是中药软胶囊的
老化机理及延缓方法的研究表明：低
分子醛类物质以及明胶自氧化过程均
可使明胶中氨基酸侧链基团之间产生
交联,这是软胶囊出现崩解迟缓的主
要原因。

崩解时限延迟产生的原因是多方面的，现归纳如下几点，供同行在中药新药研究以及上市中成药的质量控制中参考：
1.囊壳方面：软胶囊囊壳组成，包括胶料、增塑剂、附加剂和水四大部分，这些原料都对崩解造成内在的直接影响。

①作为胶料的主要原料，明胶的性质对软胶囊的成型及溶解显得十分重要，由于明胶为蛋白质类，自身存在"老化"问题，影响了软胶囊崩解时限；
②胶囊壳配方组成也影响崩解，如增塑剂在配方中所占的比例是影响药物溶出的主要因素，增塑剂常单用甘油或加入少量山梨酸，实验证明，溶出速率随着明胶／甘油比例的增加而呈不规则变化，以2：3时，溶出速率最大；
③软胶囊中附加剂对其崩解和溶出同样存在影响，在囊壳配方中加入遮光剂和着色剂，可以有效地降低囊膜透光性，同时可促进胶膜老化，但加入的遮光剂、色素等辅料能诱导ＰＥＧ400中低分子醛类物质的产生并增加其对胶囊壳的交
联作用;甘油、山梨醇等增塑剂能增大明胶自氧化作用,但不会诱导ＰＥＧ400中醛类物质的产生;加入焦亚硫酸钠与甘氨酸等抗氧剂后ＰＥＧ400中的醛类物质含量减小,明胶交联程度的增大趋势减缓。

在不影响软胶囊其他性质的前提下，囊壳处方中一些常用的增塑剂(如甘油)、遮光剂和色素等物质的用量应当减少。

此外，在囊壳和内容物中添加一定量的抗氧剂(如甘氨酸、焦亚硫酸钠等)可以显著改善软胶囊崩解迟缓的现象。

④囊壳厚度的影响，囊壳厚度增加，崩解时间延长，囊壳过薄，易出现变形及漏油现象，通常选择囊壳厚度在0.2-0.3mm范围内比较适宜；
⑤囊壳的含水量，由于受外界环境和内容物的影响，致使囊壳含水量增加或减少，从而均影响软胶囊的崩解。

2.填充物方面：填充物因素不仅指填充物本身性质，同时包括药物载体、药物基质、辅料等性质。

如醛类物质能够鞣化明胶，解决办法除了注意醛类物质在各处方中的浓度外，还可考虑在囊壳处方中加入有机酸类如乙烯二酸(1％可增加溶解)。

填充物以维生素E和天然胡萝卜素为主药的软胶囊，其崩解时限易合格，可能与这些药物本身的抗氧化作用而延续了明胶的老化速度有关。

同时，填充物含水量与软胶囊崩解也有密切联系，如填充物含水量低于囊壳含水量，贮存过程会发生囊壳的水量"流向"填充物，达到动态平衡；反之亦然，均影响软胶囊崩解时限。

ＰＥＧ400是软胶囊中常用的分散介质,其在储存过程中容易发生氧化,生
成低分子醛类物质。

应当密切注意所使用的各种辅料中低分子醛类物质(如甲醛)的含量变化,可以采用在生产前对填充物溶剂等一些在处方中用量较大的辅料进行纯化。

ＰＥＧ400为填充物溶剂时，可以吸收囊壳中的水分，使囊壳变硬，加入5％－10％的甘油或丙二醇有改善作用。

中药新药应该尽量选用提取物作为填充物，在工艺设计中应尽量避免药材细粉的加入，防止细粉沉降在囊壳上，吸收水分，造成崩解时限不合格以及含量测定的误差。

如果制成混悬型的软胶囊，需要加入助悬剂，可以减缓混悬液中固形物的沉降，同时保证充填的均匀性。

3.外界环境因素的影响：在贮存保管过程中，若不注意对外界因素的控制，软胶囊剂也会出现崩解时限不合格。

高温条件对软胶囊崩解影响较大。

高湿度条件可以加速胶囊壳中明胶自氧化过程,相反,其对填充物溶剂中低分子醛类物质的产生则无太大影响。

光照条件下紫外线照射对软胶囊崩解有一定影响,可使胶囊壳以及明胶交联程度加大。

产品贮藏时应当注意低温、避光保存。

故对软胶囊产品的仓储管理应引起相当重视。

4.此外，在制备过程中，工艺条件也有影响，如软胶囊干燥过程的时间过长，干燥温度过高，湿度过大，会加速其老化过程。

软胶囊生产工艺技术及设备
2008-6-5 10:16【大中小】【我要纠错】
一、概述
软胶囊是继片、针剂后发展起来的新剂型，系将油状药物、药物溶液
或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、
形状各异的密封胶囊，可用滴制法或压制法制备。

软胶囊囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成。

其大小与形态有多种，有球形（0.15～0.3ml）、椭圆形（0.10～0.5ml）、长方形（0.3～0.8ml）及筒形（0.4～4.5ml）等，可根据临床需要制成内服或外用的不同品种，胶囊壳的弹性大，故又称弹性胶囊剂或称胶丸剂。

软胶囊的主要特点：
1、整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味。

2、装量均匀准确，溶液装量精度可达±1％，尤适合装药效强、过量后副作用大的药物，如甾体激素口服避孕药等。

3、软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有长的存储期。

4、适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物。

5、可提高药物的生物利用度。

6、可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂。

7、若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。

8、此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。

二、软胶囊的制法
1、配料
（1）药物本身是油类的，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油（或PEG400），混匀即得。

（2）药物若是固态，首先将其粉碎过100～200目筛，再与玉米油混合，经胶体磨研匀，或用低速搅拌加玻璃砂研匀，使药物以极细腻的质点形式均匀的悬浮于玉米油中。

（3）软胶囊填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向内容物转移，而使胶壳的弹性降低。

（4）在长期储存中，酸性内容物也会对明胶水解造成泄漏，碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而内容物的PH值应控制在2.5～7.0为宜。

醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在内容物的配方时考虑。

2、化胶
软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂（如山梨酸钾、尼泊金等）、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：水为1：0.3～0.4：0.7～1.4的比例为宜，根据生产需要，按上述比例，将以上物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温1～2小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。

3、滴制或压制
软胶囊的制法有两种：滴制法和压制法。

采用滴制机生产软胶囊剂，将油料加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持一定温度；盛软胶囊器中放入冷却液（必须安全无害，和明胶不相混溶，一般为液体石蜡、植物油、硅油等），根据每一胶丸内含药量多少，调节好出料口和出胶口，胶浆、油料先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，油料立即滴在刚刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的道理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，油料便被包裹在胶皮里面，再加上表面张力作用，使胶皮成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的胶丸在室温（20～30度）冷风干燥，再经石油醚洗涤两次，再经过95％乙醇洗涤后于30～35度烘干，直至水分合格后为止，即得软胶囊。

制备过程中必须控制药液、明胶和冷却液三者的密度以保证胶囊的有一定的沉降速度，同时有足够的时间冷却。

滴制法设备简单，投资少，生产过程中几乎不产生废胶，产品成本低。

软胶囊制备常采用压制机生产，将明胶与甘油、水等溶解制成胶板会胶带，再将药物置于两块胶板之间，调节好出胶皮的厚度和均匀度，用钢模压制而成。

连续生产采用自动旋转扎囊机，两条机器自动制成的胶带向相反方向移动，到达旋转模前，一部分已加压结合，此时药液从填充泵中经导管进入胶带间，旋转进入凹槽，后胶带全部轧压结合，将多余胶带切割即可，制出的胶丸，先冷却固定，再用乙醇洗涤去油，干燥即得。

压制
法产量大，自动化程度高，成品率也较高，计量准确，适合于工业化大生产。

4、干燥
5、检查与包装
检查剔除废品即可包装，包装方法及容器与片剂相同。

三、质量要求
软胶囊的质量要求与硬胶囊相同。

因各种原因，软胶囊本身存在着一些稳定性问题，如贮存期内的崩解不合格、胶囊内发生迁移等，但可通过调整增塑剂、改善工艺过程等方法加以解决。

四、主要生产设备
1、压制法进口设备
转辊式软胶囊生产线：意大利法玛胶公司（PHARMAGEL）
型号：CODE 320 MK62型
速度：1.5-6转/分钟
结构为AISI304不锈钢，产品接触部件为AISI316不锈钢
带微润滑系统、清洁泵，无交叉污染，符合当前GMP要求
产品灌装精度可达+/-1%，生产效率达99％
实行计算机控制
设备外形尺寸：2000×730×2000mm
重量：990kg
另外配备转鼓干燥笼、托盘、带加热温控的胶料及药料罐、对转式熔胶罐、废胶回收系统等辅助设备。

相应的检测设备和仪器有：LEICA远程摄像、胶囊目测质检系统、胶囊硬度检测仪、旋转粘度仪等。

还可配置全自动胶囊分拣机、软胶囊印字机等。

2、全自动无缝软胶囊机
a、生产厂家：北京天民科技开发公司、中国运载火箭技术研究院第十五研究所。

工作原理及结构特点：由供料、供胶、脉冲切割、石蜡油循环、
制冷、电控等系统组成，该机装量准确、生产率高，自动化程度高。

主要技术参数：
胶丸装量：20-500mg
生产能力：7200～43200丸/h
外廓尺寸：1080*800*2040mm，
质量：450kg
b、生产厂家：北京东方慧神科技有限公司，该厂生产工业化生产和实验室用的系列软胶囊机。

HSR-180系列软胶囊机综合运用了多种自动控制技术，装量精确、操作简单、结构紧凑、性能稳定、工作可靠、高产低耗，它采用独特的胶膜调节机构，降低了原料成本。

该机主机可灌装液体、软膏、片剂和粉粒等，滚模采用无级变速，成品胶囊的装量精度可达到：液体＋2％、其他＋5％。

另外相应的配备了输送机、系统控制柜、滚模、保温储存桶、干燥机等。

另上海天和制药机械厂、上海天祥-健台制药机械有限公司、上海延安制药厂制药机械分厂、上海中联制药装备有限公司、江阴药化机械有限公司、上海信宜、上海中怡等公司也制造软胶囊压制机。

3、滴制法生产设备
浙江新昌制药生产全套软胶囊设备，包括双滴头软胶囊机、滚筒干燥机、冷冻机、烊胶桶、揩丸机等全套设备。

五、软胶囊印字
在软胶囊上可将商标、图文等借助于食用色膏（俗称油墨）印刷在表面，可提高防伪功能和识别效果，增加的亲和力，提高市场竞争力。

软胶囊印字机是、体积小、轻便、噪音低、字形清晰、操作简单、安全可靠、符合GMP要求，该主要技术参数有：
生产效率：≥25000粒/小时/台
电源：220V/50Hz
电机功率：0.37KW
外形尺寸（mm）：（L）750×（W）800×（H）1800
重量：150kg
压缩空气：200L/min 0.4Mpa
适用胶囊：椭圆形，球形，异形软胶囊。

生产胶囊印字机有很多厂家，如瑞安市华达机械有限公司等。

六、生产工艺环境要求
软胶囊工艺室：温度22-24℃，相对湿度20％
软胶囊干燥室：温度22-24℃，相对湿度20％
软胶囊检测室：温度22-24℃，相对湿度35％
七、软胶囊的现状
目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。

美国是世界最大的软胶囊生产国，其次为德国、英国。

全世界的软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70％。

我国在70年代前期采用模压法生产，但设备落后、产品质量差，后来引进了转模式软胶囊机，质量有所提高。

30年来国内软胶囊剂发展很快，有很多厂家开发出了软胶囊，如天津天士力的复方丹参软胶囊、东盛盖天力的四季三黄软胶囊、藿香正气软胶囊（国内包括石家庄神威、北京同仁堂、天津中药制药厂、广州中药一厂等数家生产）、天津中央药业的麻仁软胶囊、上海华大的长生银杏软胶囊等中药产品，还有华北制药集团的维灵深海鱼油软胶囊、鱼油磷酯软胶囊等保健品，以及众多的化妆品等。

八、国内中药软胶囊的研究与开发
1、中药软胶囊的研究占主导
国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素A、维生素D、亚油酸等几西药品种，存在品种单一、生产重复的弊端。

至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势。

中药软胶囊与西药不同，西药成分单一，大多为油状药物或疏水性药粉，易于制成油溶液，比较容易囊化；而中药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。

因此，中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物，就要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性，同时对生产设备要求也高。

2、制备研究
目前有两种制备方法：一是由浸膏直接制备。

浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。

在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。

药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低
水分，提高硬度。

如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。

另一种方法是由干膏粉制备。

如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与菜油按1：l的比例混匀后投料。

3、辅料选择
中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点，造成装量不准确。

因此，基质中除选用植物油外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。

润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。

4、胶皮质量
在胶皮质量改进方面，多沿用明胶、水、甘油三者配制，胶皮老化变硬问题日渐突出，严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。

软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。

但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。

国内“软胶囊热”的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对解决我国软胶囊品种少（仅占世界量的1％）、产量低（占世界量的6％）的现状，及对软胶囊多剂型开发、提高质量均有积极意义。