细菌耐药性

耐药性质粒
耐药基因： 赋予宿主菌 一种或多重 耐药性
四、细菌耐药的遗传机制
R质粒主要以接合方式从耐药菌传递 给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重 耐药性。
四、细菌耐药的遗传机制
（2）转化
敏感菌从环境中直接摄取耐药菌游离 的DNA片段。
四、细菌耐药的遗传机制
肺炎链球菌可能通过转化方式，从亲 源关系近的青霉素耐药链球菌（口腔血链 球菌、缓症链球菌和草绿色链球菌）中摄 取突变的pbp基因片段，通过基因重组，形 成镶嵌pbp基因。
四、细菌耐药的遗传机制
肺炎链球菌：对青霉素呈高水平耐药 的原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与 青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高 浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。
四、细菌耐药的遗传机制
（3）转座
转座子，又称为“跳跃基因”，可在 质粒之间或质粒与染色体之间的自行转移， 这一现象称之为转座 。
三、耐药性产生的生化机制
绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性 葡萄球菌等可粘附于固体（如导管、插 管、生物材料移植物）或腔道表面，形 成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白复合物， 将自身包裹而形成生物被膜，阻止抗菌 药物的渗透，产生多重耐药性。
三、耐药性产生的生化机制
细菌生物被膜的形成过程
三、耐药性产生的生化机制
细菌的耐药性
Resistance to Drug
1928年，Fleming很偶然地发现了青霉素。 1941年，青霉素正式用于临床，细菌感染性疾病 的治疗从此进入抗生素时代。抗生素所向披靡。
青霉菌 抑菌圈
金黄色葡萄球菌
青霉素
抗生素的副作用？
耐药性
2011.4.18，《2011年抗菌药物临床应用专项 整治活动方案》
大肠杆菌肽聚糖合成过程
一、抗生素的杀菌机制
←
糖肽类抗生素：万古霉素，与UDP-胞壁酰五肽末 端的D-Ala-D-Ala结合，抑制四肽侧链形成。
一、抗生素的杀菌机制
↓ ↓
β-内酰胺类抗生素：竞争性抑制参与肽聚糖合成 所需的转肽酶、转糖基酶等。
一、抗生素的杀菌机制
β-内酰胺类抗生素的主要种类 1、青霉素类：天然青霉素G、耐酶青 霉素（甲氧西林）、广谱青霉素（氨苄西 林、阿莫西林）和酰脲类青霉素（派拉西 林）。
一、抗生素的杀菌机制
2、头孢菌素类：第一代(头孢拉定)、 第二代(头孢呋辛)、第三代(头孢他啶、头 孢曲松) 、第四代(头孢吡肟)
3、单环β-内酰胺类：氨曲南 4、头霉素：头孢西丁 5、碳青霉烯类：亚胺培南
一、抗生素的杀菌机制
2、抑制蛋白质的合成
许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能， 抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。
二、细菌耐药性概念及其危害性
细菌耐药性：病原菌对抗菌药物产生了 抵抗力，即由原来敏感（sensitive）变为不敏 感或耐药（resistant）。
耐药
敏感
二、细菌耐药性概念及其危害性
耐药性的程度用药物的最小抑菌浓度（MIC）表示 临床上当某抗菌药的MIC小于治疗浓度－－敏感 临床上当某抗菌药的MIC大于治疗浓度－－耐药
三、耐药性产生的生化机制
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 能产生PBP2a，对所有β-内酰胺类抗生素具 有低亲和性。
在β-内酰胺类存在时，PBP2a不被抑 制，可作为转肽酶等完成细胞壁的合成， 使细菌转呈耐药。
三、耐药性产生的生化机制
3、减少药物吸收
改变细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性， 阻止药物吸收，使抗生素无法进入菌体内。
三、耐药性产生的生化机制
1、灭活作用
产生灭活酶，通过修饰或水解作用破坏抗 生素，使之转化为无活性的衍生物。这是细 菌产生耐药性的最重要方式。
三、耐药性产生的生化机制
β-内酰胺类：青霉素酶、β-内酰胺酶、超广 谱β-内酰胺酶、金属酶 氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核 苷酸转移酶 红霉素：红霉素酯酶
例如：肠道杆菌对青霉素的耐药，固有 耐药性始终如一并可预测。
四、细菌耐药的遗传机制
（二）获得耐药（acquired resistance）
细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药基因 来源于基因突变或获得新基因，作用方式为接合、 转导或转化。
可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因， 也可发生于某些调节基因。
五、细菌耐药性的控制措施
● 正确掌握剂量、疗程和给药方法 用药量应保证血液或感染组织达到有
效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。
五、细菌耐药性的控制措施
2、严格执行消毒隔离制度 防止耐药菌的交叉感染
加强医院感染控制措施，对耐药感染患者应 予隔离，预防耐药菌的交叉感染和暴发流行。医 务人括抗生素和化学合成 抗菌药物。
抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、放线 菌等产生的抗生物质，极微量即能选择性杀灭 或抑制其它微生物或肿瘤细胞。
抗菌药物的作用靶位
一、抗生素的杀菌机制 1、阻碍细胞壁的形成
肽聚糖三维 结构的构建
跨膜转运 单体的形成
耐药菌株：具有耐药性的细菌
二、细菌耐药性概念及其危害性
临床上常见的耐药菌
1. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 2. 耐万古霉素肠球菌（VRE） 3. 多重耐药结核菌（MDR-TB） 4.产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌 5. 耐青霉素的肺炎链球菌（PRP）
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、耐药性产生的生化机制 四、耐药性产生的遗传机制 五、细菌耐药性的控制措施
四、细菌耐药的遗传机制
耐药基因在细菌间的转移方式 ● 接合（conjugation） ● 转化（transformation） ● 转导（transduction） ● 转座（transposition）
四、细菌耐药的遗传机制 （1）耐药性质粒R质粒接合转移
耐药传递基 因：编码性 菌毛，决定 自主复制与 接合转移
新生霉素
←DNA多聚酶
一、抗生素的杀菌机制
利福霉素：利福平 抑制DNA依赖性 RNA聚合酶
一、抗生素的杀菌机制
4、损伤细胞膜的功能
多粘菌素等抗生素呈两极性
亲水端：结合膜上蛋白质 亲脂端：与膜中磷脂结合
两性霉素B等与真菌细胞膜上的固醇类结合
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、耐药性产生的生化机制 四、耐药性产生的遗传机制 五、细菌耐药性的控制措施
RNA聚合酶β亚基
利福平
核糖体50S亚基23SrRNA（甲基化） 大环内酯类
核糖体30S亚基16SrRNA
链霉素
三、耐药性产生的生化机制
某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和 革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟 菌）能改变其青霉素结合蛋白（penicillinbinding protein，PBP）的结构，使之与 β-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。
三、耐药性产生的生化机制
2、靶位改变
通过基因突变，造成抗生素作用位点变 异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌 作用。
三、耐药性产生的生化机制
抗生素作用靶位
抗菌药物
青霉素结合蛋白 （转肽酶、转糖基酶） β-内酰胺类
肽聚糖侧链五肽末端D-Ala-D-Ala 万古霉素
DNA解旋酶或拓扑异构酶
喹诺酮类
五、细菌耐药性的控制措施
五、细菌耐药性的控制措施
1、合理用药，防止耐药菌株的产生
● 严格掌握抗菌药物应用的适应症 病毒性感染和发热原因不明者，除并
发细菌感染外，不宜轻易采用抗菌药物。
五、细菌耐药性的控制措施
● 正确选择抗菌药物和配伍 在使用抗生素前，原则上除危重患者
外，应先从患者体内分离出致病菌，并做 药敏试验，选择敏感的抗生素治疗。
四、细菌耐药的遗传机制
（4）整合子（integron）与多重耐药
整合子是移动性DNA序列，可捕获外源 基因并使之转变为功能性基因的表达单位。
整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起 到重要的作用。同一类整合子可携带不同的 耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不 同的整合子上，介导多重耐药。
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、耐药性产生的生化机制 四、耐药性产生的遗传机制 五、细菌耐药性的控制措施
在对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐 药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。
四、细菌耐药的遗传机制
1、基因突变（gene mutation）
结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个耐药 基因突变的逐步累加密切相关。
革兰阴性杆菌窄谱β-内酰胺酶编码基因发生突变 （多为点突变），产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）。
四、细菌耐药的遗传机制
● 2个末端反向重复序列：能为整合酶 所识别，与插入功能有关。
● 中心序列：带有遗传信息，如常带 有耐药基因、转座酶基因。
肠球菌万古霉素耐药基因
四、细菌耐药的遗传机制
当转座子发生转座时，在插入部位引 入一个或多个耐药基因，使细菌产生耐药 性或多重耐药性。
通过转座方式，转座子可导致在单个 质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重 耐药菌株产生的重要原因。
四、细菌耐药的遗传机制
2、基因转移（gene transfer）
耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株 中，使后者获得耐药性。
基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主 要原因。
四、细菌耐药的遗传机制
携带耐药基因的基因转移元件 ● 质粒（plasmid） ● 转座子（transposon） ● 整合子（integron） ● 噬菌体（phage）
二、细菌耐药性概念及其危害性
多重耐药性（multiple-drug resistance，MDR）
细菌同时对多种作用机制不同（或结构完全 各异）的抗菌药物具有耐性。即一种微生物对三 类或三类以上抗生素同时耐药。
结核分枝杆菌同时对异烟肼、利福平、链 霉素耐药。
二、细菌耐药性概念及其危害性
交叉耐药： 病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用 性质相同的药物也产生耐药性。 泛耐药性（pan-drug resistance）：是指对绝大多 数抗生素均不敏感。
无论何时，消毒和隔离都是 对付病菌的好方法。
五、细菌耐药性的控制措施
3、研制开发新型抗生素
一种新的抗生素从发现到临床应用，通常需 要6～7年。因此，尚难预料人类发明新的抗生素 的速度能否跟上细菌产生耐药性的速度，已引发 对“后抗生素时代”来临的担忧。
● 改良现有抗生素 ● 寻找细菌内抗菌作用的新靶标
4、增加药物排出
利用能量依赖性主动外排系统，将不同 结构的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗 生素浓度明显降低， 呈多重耐药性。
三、耐药性产生的生化机制
值得注意的是，细菌耐药机制不是相互 孤立存在的，2个或多种不同的机制相互作 用，决定一种细菌对一种抗菌药物的耐药水 平。
三、耐药性产生的生化机制
细菌耐药性
尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保 留广谱、新型和价昂抗生素作备用。
五、细菌耐药性的控制措施
对于病原菌不明的严重感染或混合感 染，应采用“降阶梯治疗”
第一阶段：使用广谱的抗菌药物，以尽 量覆盖可能导致感染的病原菌；
第二阶段：根据药敏报告，降级换用相 对窄谱的抗菌药物，以减少耐药菌发生的 可能，并优化治疗的成本效益。
2016.8.25，《关于印发遏制细菌耐药国家 行动（2016-2020年）的通知》
2018.5.30，《关于持续做好抗菌药物临床 应用管理有关工作的通知》
细菌耐药性
了解耐药性的现状和产生机制 ● 正确地使用抗菌药物 ● 研制和开发新型抗菌药物
控制细菌耐药性的产生和扩散
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、耐药性产生的生化机制 四、耐药性产生的遗传机制 五、细菌耐药性的控制措施
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、耐药性产生的生化机制 四、耐药性产生的遗传机制 五、细菌耐药性的控制措施
四、细菌耐药的遗传机制
(一)固有耐药（intrinsic resistance） 指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。
耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定 而代代相传的耐药性，具有种属特异性。
一、抗生素的杀菌机制
干扰核糖体30S亚基 （1）氨基糖苷类抗生素：链霉素 （2）四环素类：四环素、多西环素
一、抗生素的杀菌机制
干扰核糖体50S亚基 （3）大环内酯类抗生素：红霉素 （4）林可霉素和克林霉素 （5）氯霉素
一、抗生素的杀菌机制 3、抑制核酸的合成
喹诺酮类（诺氟沙 星、环丙沙星） 抑制DNA解旋酶