洁净区的设计及运行管理

洁净厂房的GMP管理要点探讨
一．洁净区的设计及运行管理：
1.洁净区保温材料禁用易燃型保温材料，按照2002–1–1实施的“洁净厂房设
计规范”和98版GMP（非强制）及2010版GMP（强制）则要求使用不燃型（阻燃型）保温材料。

目前GB50073–2001设计规范要求的是A级不燃保温材料，主要材质是岩棉。

2.洁净区的设计要考虑避免管理人员或监控人员不必要的进入洁净区（B级区
的设计应能使管理人员或监控人员能从外部观察到内部操作）。

采取措施：
98版GMP要求是：限制人数，不超过3人，书面批准登记制度并有SOP。

2010版GMP 要求是：设立指纹识别等自动门禁系统。

（脸识别也可以）
3.洁净区不得有难于清洁的部位：
要求采取措施对象有：门、架子、柜子、抽屉、设备、容器工具等，地面、墙面及天花板交接缝处、灯具、开关等。

采取措施：
a.材料性质确认文件（304L，306L不锈钢比较佳）；
b.加工工艺（例焊接工艺）确认记录，检测报告；
c.材料抛光光洁度（Ra≤0.4um）要求达到P3—A卫生标准。

4.水池、地漏、下水（排水）系统的设计，使用要求：（布局、维护要求）
为防止污染和交叉污染，98版GMP和2010版GMP都要求洁净区以下设计要求：（基本一致）
a.百级区（A级和B级区）禁设水池和地漏。

工作区清洁采用人工或自动清
洁方式。

（在线清洁—CIP）
b.C级和D级（1万级和10万级）洁净区的水池和地漏应限制数目，布局
应方便积水排尽，注意水位差合理问题。

（标高及倾斜方向）
c.使用便于消毒和清洁，并带有空气阻断功能的水封装置（U型水封或水封
漏斗型地漏），与外部排水系统的管路应设水封窖井联接。

必要时应加装
防倒灌的止回阀门。

5.洁净区洗衣通道GMP要求：
a.98版GMP称不同洁净区的连接区为缓冲间，2010版GMP称为“气锁间”，
二者涵义是一样的。

b.二次更衣间洁净级别和其相连生产区域洁净级别相同，洗手设施被要求
安装在一次更衣阶段。

c.缓冲（气锁）间两侧的门不能同时打开，可以采取的措施有：
①设置连锁系统。

②设置声学或光学报警系统（光控或声控报警系统安装）。

6.空调机房的各项参数实施预警系统：（由人监控转为仪表监控）
a.需要实施仪表监控（自动报警）的空调机组技术参数有：
①风机故障报警
②过滤段压差报警（终阻力为初阻力2倍为预警点）
③温度报警
④仓贮区的洁净称量间／取样室尘粒报警（取样区或取样室、中心称量室、
备料室）
⑤检验室（QC实验室）洁净区尘埃超限报警。

（实质是2010版GMP要求实时对尘埃粒子进行监控）
7.洁净区域的正压保持以及正确的气流流向验证并有记录：
这是98版GMP没有涉及的新要求新难点。

方法措施：
a.正压保持：可以用微压计或压差计测定并记录。

b.气流正确流向验证：可以用烟熏法或挂丝法测定（详见验证指南P61
页和P64页）
（注：高效过滤器面风速，一般控制在≥0.35m/s以上。

若风速小于0.35m/s 说明过滤器已堵塞）
二．洁净区洁净度（尘埃粒子或称悬浮粒子及微生物）监测
1. 区别点a. 98版GMP以静态监测为主
2010版GMP 以动态监测为主
区别点b. 沉降菌沉降时间（指Φ90m/m碟放置时间）由30分钟增加至4小时。

区别点c. 2010版GMP增加了“表面微生物”动态监测标准。

方法有：①接触法：是确定工作服表面、操作台表面、地板墙面的微生物污染程度；（取样方法：棉签间接取样法和直接取样法）（工作服是否
有污染就可以量化了）
②五指手套法：带上五指手套去擦拭设备表面或平面再接触Φ55m/m
碟上培养基（相当于微生物接种操作）
区别点d.
三．洁净区HVAC系统测试仪器的配置要求：
洁净区的HVAC系统的正常运行关键在对系统的日常监测，发现偏差，及时采取措施纠正。

目前，一般小型企业日常监测的HVAC系统技术参数有温度、相对湿度（均无预警设置）及一周由QC做一次沉降菌检测。

但这三个参数超标时，相当部分企业都未能及时纠偏。

中侨药业也不例外。

检测周期太短时，不能起到及时、监
控作用。

1.新旧二种版本GMP要求HVAC系统投入运行后应定期检测的技术参数有6种：
⑴温度：（A、B、C级或100级、1万级为20℃～24℃，10万级区为18～26℃）
⑵相对湿度：（A、B、C级或100级、1万级为45～60%，10万级区为45～65%）
⑶压差（2010版GMP与98版GMP相比，洁净区压差要求有所提高）（见下表A）
⑷风量（或风速）：风速≥0.35m/s。

⑸照度（一般生产区域不小于150勒克斯，澄明度检查等关键岗位不小于300勒克斯）
⑹噪声：40～65dB(A)
表A .98版GMP与2010版GMP压差要求区别
2.制药企业HVAC系统的正常运行及检测应配置的测试仪器。

（1）温度及相对湿度测试仪器：自动记录式温湿度计（现场配用，制药企业广泛使用）
（2）风速测试仪器：热球式热电风速仪
（3）风压（压差）测试仪器：倾斜式微压计加上毕托管（测压管）及补偿式微压计
（4）风量测试仪器：风量罩（风量传感器），九十年代都使用TSI（美国产）品牌套帽式风量罩（仅重 3.5Kg）,可由数字显示屏直接读出风量值，并直接打印数据。

现已有国产的风量罩可供使用及购买。

（5）高效过滤器检漏用仪器：检漏仪（光度计）+气溶胶发生器。

（6）声级计（测噪声用）
（7）照度计（测照度用）
四．2010版GMP与98版GMP对HVAC系统送风量、换气次数及自净时间要求：1．无论新旧版GMP对洁净室都有“自净时间”要求，区别在于前者是强制执行，后者是非强制执行，所以绝大多数制药中小企业就不执行了。

所谓“自净时间”是指：洁净区生产操作全部结束后，操作人员撤离生产现场后并继续使洁净室维持规定压差（正压差）15～20min后，立即经尘埃粒子计数仪检测后达到“分级静态”的洁净室尘埃粒子合格标准，即视为达到“自净时间”要求。

（注：2010版GMP对于B级洁净区达到自净时间应在15～20min左右。

在15～20min时间内洁净室净化空气已换气25～30次左右。

）
2．换气次数（n）计算及设计要求：
换气次数（n）=送风量（洁净室送风口处用风量罩测得）与房间（洁净室）体积的比值。

n=V1/V2(房间)（次/hr）
同时：风量=风速*过滤器面积*3600s(m³/hr)
3．不同洁净级别洁净室气流组织及换气次数：
洁净级别气流组织换气次数（次/hr）换气方式
A级（100级无菌区）单相垂直层流＞100 全送全排
B级（100级洁净区）单向流（垂直，水平层流）40～60 全送全排
C级（1万级）乱流（非单向流）35～40 顶送侧回
D级（10万级）乱流（非单向流）20～30 顶送侧回
4．洁净度测定：
2010版GMP与98版GMP最大不同点是：2010版GMP要求洁净区的洁净度（悬浮粒子及微生物）进行日常动态监测，所以难度提高很多。

而98版GMP多数情况是静态监测。

2010版GMP要求实施日常动态监测的项目还有：温度、相对湿度及压差，并应设置警戒报警系统，提示立即纠偏改进，并应有实时纠偏记录。

空调机房的通风机组也应有温度预警系统(设在总回风口)和故障报警系统。