药一整理之第四章药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用

第四章药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用
第一节灭菌制剂一、概述
（1）灭菌制剂指用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。

（2）无菌制剂指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物的一类药物制剂。

（3）灭菌制剂和无菌制剂的分类：注射剂、植入型制剂、眼用制剂、局部外用制剂、其他用制剂。

（4）灭菌制剂和无菌制剂的一般质量要求：①无菌；②无热原；③可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定；④安全性高；⑤渗透压应和血浆的渗透压相等或接近；⑥pH应和血液或组织的pH （PH7.4）相等或相近；⑦具有一定的稳定性；⑧其降压物质需符合规定。

二、注射剂
（一）注射剂的分类和特点
1.注射剂的分类：根据《中国药典》通则规定，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

（1）注射液：可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。

（2）注射用无菌粉末：临用前用无菌溶液配制成注射液。

（3）注射用浓溶液：临用前稀释后静脉滴注。

2.注射剂的特点
（1）药效迅速、剂量准确、作用可靠。

（2）可适用于不宜口服给药的患者和不宜口服的药物。

（3）可发挥局部定位作用。

但注射给药不方便，注射时易引起疼痛。

（4）易发生交叉污染、安全性不及口服制剂。

（5）制造过程复杂，对生产的环境及设备要求高，生产费用较大，价格较高。

3.注射剂的质量要求
（1）pH：一般控制在4～9的范围内。

（2）渗透压：等渗或略偏高渗。

（3）稳定性。

（4）安全性。

（5）澄明。

（6）无菌。

（7）无热原。

例：注射剂的优点不包括哪项（）
A.药效迅速、剂量准确、作用可靠
B.适用于不宜口服的药物
C.适用于不能口服给药的病人
D.可迅速终止药物作用
E.可以产生定向作用
【答案】D 【解析】可迅速终止药物作用的是外用制剂如软膏剂、贴剂等。

下述关于注射剂质量要求的正确表述有（）
A.无菌
B.无热原
C.无色
D.澄明度检查合格
E.pH要与血液的pH相等或接近
【答案】C 【解析】注射剂质量要求是澄明而不是无色。

（二）注射剂的溶剂与附加剂
1.制药用水：《中国药典》所收载的制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

（1）纯化水：纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

（2）注射用水：是最常用的注射用溶剂。

可作为容器的清洗溶剂。

（3）灭菌注射用水：主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

（4）注射用水的质量要求：一般蒸馏水的检査项目+细菌内毒素（热原）检查和无菌检查。

例：下列叙述正确的是（）
A.注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是热原
B.中国药典规定注射用水用蒸馏法制备
C.注射用水是指纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水
D.注射用水不同于一般的药用纯化水，主要在于无菌
E.注射用无菌粉末临用前用药用纯化水溶解
【答案】ABC
【解析】D.注射用水不同于一般的药用纯化水，主要在于无热原。

E.注射用无菌粉末临用前用药用灭菌注射用水溶解。

2.注射用油：常用的有大豆油、茶油、麻油等植物油。

3.其他注射用溶剂：乙醇、丙二醇（PG）、聚乙二醇（PEG）、甘油。

4.注射剂的附加剂
①增溶剂、润湿剂或乳化剂：吐温、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、普朗尼克等
②缓冲剂：醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、乳酸、酒石酸-酒石酸钠
③助悬剂：羧甲基纤维素、明胶
④鳌合剂：EDTA-2Na
⑤抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠
⑥抑菌剂：三氯叔丁醇、尼泊金、苯酚
⑦局麻剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因
⑧渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖
⑨稳定剂：肌酐、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠
⑩填充剂：乳糖、甘露醇、甘氨酸
○11保护剂：乳糖、蔗糖、麦芽糖
A.抑菌剂
B.等渗调节剂
C.抗氧剂
D.润湿剂
E.助悬剂下列注射剂附加剂的作用是
1.聚山梨酯类
2.羧甲基纤维素
3.硫代硫酸钠
4.葡萄糖
5.三氯叔丁醇
【答案】D E C B A
（三）热原——热原是微生物产生的一种内毒素，其中致热能力最强的是革兰阴性杆菌。

1.热原的性质：（1）水溶性；（2）不挥发性；（3）耐热性；（4）过滤性（活性炭可吸附热原，纸浆滤饼对热原也有一定的吸附作用。

）；（5）其他性质（可被某些离子交换树脂所吸附）。

例：关于热原的错误表述是（）
A.热原是微生物的代谢产物
B.致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原
C.真菌也能产生热原
D.活性炭对热原有较强的吸附作用
E.热原是微生物产生的一种内毒素
【答案】B 【解析】致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。

2.热原的污染途径：（1）溶剂带入：这是注射剂被热原污染的主要途径。

（2）原辅料带入（3）容器或用具带入（4）制备过程带入（5）使用过程带入
3.热原的除去方法
（1）除去药液或溶剂中热原的方法：①吸附法：除了吸附热原外，还有脱色、助滤作用。

②离子交换法③凝胶滤过法④超滤法⑤反渗透法⑥其他方法
（2）除去容器或用具上热原的方法：①高温法②酸碱法例：能用于玻璃器皿除去热原的方法有（）
A.高温法
B.酸碱法
C.吸附法
D.超滤法
E.反渗透法
【答案】AB 【解析】CDE为药液除去热原的方法。

蒸馏法制备注射用水除热原是利用了热原的（）
A.水溶性
B.滤过性
C.可被氧化
D.耐热性
E.不挥发性【答案】E 生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为（）
A.吸附热原
B.能增加主药稳定性
C.脱色
D.脱盐
E.提高澄明度【答案】ACE 请写出下列除热原方法对应于哪一条性质（）
A.耐热性
B.能溶于水中
C.不具挥发性
D.易被吸附
E.能被强氧化剂破坏
1.蒸馏法制注射用水
2.用活性炭过滤
3.用大量注射用水冲洗容器
4.加入KMnO4
5.玻璃容器180℃，处理3～4小时
【答案】CDBEA
（四）溶解度与溶出速度
1.溶解度及其影响因素
影响溶解度的因素：①药物分子结构与溶剂：“相似相溶”原则；②温度；③药物的晶型：药物结晶过程中，因溶剂分子加入而使晶体的晶格发生改变，得到的结晶称溶剂化物，该现象称伪多晶现象。

溶解度和溶出速度的顺序排列为：水合化物<无水物<有机溶剂化物。

④粒子大小：难溶性药物粒子≤0.1
μ m
药物的溶解度。

2.增加药物溶解度的方法：加入增溶剂、加入助溶剂、制成盐类、使用混合溶剂、制成共晶。

3.溶出速度：其粒径越小，表面积越大；温度升高，溶出速度加快。

1.临床应用：
2.注意事项：现用现配、能不用就不用、能少用就少用、能单用就不联用。

（六）注射剂举例——维生素C
三、输液通常包装于玻璃或塑料的输液瓶或袋中。

（一）输液的分类
目前临床上常用的输液可分为：（1 2 3 4
（二）输液的质量要求：无菌、无热原或细菌内毒素、不溶性微粒等项目，必须符合规定等。

（三）输液存在的主要问题：（1 2 3
（五）输液剂举例：葡萄糖注射液中盐酸为pH pH至3.8～4.0。

（六）营养输液及举例
1.复方氨基酸输液
2.静脉注射脂肪乳剂：是以植物油脂为主要成分，制成的水包油型乳剂。

（1）原料与乳化剂的选择：乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68
（2）90% <1μ m 5μ m 四、注射用无菌粉末
（一）注射用无菌粉末的分类与特点
1.注射用无菌粉末的分类
（1）注射用无菌粉末直接分装制品：将通过
条件下直接分装所得，主要用于
（2）注射用冻干无菌粉末制品：将灌装药液的安瓿经冷冻干燥后封口所得，主要用于，如辅酶类等。

2.注射用无菌粉末的特点：主要适用于水中不稳定药物，尤其是对湿热敏感的抗生素和生物制品。

（二）注射用无菌粉末的质量要求
（三）冻干制剂常见问题及产生原因
（四）注射用无菌粉末的临床应用与注意事项
1.临床应用（见特点）
2.注意事项：注射用无菌粉末生产必须在无菌环境中进行五、眼用制剂
（一）眼用制剂的分类与质量要求
1.眼用制剂的分类：眼用制剂可分为眼用液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂。

2.眼用制剂的质量要求：类似于注射剂。

除另有规定外，滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液应与泪液等渗。

用于眼外伤或术后的眼用制剂不加入抑菌剂，一经使用后不能放置再用。

适当增大滴眼剂的黏度可延长药物在眼内停留时间，从而增强药物作用。

混悬型眼用制剂大于50μ m的粒子不超过2个，且不得检出超过90μ m的粒子。

滴眼剂每个容器的装量不得超过10ml；洗眼剂每个容器的装量应不得超过200ml。

（二）眼用液体制剂的附加剂
1.调整pH的附加剂：缓冲液
2.调节渗透压的附加剂：包括氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂等。

3.抑菌剂：三氯叔丁醇、尼泊金类、硝酸苯汞、硫柳汞
4.调整黏度的附加剂：甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯醇（记忆：三聚一甲）
（三）眼用制剂的临床应用与注意事项
1.临床应用
（1）尽量单独使用一种滴眼剂。

（2）主要用于治疗眼部疾病。

（3）眼用制剂应一人一用。

2.注意事项
（1）使用滴眼剂前后需要清洁双手。

（2）眼用半固体制剂涂布之后需按摩眼球以便药物扩散。

（3）使用滴眼剂时需轻压泪囊区。

六、植入剂
（一）植入剂的特点：适用于半衰期短、代谢快，尤其是不能口服的药物。

（二）植入剂的质量要求：植入剂所用的辅料必须是生物相容的。

植入剂应单剂量包装。

（三）植入剂的临床应用与注意事项
1.临床应用：用于抗肿瘤药、胰岛素给药、激素给药、心血管疾病的治疗、眼部用药以及抗成瘾性等。

2.注意事项：容易引发炎症反应，需进行手术取出。

七、冲洗剂冲洗剂系指用于冲洗开放性伤口或腔体的无菌溶液。

（一）冲洗剂的质量要求：可以是注射用水，但需在标签中注明供冲洗用。

（二）冲洗剂临床应用与注意事项
1.临床应用：主要用于冲洗开放性伤口或者腔体的无菌溶液。

2.注意事项：冲洗剂开启后应立即使用，不得在开启后保存或再次使用。

八、烧伤及严重创伤用外用制剂
1.烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂，成品中不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。

2.烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂，可用于保护创面、局部麻醉、清洁消毒和止血等局部作用。

3.烧伤及严重创伤用外用制剂临床应用与注意事项
（1）临床应用：主要用于烧伤和严重外伤。

例如10%聚维酮碘软膏主要用于治疗烧伤。

（2）注意事项：用于烧伤和外伤的溶液剂和软膏剂必须无菌，而气雾剂必须无刺激性。

第二节其他制剂一、乳膏剂
（一）乳膏剂的特点：乳膏剂具有触变性和热敏性的特点。

（二）乳膏剂常用的基质与附加剂种类乳膏剂主要组分为水相、油相和乳化剂。

常用的油相基质有：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、液状石蜡、植物油等。

（蜡和油酯类）常用的乳化剂可分为水包油型和油包水型。

水包油型乳化剂有钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸（酯）钠类（十二烷基硫酸钠）和聚山梨酯类；油包水型乳化剂有钙皂、羊毛脂等。

乳膏剂可根据需要加入保湿剂、抑菌剂、增稠剂、抗氧剂及透皮促进剂等。

（三）乳膏剂的注意事项：乳膏剂应在外用后多加揉擦，对局限性苔藓化肥厚皮损可采用封包疗法。

（四）乳膏剂举例——水杨酸乳膏
凝胶剂的临床应用与注意事项
1.临床应用：口服凝胶剂服用前要充分摇匀，外用凝胶剂，适量涂患处。

2.注意事项:（1）皮肤破损处不宜使用。

（2）避免接触眼睛和其他黏膜。

三、气雾剂组成：原料药物或原料药和附加剂+抛射剂（喷射动力）+特制阀门系统+耐压容器
用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤的制剂。

（一）气雾剂的分类、特点和质量要求气雾剂的分类
乳剂型气雾剂：O/W型乳剂以泡沫状态喷出，W/O型乳剂，喷出时形成液流。

非吸入气雾剂：阴道黏膜用气雾剂，常用O/W型泡沫气雾剂。

二相气雾剂：一般指溶液型气雾剂，由气-液两相组成。

液相为药物与抛射剂所形成的均相溶液。

三相气雾剂：一般指混悬型和乳剂型气雾剂，由气-液-固，气-液-液三相组成。

2.气雾剂的特点——气雾剂的优点：简洁、便携、耐用、方便、多剂量
3.气雾剂的质量要求
①无毒性、无刺激性；②抛射剂为适宜的低沸点液体；③烧伤、创伤、溃疡用气雾剂应无菌；④气雾剂应置凉暗处保存，并避免暴晒、受热、敲打、撞击。

（二）气雾剂的抛射剂与附加剂
1.抛射剂
抛射剂一般可分为氯氟烷烃（氟里昂）、氢氟烷烃（目前常用）、碳氢化合物及压缩气体四大类。

（1）氢氟烷烃：是目前最有应用前景的一类氯氟烷烃的替代品，主要为HFA-134a（四氟乙烷）和
HFA-227（七氟丙烷）。

（2）碳氢化合物：主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷。

（3）压缩气体：主要有二氧化碳、氮气、一氧化氮等。

2.潜溶剂
3.润湿剂
（三）气雾剂的注意事项
（1）使用前应充分摇匀储药罐。

（2）闭口并屏气10秒钟后用鼻慢慢呼气。

（3）吸入结束后用清水漱口。

（4）气雾剂药物遇热和受撞击有可能发生爆炸。

四、喷雾剂
使用时借助手动泵（喷射动力）的压力或其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜及皮肤等的制剂。

喷雾剂的注意事项: 对肺的局部作用，其雾化粒子以3～10μ m大小为宜，若要迅速吸收发挥全身作用，其雾化粒径最好为0.1～0.5μ m大小。

五、粉雾剂
（一）粉雾剂的分类和特点
粉雾剂的分类: 粉雾剂按用途可分为吸入粉雾剂、非吸入粉雾剂和外用粉雾剂。

吸入粉雾剂系由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。

非吸入粉雾剂系将雾化药物喷至腔道黏膜的制剂。

外用粉雾剂系使用时借助外力将药物喷至皮肤或黏膜的制剂。

（二）粉雾剂的质量要求
为改善粉末的流动性，可加入适宜的载体和润滑剂。

吸入粉雾剂中药物粒度大小应控制在10μ m 以下，其中大多数应在5μ m以下。

六、栓剂栓剂系指药物与适宜基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体外用制剂。

目前常用的栓剂有直肠栓、阴道栓、尿道栓等，其形状、大小因使用部位不同而各不同。

（一）栓剂的分类、特点与质量要求
1.栓剂的分类
（1）按给药途径分类：分为直肠用、阴道用、尿道用栓剂等。

（2）按制备工艺与释药特点分类：①双层栓②中空栓③缓、控释栓
2.栓剂的特点：（1）局部作用栓剂（2）全身作用栓剂
3.栓剂的质量要求：
塞入腔道后，应能融化、软化或溶解；有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。

（二）栓剂的常用基质与附加剂种类、作用
1.基质的要求:熔点与凝固点的差距小。

油脂性基质还应要求酸价在0.2以下，皂化价约200～245，碘价低于7。

2.油脂性基质
（1）可可豆脂
（2）半合成或全合成脂肪酸甘油酯：①椰油酯②棕榈酸酯③混合脂肪酸甘油酯
3.水溶性基质:甘油明胶、聚乙二醇（PEG）、泊洛沙姆。

4.附加剂
（1）表面活性剂
（2）抗氧剂：叔丁基羟基茴香醚（BHA）、2，6-二叔丁基对甲酚（BHT）、没食子酸酯类等。

（3）防腐剂（4）硬化剂（5）增稠剂（6）吸收促进剂
（三）栓剂的临床应用与注意事项
1.临床应用：阴道栓和直肠栓是外科常用药。

放松肛门，把栓剂的尖端向肛门插入，并用手指缓缓推进，深度距肛门口幼儿约2厘米，成人约3厘米，合拢双腿并保持侧卧姿势15分钟，以防栓剂被压出。

2.注意事项：栓剂受热易变形，气温高时，使用前最好置于冷水或冰箱中冷却后再剪开取用。