分子药理学

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受体动力学参数
4.药物效应（E）：与结合受体数（DR）成正比， 一般由实验直接求得 KD = [D][R]/[DR]，RT=[R]+[DR] [DR]/RT=[D]/(KD+[D])
若[D]=0，则E=[DR]=0，无效应产生 若[D]>>KD，则[DR]＝RT，E＝Emax，即达到最大效应 若[DR]/ RT=50%，即产生50％的最大效应（ED50）时， KD =[D]，也就是说， KD是产生ED50时的药物浓度值
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二、间接作用激动药 • 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的 激动作用，通常这种药物通过增加内源性配 体的水平或者延长内源性配体的作用时间
• 间接作用激动药作用的机制主要有： ① 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 ② 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 ③ 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁 药
1961，Paton：药物的效应还决定于药物 与受体的结合速率和解离速率，与药物占领 的受体数量无关 结合速率常数K1，解离速率常数K2 K1 >K2：激动药 K1 <K2：拮抗药
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受体药物相互作用
• 药物是受体的外源性配体，而这通过化学键结 合，包括离子键、氢键、范德华力和共价键等 1．药物和受体的结合和解离可逆 [D]+[R] [DR]→．．．→E 2．受体只有2种形式 [RT]=[R]+[DR] 3．药效是作用达平衡时测定的 4．药物效应（E）与结合受体数（DR）成 正比
Adrenaline and noradrenaline
Adrenergic Beta 1
Adrenaline and noradrenaline
Agonists: dobutamine and isoproterenol; Antagonists: betablockers, such as atenolol, metoprolol Agonists: albuterol, isoetharine, terbutaline; Antagonist: propranolol 18
Dose 剂量
Poison 毒物
Indication 适应征 Adverse reaction
Contraindication
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Action on the body
Drug 药物
Dose 剂量
Poison 毒物
Indication 适应征 Adverse reaction Clinical pharmacology 临床药理学
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三、直接作用拮抗药（antagonist ） 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活 性（α＝0）的药物，本身不产生作用，但可 拮抗激动药的效应 有些拮抗药对受体亚型也有选择性 可分为： （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist）
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激动药 agonist
1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性
2. 量效曲线（LogD-E）呈S型
不同药物比较: （1）内在活性、效能（ Emax）看曲线高度 （2）亲和力强度看位置，靠左为强
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亲和力及内在活性对量效曲线的影响
-
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激动药分类
一、直接作用激动药 直接与受体结合产生效应
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Mechanisms of Drug Action
Some drugs have a purely chemical action. Ex, antacids、antimetabolite. Most drugs act on a TARGET 靶点 protein •receptors •carriers •ion channels •enzymes
Drugs Agonists: methoxamine, phenylephrine Antagonists: doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin Agonist: clonidine Antagonist: yohimbine
Adrenergic Alpha 2
许多激动药对不同的受体亚型有选择性
按内在活性不同，分为： （1）完全激动药：与受体有亲和力，也有很强 内在活性（α= 1） 用药到一定剂量可以达到与内源性配体达 到的最大功效的药物
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（2）部分激动药：与受体有亲和力，但内 在活性弱（α< 1）， Emax<完全激动药。
具有激动剂和拮抗剂的双重特性 单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时 存在时为拮抗剂 可能是由于部分激动药与受体的结合不完全 合适，不能诱导产生效应所需的完全构象变 化
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受体的特性
4、饱和性： 受体的数量是有限的
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受体的特性
5、可调节性： 连续应用激动药：受体下调，脱敏 连续应用结抗药：受体上调，增敏 6、多样性： 同一受体可有多种亚型
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Receptor Adrenergic Alpha 1
Natural Agonist Adrenaline and noradrenaline
3
What is pharmacology?
Pharmacology
Drug 药物
is the study of
interactions between drugs and the body
Pharmacodynamics 药物效应动力学
is the study of what the drug does to the body
分子药理学 molecular pharmacology
1
What is pharmacology?
Pharmacology
Drug 药物
is the study f
interactions between drugs and the body
Body 身体
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What is pharmacology?
Drug 药物
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Action on the body
Drug 药物
Poison 毒物
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Action on the body
Drug 药物
Poison 毒物
Indication 适应征 Unwanted Effects
Contraindication
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Action on the body
Drug 药物
Resulting Actions "Fight-or-flight" reactions: constriction of blood vessels in the skin, digestive tract, and urinary tract; breakdown of glucose in the liver (releasing energy); decreased digestive activity; contraction of smooth muscle in the genital and urinary organs Decrease in insulin secretion, in platelets clumping, in the constriction of blood vessels in the skin and intestines, and in the release of noradrenaline from nerves Increase in heart rate, in the force of heart contraction, and in secretion of renin (a hormone involved in the control of blood pressure) Dilation of smooth muscle in blood vessels, airways, digestive tract, and urinary tract; breakdown of glycogen in skeletal muscles (releasing glucose for energy)
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受体动力学参数
1．解离常数：KD = [D][R]/[DR] 反映D与R的亲和力，KD值大则亲和力低 2．亲和力（affinity）：K’=1/KD 反应药物与受体结合的能力 3．亲和力指数（pD2）: KD的负对数 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’) KD越小，亲和力越大，pD2越大，效应越强
Adrenergic Beta 2
Adrenaline and noradrenaline
受体理论
1、受体占领学说
1933年，Clark提出：药物对受体有“亲和力” （affinity），并以其亲和力和受体结合后产生效应， 药物的效应与受体的结合量成正比 1954年，Ariens提出“内在活性”（intrinsic activity）的概念：药物在占领受体后，其效应大小 不仅取决于亲和力，还取决于药物的内在活性 有时药物无需占领全部受体，而仅需占领部分受体 就能产生最大效应，此时未被占领的受体称为储备 受体（spare receptor） 拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其最大拮抗 作用，因此储备受体的存在提高了机体对药物的敏 感性 19
Body 身体
Absorption, distribution, elimination
are what the body does to the drug
Pharmacokinetics 药物代谢动力学
studies the concentrations (浓度) over time
4
Action on the body
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RECEPTORS 受体
•1878年，Langley在研究阿托品和毛果芸香碱 对猫唾液腺的作用时，提出神经末梢或腺细胞中 可能存在某种物质 •1905年，Langley研究盐碱与筒箭毒碱对骨骼 肌的作用时，提出接受物质（receptive substance）的概念 •1908年，Erhlich提出receptor一词 •1972年，Sutherland发现cAMP及其与肾上腺 素受体间的关系，创立第二信使学说，填补了药 物与受体结合后产生效应之间的空白
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受体动力学参数
5.效应力：内在活性（intrinsic activity，α） 药物与受体结合后产生效应的能力，是 同系列药物效应大小之比， 一般用0~1表示。 α越大，效能越大
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作用于同一受体的药物分类
亲和力 效应力（内在活性） 完全激动药 强 强（α= 1） 部分激动药 强 弱（0α1） 拮抗药 强 无（α= 0） 二类药合用时互相竞争
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受体的概念
• 受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应配体 （ligand）并与之结合的一类物质。 • 化学本质：蛋白质 • 配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一 信使，包括神经递质、激素、细胞因子、抗原、 某些药物和毒物等。
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受体的特性
1、特异性： 受体与配体的识别与分子大小、形状、电 荷、空间构型、光学构象等均有关系 2、灵敏性： 受体对其配体具有高度亲和力，表观解离 常数KD通常在nmol/L水平 3、可逆性： 配体与受体结合后可被其他特异性配体所 置换，因此会产生拮抗作用
Contraindication Toxicology 毒物学
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What is molecular pharmacology?
• 分子药理学是现代药理学发展的前沿学科，是 以分子为基本功能单位，用分子生物学的理论 和技术，对药物与机体间的相互作用进行分析 研究，并从分子水平阐明药物影响整体功能和 机体处置药物的原理
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受体理论
2、二态学说
受体存在两种状态：失活态（R）和活化态 （R*），二者呈动态平衡 激动药与R*结合产生效应，并促进R向R* 转化 拮抗药与R的亲和力高，与激动药合用时， 效应取决于激动药-R*与拮抗药-R两种复合 物的相对比例 部分激动药与R和R*均有亲和力
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受体理论
3、速率学说
Pharmacology
Drug 药物
is the study of
interactions between drugs and the body
Pharmacodynamics 药物效应动力学
is the study of what the drug does to the body
Body 身体