MG53在心脏疾病过程中的研究进展

MG53在心脏疾病过程中的研究进展
刘婷婷;尉延春;冯凯;汤依群
【摘要】Mitsugumin 53(MG53),一种E3泛素连接酶,是多功能三结构域(tripartite motif,TRIM)蛋白家族中的成员之一,又称为TRIM72(tripartite motif protein 72),主要多表达于心脏和骨骼肌中。

MG53蛋白是一种膜修复蛋白,可作为肌膜机械性修复的关键组成部分之一,主要起着维持细胞的完整性作用,从而保持细胞的正常的形态和功能。

近年来,大量研究表明MG53不仅在生理过程中发挥重要作用,而且在各种心脏疾病的发生和发展过程中起着关键性作用。

因此,本文对MG53在多种心脏疾病中(包括房颤,缺血性心脏病和糖尿病性心脏病)的作用做一综述,以期促进研究者对MG53作进一步、更深层次的研究。

【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2019(038)001
【总页数】4页(P42-45)
【关键词】MG53;房颤;心肌保护;糖尿病性心肌病
【作者】刘婷婷;尉延春;冯凯;汤依群
【作者单位】[1]中国药科大学,江苏南京211198;[1]中国药科大学,江苏南京211198;[1]中国药科大学,江苏南京211198;[1]中国药科大学,江苏南京211198;【正文语种】中文
【中图分类】R541
迄今为止，在哺乳动物中已经鉴定出70多种三结构域(TRIM)蛋白家族成员。

这些TRIM蛋白在各种生理活动过程中发挥重要作用，其中包括细胞增殖、分化、凋亡及机体发育、先天免疫及肿瘤的发生等[1]。

Mitsugumin 53(MG53)蛋白，又称
为TRIM72蛋白，是TRIM家族的成员之一，其具有一个指环(ring finger)结构域(见图1)，一个或两个B-box和卷曲螺旋(coiled-coil，CC)结构域，被称之为RBCC结构，金属锌(Zn)是其中必不可少的成分之一[2]。

MG53蛋白作为一种膜
修复蛋白，主要分布于心脏和骨骼肌中，是肌膜机械性修复的关键组成部分之一。

2009年，研究者首次发现MG53可以通过不同的机制参与调节多种机体组织的生理和病理过程[3]。

MG53作为一种泛素连接酶E3，主要通过在膜损伤部位迅速聚集，与细胞膜上的磷脂酰丝氨酸结合，形成化合物，从而在骨骼和心肌的细胞膜损伤中起修复作用；MG53也可以介导胰岛素受体(insulin receptor，IR)和胰岛素
受体底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)的降解，从而引发胰岛素抵抗
和代谢疾病[4-5]。

MG53在心脏和骨骼肌中高度表达，参与多种生理和病理过程，但其引发心脏代谢紊乱的机制仍需进一步研究。

本文主要对MG53在心脏疾病过
程中的研究进展做一总结，为今后的研究提供相应参考。

A.MG53在细胞内的分布图；
B.MG53的立体结构图；
C.MG53的结构示意图图1 MG53分布与结构
1 MG53与心房颤动
心房颤动(atrial fibrillation，AF)，又称房颤，是临床上常见的一种心律失常[6]。

依据房颤持续的时间，可将房颤分为初发房颤、阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤。

随着年龄的增加，房颤的发病率不断升高。

但至今，对于房颤的具体发病机制没有一个详细的解释。

目前主流的解释为心房结构重构，电重构和离子重构。

心房纤维化是房颤的一个重要的病理变化，随着房颤的持续发生，心房成纤维细胞增
殖分化为肌成纤维细胞，分泌大量的细胞外基质(extracellular matrix，ECM，包含CollagenⅠ、Collagen Ⅱ、α-SMA等)，由于ECM不具有导电性，其大量分布于细胞外间隙，严重阻碍了细胞电传导，进一步延长了房颤持续时间[7]，即房
颤致房颤。

因此抑制和减少心房中ECM的大量堆积，成为改善和治疗房颤的一个重要方向。

赵建全等[8]研究发现MG53可以通过TGF-β(transforming growth factor-
β)/Smad信号通路调节心脏成纤维细胞的增殖和迁移。

该研究主要利用小干扰RNA(small interfere RNA，siRNA)沉默TRIM72基因，然后进一步研究
TRIM72敲除对心脏成纤维细胞增殖和迁移的作用。

实验发现，降低TRIM72的
表达可以抑制心脏成纤维细胞的增殖和迁移，同时也降低与其相关蛋白(TGF-β1、TGF-βR1)的表达，这为之后进一步的研究提供了理论基础。

有研究表明[9]，在TGF-β1过表达的转基因小鼠中，TGF-β1在心房比心室中上调更为显著。

TGF-β1的高水平表达主要与心房中某些基因(例如：miR-21、miR-133a)的表达增加有关。

心室和心房中的TβRI、TβRII和Smad蛋白水平表达相似，但心房中Smad2磷
酸化增加，使得其更容易发生选择性纤维化[9-10]。

因此，TGF-β1是刺激心脏纤维化最有效的影响因素之一。

近年来，Guo等[11]对人类心房组织和大鼠心房成
纤维细胞进行了研究，发现了MG53与TGF-β1信号通路之间存在关系以及
MG53在心房纤维化和房颤中发挥作用。

该研究发现，与窦性心律(sinus rhythm，SR)的风湿性心脏病患者相比，患有房颤的风湿性心脏病(rheumatic heart disease，RHD)患者的心房组织中TGF-β/Smad通路被激活，与此同时，TGF-
β1、MG53等基因的表达增加。

此外，该实验还证明了MG53是TGF-β信号通
路发挥作用的重要蛋白，在心肌细胞受损时，MG53可以通过介导TGF-β1表达
加速细胞修复。

MG53与TGF-β1之间存在负性反馈调控机制，并且MG53位于
人心房和大鼠心房成纤维细胞中TGF-β/Smad通路的上游。

这说明MG53是房颤
患者TGF-β/Smad通路诱导的心房纤维化的潜在调节因子。

该研究为MG53在人类心房纤维化中的作用以及在培养的大鼠心房成纤维细胞中的心房纤维化作用提供了临床和实验证据。

该研究表明MG53在房颤纤维化中起重要作用，为今后的抗
房颤药物开发提供了方向和理论依据。

2 MG53与缺血性心脏病
缺血性心脏病是全球死亡的主要原因之一，心脏血流阻塞可导致心肌缺血[12]。

持续性心肌缺血可导致心肌梗塞，最终导致心肌细胞死亡，产生不可逆的心肌损伤以及永久性的收缩性功能障碍。

心肌在生理条件下遭受短暂损伤时，再给予各种病理应激(如缺血)，可使心肌损伤加剧。

成年人的心肌细胞是终末分化的细胞，其再生能力有限[13]。

大量研究表明，及时对缺血心脏进行再灌注是保护心肌细胞活力的一条重要途径。

目前，对缺血损伤的心肌细胞的修复保护主要涉及两条重要的通路实现：一条是缺血-再灌注损伤补救激酶(ischemia-reperfusion injury rescue kinase， RISK)通路，主要由PI3K-Akt-GSK3β轴和ERK1/2参与[14]；另一条是生存激活因子增强(survivor activating factor enhancement，SAFE)通路，该通路涉及细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和信号转导和转录激活因子-3(STAT-3)的激活[14-15]。

有研究表明，MG53不仅在骨骼肌中有特异性表达，而且在心肌细胞中也表现出特有的生物学活性，其可以通过相应的信号通路维持心肌细胞内外钙离子浓度的稳定，确保心肌细胞的完整性，确保心肌细胞能够完成相应的生理活动[16-18]。

尤其，MG53在激活RISK途径中起着关键性作用。

因此，MG53可以
作为减缓缺血引起的心肌细胞损伤的一个新的研究靶点。

现在已知缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,I/R)可引起生物机体发生
复杂的级联反应，严重时可导致细胞和组织环境的改变，引起器官功能障碍，甚至会增加发病率和死亡率。

目前，心脏I/R损伤仍是被人们所忽略的，同时治疗心肌I/R损伤方法有限[19]，因此，治疗I/R损伤已成为限制继发性缺血损伤重要途径。

2010年，Cao等[20]第一次发现MG53在心肌细胞中具有保护作用，实验表明，MG53能保护心脏免受缺血引起的再灌注损伤。

在缺血再灌注损伤的心肌中，MG53蛋白表达水平显著降低，并且MG53基因缺陷可以加重I/R引起的心肌损伤。

相反，MG53的过表达可保护心肌免受缺血引起的损伤。

因此，MG53是一种重要的心脏保护因子。

近期，Kohr等[21-22]发现MG53的S-亚硝基化可以修复受损伤的心脏，实验通过抑制S-亚硝基化后MG53上144位点处氨基酸残基上的半胱氨酸的氧化来消除I/R诱导的MG53表达下调。

此外，还有研究表明，系统性给予外源重组MG53可以改善心脏I/R损伤；在离体试验中，MG53仍发挥心肌细胞保护作用[23]。

近年来，Ma等[24]研究进一步发现MG53在缺血前适应(ischemic preconditioning，IPC)和后适应(ischemic postconditioning，IPO)的心脏保护中起着非常重要的作用。

最近，Lemckert等[25]研究发现，MG53参与了心脏中另一种内源性的保护机制中，即心脏远端缺血前处理。

该实验用七氟烷麻醉后进行缺血预处理，可使心脏中MG53的表达上调，从而达到对心肌细胞的保护作用。

此外，有研究发现MG53可以通过血脑屏障来保护缺血性脑损伤[26]。

3 MG53与糖尿病性心肌病
目前，全球死于心脏病的人数日趋上升，其中死于糖尿病性心肌病的患者已经超过50%。

糖尿病性心肌病是糖尿病的一种主要并发症，并且是糖尿病患者发病率和死亡率较高的主要原因[27]。

糖尿病性心肌病主要表现为心肌脂质的积聚，心肌肥大，心肌纤维化和心功能不全[28]。

在此之前，人们对糖尿病性心肌病的发病机制了解甚少。

2002年，Finck等[29]研究阐明了糖尿病性心肌病的发生发展机制，通过上调过氧化物酶体增殖激活受体-α(PPAR-a)及其相关的靶基因表达损害心肌细胞脂质代谢功能。

心肌细胞内PPAR-α的过度表达可导致脂肪酸氧化增加以及葡萄糖的利
用量减少，这是典型的糖尿病模式。

Liu等[30]发现了PPAR-α上游调控蛋白，即MG53蛋白，具有泛素连接酶功能，其可以编码调控PPAR-α基因的表达。

在该
实验中，成年的MG53基因敲除小鼠表现出明显的心肌肥大，与肥胖相关基因激活，心肌细胞的脂肪变性和收缩功能障碍。

这与MG53在骨骼肌中抑制胰岛素信
号传导的作用一致，其可以介导胰岛素受体(insulin receptor，IR)和胰岛素受体
底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)的降解，并减弱胰岛素激活的Akt
磷酸化[5]。

研究结果表明，心肌MG53的过表达可以通过上调PPAR-α和阻碍胰岛素信号传导双重机制诱导糖尿病心肌病。

这些研究结果不仅揭示了MG53在调
节心脏PPAR-α基因表达和脂质代谢中的新功能，而且还强调了MG53是糖尿病和相关心肌病的重要治疗靶点。

此外，MG53诱导心肌细胞对脂质的摄取严重依
赖于PPAR-α的表达，因此，降低PPAR-α表达可减弱心肌细胞内脂质积聚，进
而降低机体发生代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)及其并发症的可能性[30]。

4 总结与展望
MG53作为TRIM蛋白家族成员之一，是一种膜修复蛋白，可作为肌膜机械性修
复的关键组成部分之一，既可以促进心脏和骨骼肌细胞中的质膜修复，保持细胞的正常功能形态，也可以激活介导心脏IPC和IPO的心脏保护的RISK通路。

但，Liu等[30]发现小鼠的心肌细胞中MG53的过表达可使小鼠引发严重的糖尿病性心肌病。

由此可见，MG53在某些心脏疾病的发生发展中起一种“双刃剑”的作用[31]。

进一步了解MG53生物学功能及其作用机制，对把TRIM家族发展成为各
类心脏疾病的新型疗法尤为重要，尤其是为MG53在临床治疗的应用提供更多的
理论的依据，更为MG53对相关疾病的治疗达到最大的治愈效果提供依据。

目前，几乎所有关于MG53功能的研究均处于动物模型阶段，若想通过介导MG53蛋白的表达缓解或者治疗相关疾病，例如心血管疾病，骨骼肌损伤，糖尿病及相关并发
症，还需大量研究者进行更深一步的研究。

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