2021软骨发育不全诊断、多学科管理和终身护理(全文)

2021软骨发育不全诊断、多学科管理和终身护理（全文）
软骨发育不全/Achondroplasia是最常见的骨骼发育不良，其特征是一生中面临各种医疗、功能和社会心理挑战。

这种情况是由FGFR3（编码成纤维细胞生长因子受体3的基因）中常见的可再现性功能增益突变弓|起的。

这
种突变导致人体骨骼软骨内骨化受损。

软骨发育不全的临床和影像学特征使大多数患者的准确诊断成为可能。

然而，管理患有该疾病的儿童和成人的临床医生所采用的临床护理路径和方案存在显著的可变性。

一个由来自16个国家和5个大洲的55名国际专家组成的小组制定了共识声明和推荐，旨在利用改进的德尔菲法，抓住每个主要生命阶段和亚专业领域的软骨发育不全的关键挑战并优化管理。

首个国际共识声明的主要目的是促进全球软骨发育不全儿童和成人护理的改善和标准化，以优化其临床结局和生活质量。

软骨发育不全是一种损害软骨内骨化的可遗传疾病，主要影响发育和生长的人体骨骼（图1）。

这种情况是最常见的骨骼发育不良与不成比例的身材矮小，在世界范围内影响超过360,000人。

软骨发育不全患者的整个生命周期中都存在重要的医疗、功能和心理社会挑战。

a. 一种生长板软骨细胞，具有配体（FGF）依赖性野生型成纤维细胞生长因子受体 3 （FGFR3）信号通路。

在这种情况下,仅发生RAS-RAF
1-MEK1/2-ERK1/2通路（也称为RAS-MAPK通路）的配体依赖性激活。

因
对软骨发育不全患者一生中可能出现的医疗、功能和心理社会问题的认识和适当管理，是促进最佳结局和积极影响该疾病患者及其家人生活质量的关键。

A与平均身高、年龄匹配的同龄人相比，大多数软骨发育不全儿童的发育里程碑是不同的。

A在婴儿期，许多人会出现睡眠呼吸障碍、中耳炎和枕骨大孔区严重狭窄伴颈髓压迫等医疗并发症，如果未得到适当的诊断和治疗，可能会增加猝死的风险。

传导性听力损失很常见，可能会影响儿童的言语发育。

A肌肉骨骼表现（包括椎管狭窄和膝内翻）在成人软骨发育不全患者中很常见，可导致慢性疼痛。

身体功能和健康会下降，特别是在30-40岁。

A软骨发育不全还可能与由于功能损伤和心理社会挑战导致的生活质量下降有关，在一些个体中，这种情况与预期寿命缩短有关。

由于软骨发育不全会对多系统和终身产生影响，因此采用多学科、积极主动的方法对软骨发育不全患者一生的临床和心理社会护理至关重要。

1 .婴儿软骨发育不全的治疗
软骨发育不全与一生中并发症发生增加和潜在危及生命的医疗并发症有关。

许多并发症，如睡眠呼吸障碍、枕骨大孔狭窄和发育迟缓，可从早期干预中获益，且在出生后2年内更为常见。

专科护理团队应与当地医疗团队平行工作，对出生第一年的婴儿进行定期评估。

根据医疗问题和当地资源，频率最初应至少每2-4个月一次,然后每3-6个月一次。

为婴儿软骨发育不全的治疗提供以下推荐。

推荐24 :一旦做出诊断，患有软骨发育不全的婴儿应立即转诊至骨骼发育不良参考中心或具有软骨发育不全专业知识的医疗保健专业人员。

推荐25 :所有软骨发育不全儿童都应接受多学科团队的定期随访，由具有软骨发育不全专业知识的医疗保健专业人员指导。

出生后2年内的密切监测很重要。

推荐26应为软骨发育不全婴儿的父母提供具体的图表和生长参数登记册（身高、体重和头围），以便进行管理随访。

推荐27 :与平均身高、年龄匹配的同龄人相比，软骨发育不全婴儿的粗大和精细运动发育里程碑有所不同。

应使用软骨发育不全特异性筛查工具评估患有软骨发育不全的婴儿的粗大、精细运动和早期沟通技能的发展。

如
果观察到发育迟缓，应考虑头部和脊柱MRI检查以及儿科医生和/或神经科医生的评估。

推荐28 :应向父母提供软骨发育不全婴儿的早期定位和处理信息，包括避免早坐以及汽车座椅和婴儿车的适当选择。

推荐29 :在对患有软骨发育不全的婴儿和幼儿进行每次医学评估时，都必须仔细评估颈髓压迫。

颈髓压迫症的体征和症状包括运动消退或里程碑获
得延迟、呼吸暂停、吞咽困难、体重增加不良、阵挛、反射异常和虚弱。

有关体征或症状应由儿科神经外科医生紧急评估。

推荐30 :软骨发育不全婴儿的睡眠呼吸障碍发生率增加，应告知父母睡眠呼吸暂停的典型体征。

当呼吸问题明显或疑似时，应进行多导睡眠图研究, 但无论如何，应在所有软骨发育不全婴儿出生后第一年内完成。

推荐31 :推荐对早期软骨发育不全的婴儿进行听力评估，并应进行纵向监测。

推荐32 :复发性和慢性中耳炎常见于软骨发育不全的婴儿，早期转诊至耳鼻喉科医生（耳、鼻、喉；ENT）应考虑专科医生。

推荐33 :患有软骨发育不全的婴儿应根据国家免疫方案定期接种疫苗。

2.枕骨大孔狭窄
枕骨大孔区狭窄是软骨发育不全公认的并发症，婴幼儿的风险高于成人和大龄儿童。

现在许多骨骼发育不良治疗诊所在第一年常规进行MRI筛查, 以确定是否存在这种并发症；如果不存在并发症，则仍保持高度临床怀疑, 至少在3岁前进行仔细、密切监测。

临床上，这种并发症可能表现为睡眠呼吸障碍、张力减退或张力亢进伴反射和足底伸肌反应增加；然而,枕骨大孔区狭窄的儿童和婴儿也可以是无症状的。

颈髓受压(Cervical medullary compression ) 骨发育不全婴儿死亡增加的原因。

作者小组一致认为，症状性脑积水在软骨发育不全中并不常见。

对于婴儿和软骨发育不全儿童的枕骨大孔狭窄，提出以下推荐。

推荐34 :推荐对所有患有软骨发育不全的婴儿和儿童进行定期神经学评估。

推荐35 : MRI是研究婴儿和软骨发育不全儿童的颈髓压迫症的首选成像方式。

推荐36 :对于无症状的软骨发育不全婴儿，应在出生后第一个月考虑进行MRI扫描以评估颈髓交界处和枕骨大孔的大小。

推荐37 :如果对患有软骨发育不全的婴儿和儿童进行颅颈MRI ,则应包括全脑成像。

推荐38 :对于软骨发育不全患者，无症状性脑室扩大不需要治疗。

推荐39 :对软骨发育不全患者的神经学评估异常，可能提示颈髓受压，应进一步进行MRI评估。

推荐40 :枕骨大孔减压适用于有症状的颈髓受压伴或不伴脊髓MRI信号改变儿童便多信息见"呼吸道”部分）。

推荐41 :枕骨大孔减压应由在软骨发育不全患者中有实施该手术经验的神经外科团队实施。

推荐42 :如果软骨发育不全患者经MRI证实存在颈髓压迫，即使无症状或体征，也应进行神经外科评估。

推荐43 :在患有软骨发育不全的大龄儿童和成人的上颈髓中，MRI信号改变而不伴枕骨大孔狭窄并不少见，通常不值得干预。

3.生长和发育
临床指南规定需要定期监测软骨发育不全儿童和青少年的生长发育，包括头围、身高、体重和身高体重比。

此类评估的临床实用性取决于软骨发育不全儿童和青少年专用的适当标准化生长图的可用性。

由于软骨发育不全儿童的解剖特征，发育里程碑与非软骨发育不全儿童的不同；因此，应使用条件特异性筛选工具。

与软骨发育不全标准相比的里程碑延迟,应适当调查。

生长激素治疗儿童软骨发育不全的疗效一直存在争议，其长期疗效尚不清楚。

国际软骨发育不全共识声明小组就以下与生长激素治疗相关的声明达成共识。

软骨发育不全儿童的生长激素、胰岛素样生长因子［和胰岛素样生长因子结合蛋白［的血清浓度在正常生理范围内。

生长激素治疗对生长
速度的影响最可能出现在治疗的前24个月，但对身体比例失调的影响不
十；主木木
就软骨发育不全患者的生长发育提供以下相关推荐。

推荐44 :每次体检时,应使用软骨发育不全特异性身高、体重和头围生长图纵向监测软骨发育不全婴儿的生长情况。

推荐45 :应定期（出生后第一年每月）监测头围,并绘制在软骨发育不全特异性头围图上。

出现快速生长同时伴有脑积水或颈髓压迫的其他临床体征
或症状可能表明需要进行神经外科评估。

推荐46 :患有软骨发育不全的婴儿和幼儿经常表现出软骨发育不全特异性的运动策略，这些策略能够适应他们的生物力学挑战。

推荐47 :与软骨发育不全特异性里程碑相比，软骨发育不全的幼儿表现出发育迟缓,应由在这方面有技能的医疗专家、物理治疗师、职业治疗师和言语病理学家进行评估。

推荐48 :应向软骨发育不全婴儿的家属提供有关定位和处理的信息和培训，包括避免早期坐位，以降低发展为固定胸腰椎后凸畸形的可能性，并避免在汽车座椅中意外发生位置性死亡。

推荐49 :患有软骨发育不全的幼儿通常表现出在某些日常自我护理技能方面的独立性发展延迟。

在对软骨发育不全患者进行每次体检时，应考虑在家中、学校、工作场所或社区内是否需要适应性设备、移动设备或环境改造，以最大限度地提高独立性。

推荐50 :疼痛是软骨发育不全患者一生中经常报告的问题，应在每次体检时进行监测。

推荐51 :应向软骨发育不全的家庭和儿童提供有关终生锻炼重要性的信
息，以保持力量、健康的身体和脂肪量以及灵活性。

推荐52 : DEXA扫描不适用于软骨发育不全患者的骨密度评估，但可考虑用于评估身体脂肪百分比。

4.童年管理
在临床访视期间，应对软骨发育不全儿童进行定期监测。

由于软骨发育不全儿童的解剖结构，粗大运动(gross motor)里程碑通常遵循与正常身高儿童不同的模式。

父母应该放心，这是正常的软骨发育不全表现。

重要的是能够识别儿童在正常表现范围之外何时跌倒，以便提供适当的调查和支持。

患有软骨发育不全的儿童和成人会发现减肥具有挑战性，肥胖在该人群中很常见。

体重增加将对关节以及随后的活动能力和独立性产生不利影响。

尽早鼓励游泳等常规体育活动，并辅以健康饮食，将促进健康的生活方式、精神健康和预防肥胖。

在软骨发育不全的婴儿中，脊柱胸腰段脊柱后凸(gibbus)很常见，但应在儿童开始活动时消退。

然而，30%的软骨发育不全儿童存在残留gibbus 和相关的脊髓狭窄问题。

对于活动后一年内脊柱后凸曲线在20-40度之间的患者，应仔细随访，并考虑转诊至有经验的脊柱治疗团队。

膝内翻发生于儿童，由于韧带松弛。

软骨发育不全儿童表现为内翻畸形持续进展。

临床评估应包括询问活动引起的不适或疼痛。

重要的是，治疗推荐和医疗管理应与儿科骨科和/或儿科脊柱外科医生一起进行。

夕卜科医生应熟悉软骨发育不全的正常情况，以及与其他患者相比，脊柱或骨科手术可能对软骨发育不全患者产生的影响和生活质量影响。

因此，手术决策最好在上下文中或与软骨发育不全多学科团队一起进行。

关于儿童软骨发育不全的治疗，提出以下推荐。

推荐53 :中耳积液常见于软骨发育不全儿童，可损害听力。

应至少每年在幼儿期通过听力学评估对这种疾病进行筛查，如果有顾虑，应将儿童转诊至耳鼻喉科,以考虑使用护环。

推荐54 :如果软骨发育不全发育里程碑中出现言语和语言延迟，则应转诊该儿童进行言语和语言治疗。

推荐55 :阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是软骨发育不全的常见并发症,表现为呼吸暂停或打鼾。

应将这些症状告知父母，临床医生应在咨询期间询问OSA的情况。

推荐56 :在软骨发育不全儿童的每次咨询过程中，应鼓励注重体育活动和健康饮食的健康生活方式。

推荐57 :当使用条件特异性里程碑成就推荐进行评估时，如果发现患有软骨发育不全的婴儿和儿童的发育落后于患有软骨发育不全的同龄人，应将其转诊至具有该领域技能的理疗师、职业治疗师和言语病理学家处。

推荐58 :软骨发育不全儿童应由具备该领域技能的理疗师和/或职业治疗师进行审查，以支持独立技能的发展,尤其是在自我护理活动方面。

推荐59 :当孩子开始走路时，绊倒和跌倒可能很常见。

应鼓励父母让孩子保持活跃，但要意识到他们可能比一般身材的孩子更容易绊倒和跌倒，所以应采取适当的预防措施。

推荐60 :软骨发育不全的儿童应仔细监测脊柱。

如果行走儿童的脊柱后凸在一年内未消退或呈进行性，则推荐咨询有软骨发育不全经验的儿科骨科脊柱外科医生。

推荐61 :膝内翻可能在该年龄组（2-12岁）开始发生并变得明显。

如果是进行性的，应考虑由具有软骨发育不全经验的儿科骨科医生进行评估。

推荐62 :在此阶段，可能会对软骨发育不全儿童接受肢体延长术（limb
此，软骨细胞的增殖和分化能够随着基质合成和骨生长而发生。

b. —种生长板软骨细胞，在FGFR3的跨膜区(红色矩形框)有一个常见的错义突变。

这种突变使配体(FGF)依赖性和非配体依赖性RAS-MAPK通路激活，从而过度抑制软骨细胞增殖和分化，导致基质合成和骨生长受损。

软骨发育不全的产后诊断相当简单。

关键临床特征(即，大头、肢短-身材矮小，伴有肢体骨近端异常(rhizomelia)和多余皮肤褶皱)和放射学特征(即,特征性骨盆伴有短且方的骼骨、狭窄的甑-坐骨切迹(sacro-sciatic notches)以及从L1向L5进展的腰椎椎弓间距离变窄)相结合，可对大多数软骨发育不全患者进行准确诊断。

由于等位基因异质性非常有限，分子诊断也很简单。

目前，软骨发育不全患者的临床治疗存在显著的全球变异性。

这种可变性导致软骨发育不全的医疗、功能和社会心理后果方面的结局各不相同。

此外，此类差异对医疗保健专业人员、受影响的个人及其家人以及患者支持组织客观评估特定管理方案和干预措施的能力提出了挑战。

本共识声明首次为软骨发育不全患者一生的多学科管理提供了国际、专家共识和指导。

希望本共识声明能够成为一个有用的工具，有助于加深对软骨发育不全的了解，并管理所有年龄段的软骨发育不全患者。

诊断、咨询和妊娠
lengthening procedures ）的可能性进行讨论，并向患者、家庭和看护人进行解释。

推荐在进行肢体延长手术前进行心理咨询。

推荐63 :每次会诊期间，医疗团队应积极检查软骨发育不全儿童是否存在疼痛和/或疲劳。

如果出现这些症状，应进行临床评估以确定原因。

推荐64 :手术干预应仅由具有软骨发育不全专业知识的外科医生进行，且应结合整个软骨发育不全多学科团队的意见做出决定。

推荐65 :应鼓励对所有软骨发育不全儿童进行定期牙科评估，必要时应转诊至正畸科。

推荐66软骨发育不全儿童应根据当地安全标准尽可能长时间地使用合身的汽车座椅。

5.青春期管理
软骨发育不全相关的生物力学特征和不成比例的身材矮小给个人在完成自理、驾驶、独立行走和日常功能方面带来了挑战。

对软骨发育不全青少年和成人的功能评估有助于确定该群体的活动能力限制和参与限制，并指导适当和及时的服务提供或环境适应，以帮助其获得独立性。

将患者转诊至具有这方面技能的理疗师和/或职业治疗师可能有助于及时提供设备，最
大限度地提高独立性。

肥胖是软骨发育不全的主要健康问题，需要早期且复杂的临床管理。

预期护理(Anticipatory care )应旨在识别肥胖高危儿童和青少年。

有软骨发育不全患者治疗经验的医务人员应向患有软骨发育不全的青少年提供有关适当锻炼和/或运动的信息，以最大限度地降低受伤或并发症的风险。

体育活动将有助于改善情绪、促进精神健康、保持与身高、肌肉骨骼范围相适应的体重以及促进社会包容。

一些青少年可能会避免在学校使用额外或改进的设备,因为担心这会导致其他人取笑他们或问他们不习惯回答的问题。

应该询问他们的家人是否有任何问题妨碍他们获得支持，然后向他们提供支持以帮助他们克服这些障碍。

关于青少年软骨发育不全的护理，提出以下推荐。

推荐67 :推荐对软骨发育不全青少年进行定期随访，最好由在该年龄组管理方面有经验的执业医师或联合医疗团队进行。

推荐68 :应特别评估和监测疼痛对软骨发育不全青少年的情绪、自理、教育和休闲活动的影响。

推荐69有椎管狭窄症状的青少年应转诊至有管理软骨发育不全患者经验的脊柱服务机构。

推荐70 :在患有软骨发育不全的青少年中，应定期评估为最大限度地提高独立性而需要的适应性设备、活动装置或环境改造。

推荐71 :超重和肥胖问题在软骨发育不全的青少年中很常见。

应在每次随访预约时（包括更广泛的家庭在内）使用疾病特异性生长图和身体质量指数图监测体重，并提供健康饮食教育。

推荐72 :应鼓励患有软骨发育不全的青少年保持积极的生活方式。

推荐73 :软骨发育不全青少年可受益于专职专业人员的支持，帮助他们适应自身条件，并制定应对学校、就业和社会环境的策略。

6.成年期管理
尽管大多数软骨发育不全患者的生活都很普通，但诊断结果可能对其身心健康产生相当大的影响。

软骨发育不全相关的医疗并发症可能发生在整个生命周期，需要定期随访和管理。

椎管狭窄和OSA的症状对于正确诊断和治疗很重要。

儿童期复发性耳感染和软骨发育不全的颅面解剖导致成年
期听力受损的风险。

定期监测血压很重要，通过保持健康的饮食和定期的
体育活动来防止体重增加也很重要。

有几项研究报告称,软骨发育不全成人的疼痛患病率较高，身体健康状况下降,影响日常功能。

与其他人群相比，软骨发育不全患者的恶性肿瘤风险似乎并未增加。

然而，他们应按照一般人群的推荐，参加适当的筛查方案（例如，乳房X线照相术和宫颈涂片检查）。

应考虑在工作或家庭中提供相关帮助和适应的需要,以促进最佳参与。

评估心理社会福祉和额外支持的潜在需求应成为所有人常规医疗保健的一部分，而不仅仅是软骨发育不全患者。

然而,几项研究表明,软骨发育不全成人在身体和精神领域的生活质量问卷得分往往低于一般人群。

应向软骨发育不全的成人提供适当的支持，并应以文化敏感的方式提供。

为成人软骨发育不全患者的护理提供以下推荐。

推荐74 :持续的背痛,加上神经系统症状,如跛行、痉挛、步行距离缩短或膀胱和/或肠功能障碍，可能与成人软骨发育不全患者的椎管狭窄有关, 应考虑对整个脊柱进行MRI扫描。

推荐75 :如果成人软骨发育不全患者存在症状性椎管狭窄，且影像学检查显示有脊髓撞击或压迫的证据，则应考虑立即转诊至在软骨发育不全椎管狭窄治疗方面有经验的脊柱中心。

推荐76 :对于表现出提示OSA症状的软骨发育不全成人，应进行夜间睡眠检查。

推荐77 :在患有软骨发育不全的成人中，应使用适合手臂的袖套定期监测血压。

当肘关节挛缩或上肢有肢体近端异常妨碍测量时，可选择前臂血压测量。

推荐78 :患有软骨发育不全的成人早发性听力损失的风险可能增加。

在比一般人群更早的年龄评估有症状的个体和考虑常规筛查时,应当有较低的阈值。

推荐79 :每次体检时,应纵向监测软骨发育不全成人患者的疼痛情况。

应使用患者报告的结果量表（如简明疼痛量表）特别检查和监测疼痛对软骨发育不全患者的情绪、自理、教育、就业和休闲活动的影响。

推荐80成人软骨发育不全患者应按照其社区一般人群的推荐进行常规健康检查。

推荐81 :应向患有软骨发育不全的老年青少年和成人提供遗传咨询，以提供关于生殖选择的信息。

推荐82 :作为常规医疗保健的一部分，应向软骨发育不全的成人提供心理
社会支持，其中可能包括由经过培训的专业人员进行正式评估。

推荐83软骨发育不全患者的麻醉应由有软骨发育不全经验的工作人员进行,并遵循共识推荐。

推荐84 :患有软骨发育不全症的成人需要帮助和适应，包括汽车适应。

按专业领域管理
在世界上没有具备软骨发育不全管理专业知识的临床医生的地区，获得专业护理是一个重大挑战。

因此，与专业领域相关的共识声明侧重于各自关注的关键医学问题。

其中包括对该专业评估和干预的类型和频率的实际考虑，以提供一种全球性和可持续的方法来护理所有软骨发育不全患者。

相关文献和证据已在其他地方被引用。

作者认为，"非专家"医务人员（例如，在管理软骨发育不全患者方面经验有限或没有经验的人员）寻求专家帮助和指导或将其患者转诊至此类专家以获得最佳结果至关重要。

1 .脊柱
胸腰椎后凸畸形常见于软骨发育不全的婴儿；据报告,发病率高达90% , _旦儿童开始活动,发病率就会下降。

几位作者提出,长时间完全脊柱弯曲定位可能会加重固定脊柱后凸的发展。

躯干张力减退、头部重量增加和
韧带松弛增加的影响与重力作用相结合，促使坐位下垂，这可能导致椎骨
前楔入增加和椎管变窄。

在大多数患者中，后凸畸形会自行消退;然而，
可以考虑对具有明显张力减退和/或运动延迟的儿童进行支具治疗，以防止
在减压跨越五个以上脊柱节段后考虑脊柱融合和稳定的情况下，必/P<o
须考虑腰椎活动度随后降低对这些患者日常生活活动的影响，这种影响因短臂和（通常）有限的肘关节伸展而进一步加剧。

本作者小组同意胸腰椎后凸畸形在婴儿期常常见于软骨发育不全患者，但在大多数婴儿开始行走时无需干预或治疗即可消退。

作者小组就以下与软骨发育不全患者脊柱护理相关的推荐达成共识。

推荐85软骨发育不全患者的胸腰椎管狭窄症可能导致神经源性跛行的体征或症状。

这种情况可以通过减肥和物理治疗等保守干预措施来缓解。

然而，如果保守治疗失败,手术可能是有益的。

推荐86 :胸腰椎后凸畸形在软骨发育不全的婴儿中很常见。

应对所有患者进行临床评估，如果胸腰段脊柱后凸明显，则应在基线时对患者进行x光检查，如果脊柱后凸为进行性，则应根据临床指征进行后续x光检查。

推荐87 :在初次进行脊柱手术减压时，考虑到椎板切除术后脊柱持续生长导致脊柱后凸的发展趋势，应在骨骼未成熟的软骨发育不全患者中进行融合和稳定。