一种氟吡菌酰胺的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910738200.X
(22)申请日 2019.08.12
(71)申请人 大连九信精细化工有限公司
地址 116620 辽宁省大连市经济技术开发
区东北大街488号
(72)发明人 王俊春　王荣良　吕超　
(51)Int.Cl.
C07D 213/61(2006.01)
(54)发明名称一种氟吡菌酰胺的合成方法(57)摘要本发明公开了一种氟吡菌酰胺的合成方法，属于精细化工技术领域。

该方法是以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，在碱存在下与氰基乙酸乙酯经缩合、水解脱羧得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；然后进行催化加氢还原成2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的同时,采用邻三氟甲基苯甲酸酐或邻三氟甲基苯甲酸-特戊酸酐上保护，得到目标产物氟吡菌酰胺。

本发明技术路线选择合理、简便，适合工业化放大，该合成方法突破现有工艺，免去加氢还原同时用先用其它酰化试剂对胺基上保护，解离后再与邻三氟甲基苯甲酰氯酰化得到目标产物的步骤，而是加氢同时直接上保护得到目标产物酰胺，
简化了工艺过程。

权利要求书1页 说明书5页CN 110437139 A 2019.11.12
C N 110437139
A
1.一种氟吡菌酰胺的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，在碱存在下与氰基乙酸乙酯经缩合、水解脱羧得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；然后催化加氢还原成2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的同时，采用邻三氟甲基苯甲酸酐或混合酸酐上保护，得到目标产物氟吡菌酰胺。

2.根据权利要求1所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于，反应步骤如下：
第一步、2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成：在有机溶剂和强碱存在下，向2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶中滴加氰基乙酸乙酯进行缩合反应，反应结束后向体系中滴加浓盐酸，水解脱酸至中间体消失，反应液经浓缩、萃取、脱溶得到乙腈基吡啶中间体；
第二步、氟吡菌酰胺合成：向高压釜中加入有机溶剂、乙腈基吡啶、邻三氟甲基苯甲酸酐或混合酸酐、金属催化剂，氮气置换后，催化加氢至不吸收氢时停止，将高压釜降温泄压取出反应液，经过滤、碱中和、分层，有机层经脱溶得到氟吡菌酰胺产品，水层经酸中和、过滤回收解离的另一半羧酸。

3.根据权利要求2所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于：第一步乙腈基吡啶合成中，有机溶剂选自强极性非质子性溶剂；强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。

4.根据权利要求3所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于：强极性非质子性溶剂选自NMP、DMSO、DMAC或DMF。

5.根据权利要求2所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于：第一步乙腈基吡啶合成中，强碱与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶摩尔比为1.0-3.0：1；氰基乙酸乙酯与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶摩尔比为1.0-1.5：1；浓盐酸与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶摩尔比为1.5-5.0：1。

6.根据权利要求2所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于：第一步乙腈基吡啶合成中，缩合反应温度为30-100℃，水解脱羧反应温度大于50℃。

7.根据权利要求2所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于：第二步氟吡菌酰胺合成中，有机溶剂选自苯及其衍生物、醚类、羧酸类、酰胺类、酮类、腈类中的一种或多种。

8.根据权利要求2所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于：第二步氟吡菌酰胺合成中，混合酸酐为邻三氟甲基苯甲酸与特戊酸混合酸酐；金属催化剂选自雷尼镍、铂碳或钯碳。

9.根据权利要求2所述氟吡菌酰胺的合成方法，其特征在于：第二步氟吡菌酰胺合成中，反应温度为20-60℃，反应压力为0.5-2Mpa；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

权　利　要　求　书1/1页CN 110437139 A
一种氟吡菌酰胺的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种氟吡菌酰胺的合成方法。

背景技术
[0002]氟吡菌酰胺(fluopyram)，其化学名称为N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-三氟甲基苯甲酰胺，是由拜耳作物科学公司开发的一种新型苯甲酰胺类杀菌剂，通过阻碍呼吸链中琥珀酸脱氢酶的电子转移而抑制线粒体呼吸。

氟吡菌酰胺可抑制孢子发芽、萌发管生长、菌丝体生长及芽孢形成。

在植物体内，氟吡菌酰胺可在木质部中传导及转移。

主要用于防治由真菌病原菌引起的灰霉病、白粉病、晚疫病、霜霉病、稻瘟病等。

可用于70多种作物，入葡萄、梨果、核果、蔬菜和田间作物等。

无论单用或混用均表现出较高的活性，且其应用量较低。

[0003]另外，氟吡菌酰胺是具有全新作用机理的杀线虫剂，属琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类，具有很强的杀线虫活性。

其作用机理：抑制靶标琥珀酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用。

当线虫经氟吡菌酰胺处理后虫体僵直成针状，活动力急剧下降。

例如：处理后30min初显症状，香蕉穿孔线虫或根结线虫，受药后开始活动缓愣，1-2h后变得完全麻痹不动。

氟吡菌酰胺有选择地抑制线虫线粒体中的呼吸链的复合体Ⅱ。

线粒体是线虫的能量工厂，其受到抑制后会导致线虫细胞中能量(ATP)很快耗尽。

氟吡菌酰胺是第一个通过抑制复合体Ⅱ的杀线虫剂，它代表了一类新的作用机理的杀线虫剂型。

因此具有很好的市场开发前景。

[0004]文献报道氟吡菌酰胺的合成工艺路线目前有两条，专利WO2004016088报道的合成路线如下：
[0005]
[0006]该路线以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，与氰基乙酸乙酯缩合、水解脱羧得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后通过催化加氢同时乙酸酐上保护得到2-乙酰胺乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，再经过酸性水解得到2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐，最后与邻三氟甲基苯甲酰氯进行酰胺化得到目标产物氟吡菌酰胺。

该路线的缺点是工艺路线较长，氰基经过加氢还原的同时需要对胺基先上保护，然后再去保护，再与进行酰胺化得到目标产物，工艺路线比较繁琐，不利于工业化生产。

[0007]专利WO2006067103报道的合成路线如下：
[0008]该路线以邻三氟甲基苯甲酸为起始原料，经过酰氯化、酰胺化、羟甲基化、酯化得
到中间体N-乙酰氧甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺；另一个中间体通过DCTF与丙二酸二乙酯缩合得到，两个中间体在碱性下进行缩合，然后高温下水解脱羧得到目标产物氟吡菌酰胺。

[0009]
[0010]该方法合成路线更长，中间产物合成副反应多，不易提纯，加之最后一步脱羧温度很高且反应时间很长，焦化严重，导致整个路线收率很低，不利于实现工业化生产。

发明内容
[0011]本发明的目的就是针对上述工艺路线存在的不足之处，开发并提供一种氟吡菌酰胺的合成工艺方法，具体工艺路线如下：
[0012]
[0013]该方法是以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(以下均简称为DCTF)为原料，在碱存在下与氰基乙酸乙酯经缩合、水解脱羧得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；然后进行催化加氢还原成2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的同时用邻三氟甲基苯甲酸酐或特戊酸的混合酸酐上保护，得到目标产物氟吡菌酰胺。

[0014]本发明的技术方案如下：
[0015]一种氟吡菌酰胺的合成工艺方法，以DCTF为原料，在碱的存在下与氰基乙酸乙酯经缩合、水解脱羧得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；然后进行催化加氢还原成2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的同时用邻三氟甲基苯甲酸酐或混合酸酐上保护，得到氟吡菌酰胺，各步骤具体如下：
[0016]第一步、2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成：在有机溶剂中，在强碱的存在下，在一定温度下向底物DCTF中滴加氰基乙酸乙酯进行缩合反应，反应结束后向体系中滴加浓盐酸，水解脱酸至中间体消失，反应液经浓缩、萃取、脱溶得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶中间体。

[0017]该步骤中，所述有机溶剂为强极性非质子性溶剂，包括NMP、DMSO、DMAC、DMF等；[0018]所述强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾，用量为强碱与DCTF摩尔比为1.0-3.0：1；所述氰基乙酸乙酯与DCTF摩尔比为1.0-1.5：1；所述浓盐酸和DCTF的摩尔比例为1.5-5.0：1。

[0019]所述缩合反应温度为30-100℃；水解脱羧反应的温度大于50℃。

[0020]第二步、氟吡菌酰胺合成：向高压釜中加入有机溶剂、2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、邻三氟甲基苯甲酸酐或混合酸酐、金属催化剂，氮气置换后，催化加氢至不吸收氢时停止，将高压釜降温泄压取出反应液，经过滤、碱中和、分层，有机层经脱溶得到氟吡菌酰胺产品，水层经酸中和、过滤回收另一半羧酸。

[0021]该步骤中，所述有机溶剂包括苯及其衍生物、醚类、羧酸类、酰胺类、酮类、腈类溶剂中的一种或多种，苯及其衍生物为甲苯、二甲苯、氯苯等。

[0022]所述所述混合酸酐为邻三氟甲基苯甲酸与特戊酸混合酸酐。

金属催化剂包括雷尼镍、铂碳、钯碳。

碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

[0023]反应温度为20-60℃，反应压力为0.5-2Mpa。

[0024]本发明有益效果
[0025]本发明的技术路线选择合理、简便，适合工业化放大，该合成方法突破现有工艺，免去加氢还原同时用先用其它酰化试剂对胺基上保护，解离后再与邻三氟甲基苯甲酰氯酰化得到目标产物的步骤，而是加氢同时直接上保护得到酰胺即为目标产物，使工艺得到简化。

[0026]与文献报道的其它工艺方法比较，本发明工艺路线短，操作简单，酰胺化解离下来的另一半羧酸便于回收利用，具有良好的工业化价值。

具体实施方式
[0027]以下用具体实施例对本发明作进一步的说明
[0028]实施例1
[0029]向500mL四口瓶中投入DCTF54.3g(0.25mol、99.5％、1.0eq)、NMP200mL，氢氧化钾固体24.8g(0.375mol、85％、1.5eq)，加热升温至70-80℃。

向体系中滴加氰基乙酸乙酯34.3g(0.3mol、99％工业品、1.2eq)，有放热现象，控温70-80℃，约0.5h滴加完毕，保温70-80℃反应2h，HPLC监测原料反应完全。

[0030]向体系中滴加浓盐酸76.0g(0.75mol、36％、3.0eq)，略有升温现象，体系冒大量白烟，有黄色固体生成，尾气有气体放出，将体系继续升温至回流反应5h，HPLC检测中间体反应完全，体系呈棕黄色悬浊液。

[0031]将体系降温后减压脱溶至无馏分采出，釜残为棕色黏稠液。

向釜残中加入200mL水搅拌溶解，用200mL乙酸乙酯萃取分层，有机层减压旋蒸脱溶，得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶54.0g，状态为棕色液体，含量96.6％，收率94.6％。

[0032]实施例2
[0033]向500mL高压釜中投入2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶34.3g(0.15mol、96.6％、1.0eq)，混合酸酐50.9g(0.18mol、97％、1.2eq)，5％Pd/C干基1.7g，甲苯100mL，关闭高压釜，氮气置换三次。

向体系中通氢气至1.5MPa，加热升温至20-30℃保温反应，保持压力1.5-2.0Mpa反应10h，不掉压停止通气。

[0034]泄压排气后取样HPLC监测原料转化完，将反应液过滤，用适量甲苯淋洗，母液及洗液合并。

向母液中滴加5％碳酸钠水溶液中和至pH＝8-9，分层，有机层减压脱溶，得到目标产物氟吡菌酰胺粗产品55.9g，含量87.8％，收率82.5％。

将粗产品用己烷/异丙醇(体积比10:1,220mL)混合溶剂浆洗，得到氟吡菌酰胺终产品48.1g，含量97.0％。

[0035]将上述分层后的水层用浓盐酸中和至pH＝4-5，降温至0-5℃，逐渐析出固体，过滤，回收得到特戊酸18.8g，含量95.4％，回收率97.5％。

[0036]实施例3
[0037]向500mL高压釜中投入2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶34.3g(0.15mol、96.6％、1.0eq)，混合酸酐44.5g(0.158mol、97％、1.05eq)，雷尼镍3.4g，氯苯100mL，关闭高压釜，氮气置换三次。

向体系中通氢气至1.5MPa，加热升温至50-60℃保温反应，保持压力1.5-2.0Mpa反应12h，不掉压停止通气。

[0038]泄压排气后取样HPLC监测原料转化完，将反应液过滤，用适量甲苯淋洗，母液及洗液合并。

向母液中滴加5％氢氧化钠水溶液中和至pH＝8-9，分层，有机层减压脱溶，得到目标产物氟吡菌酰胺54.8g，含量92.6％，收率85.3％。

[0039]将上述分层后的水层用浓盐酸中和至pH＝4-5，降温至0-5℃，逐渐析出固体，过滤，回收得到特戊酸16.4g，含量95.7％，回收率97.2％。

[0040]实施例4
[0041]向500mL高压釜中投入2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶34.3g(0.15mol、96.6％、1.0eq)，单酸酐60.0g(0.158mol、95％、1.05eq)，雷尼镍3.4g，甲苯80mL，四氢呋喃20mL，关闭高压釜，氮气置换三次。

向体系中通氢气至1.5MPa，加热升温至50-60℃保温反应，保持压力1.5-2.0Mpa反应6h，不掉压停止通气。

[0042]泄压排气后取样HPLC监测原料转化完，将反应液过滤，用适量甲苯淋洗，母液及洗液合并。

向母液中滴加5％氢氧化钠水溶液中和至pH＝8-9，分层，有机层减压脱溶，得到目标产物氟吡菌酰胺56.1g，含量93.5％，收率88.2％。

[0043]将上述分层后的水层用浓盐酸中和至pH＝4-5，逐渐析出固体，过滤，回收得到邻三氟甲基苯甲酸29.2g，含量96.2％，回收率93.9％。

[0044]实施例5
[0045]向500mL高压釜中投入2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶34.3g(0.15mol、96.6％、1.0eq)，单酸酐85.8g(0.225mol、95％、1.5eq)，5％铂碳干基1.7g，甲苯80mL，DMF20mL，关闭高压釜，氮气置换三次。

向体系中通氢气至0.5MPa，加热升温至50-60℃保温反应，保持压力0.5-1.0Mpa反应6h，不掉压停止通气。

[0046]泄压排气后取样HPLC监测原料转化完，将反应液过滤，用适量甲苯淋洗，母液及洗液合并。

向母液中滴加5％氢氧化钠水溶液中和至pH＝8-9，分层，有机层减压脱溶，得到目标产物氟吡菌酰胺粗产品58.6g，含量87.5％，收率86.2％。

将粗品用己烷/异丙醇混合溶剂(体积比10:1,230mL)浆洗，得到氟吡菌酰胺终产品51.1g，含量96.8％。

[0047]将上述分层后的水层用浓盐酸中和至pH＝4-5，逐渐析出固体，过滤，回收得到邻三氟甲基苯甲酸39.8g，含量96.0％，回收率89.2％。

[0048]以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。

本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。