巴比妥类药物的分析

2.乙醇溶液的澄清度 目的：控制杂质苯巴比妥酸 目的：控制杂质苯巴比妥酸 原理： 原理：利用药物与杂质溶解性质的差异进 行检查 （杂质苯巴比妥酸在乙醇溶液中溶解度小） 杂质苯巴比妥酸在乙醇溶液中溶解度小） 苯巴比妥酸在乙醇溶液中溶解度小 方法:取本品1 加乙醇5 方法:取本品1.0g，加乙醇5m1，加热回流 min，溶液应澄清，则为合格。 3min，溶液应澄清，则为合格。
各种巴比妥类药物
巴比妥类药物的物性： 巴比妥类药物的物性： 性状：一般为白色结晶或结晶性粉末， 性状：一般为白色结晶或结晶性粉末，具有 一定的熔点 溶解性： 溶解性：游离巴比妥类药物微溶或极微溶于 水，易溶于乙醇及有机溶剂 相反，钠盐容易溶于水，而不溶于有机溶剂 相反，钠盐容易溶于水， 与碱液共沸时水解开环
H5C2
O H C N
C O C5 H5C2 C N H O 巴比 妥
H5C2 C
O H C N C O C N H O 苯巴比妥
CH2 CH CH2 C C3H7 CH CH3
O H C N C ONa C N O
司 可巴比妥钠
CH3 CH3
C2H5 C CHCH2CH2
O H C N C ONa
C N O 异 巴 妥 戊 比 钠
1,5,5-取代的巴比妥类药物
H3C
O C
5
C O
NH C O 1 N CH3
己琐巴比妥（药典未收载） 己琐巴比妥（药典未收载）
硫代巴比妥类药物
C2H5
O H C N C C SNa
C N CH3CH2CH2CH CH3 O 硫喷妥钠
巴比妥类药物的基本结构分为两部分： 巴比妥类药物的基本结构分为两部分： 一部分为：共性部分， 一部分为：共性部分，为巴比妥酸环状结构 部分 另一部分：个性部分 部分， 取代基， 另一部分：个性部分，即R1、R2取代基，区别
和司可巴比妥钠 作用， 作用，析出司可 巴比妥
2.中性或碱性物质 原理： 原理 ： 利用杂质和主成分在氢氧化钠试液 中的溶解性质差异（杂质不溶， 中的溶解性质差异 （ 杂质不溶 ， 而主成分可 溶于氢氧化钠试液） 溶于氢氧化钠试液 ） ， 用乙醚提取杂质后称 测定其限量。 重，测定其限量。 要求： 要求 ： 1g 供试品中乙醚提取物干燥后遗留 残渣不超过3 残渣不超过3㎎。
（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查
1.溶液的澄清度 1.溶液的澄清度 司可巴比妥钠在水中极易溶解， 司可巴比妥钠在水中极易溶解 ， 水溶液应澄清， 水溶液应澄清 ， 否则表明含有水不溶 性杂质。 性杂质。 特点：新沸过的冷水溶解样品， 特点 ： 新沸过的冷水溶解样品 ， 目 的是为了除去水中二氧化碳。 的是为了除去水中二氧化碳。
方法: 取本品1.0 g ， 置分液漏斗中， 加氢氧 方法 : 取本品 1 置分液漏斗中 ， 化钠试液lOml 溶解后 加水5ml与乙醚 25ml 与乙醚25ml， 化钠试液 lOml溶解后 ， 加水 5ml 与乙醚 25ml ， lOml 溶解后， 振摇lmin ， 分取醚层， 用水振摇洗涤3 振摇 lmin， 分取醚层 ， 用水振摇洗涤 3 次 ， 每 lmin 次5m1，取醚液经干燥滤纸滤过，滤液置1O5℃ 取醚液经干燥滤纸滤过，滤液置1 恒重的蒸发皿中，蒸干， 105℃干燥1小时， 恒重的蒸发皿中，蒸干，在105℃干燥1小时， 遗留残渣不得超过3 遗留残渣不得超过3㎎。
方法的改进： 方法的改进： 中国药典(1963,1977 年版 年版) 中国药典 (1963,1977年版 ) 采用在碳酸钠 溶液中硝酸银直接滴定法，以所生成的沉淀30 溶液中硝酸银直接滴定法， 以所生成的沉淀30 秒内不消失为终点。 秒内不消失为终点。 中国药典（1985 ， 1995 ， 2000 年版 ） 改进 年版） 中国药典 （ 1985， 1995，2000年版 了这种直接滴定目视判断的方法， 了这种直接滴定目视判断的方法 ， 沿用甲醇及 无水碳酸钠作为溶剂， 并采用银3% 无水碳酸钠作为溶剂 ， 并采用银 - 玻璃电极 系统电位法指示终点
3. 中性或碱性物质 目的：检查中间体Ⅰ的副产物2 苯基丁二酰胺、 目的：检查中间体Ⅰ的副产物2-苯基丁二酰胺、 苯基丁二酰脲或分解产物。 2-苯基丁二酰脲或分解产物。 原理； 原理；利用杂质和主成分在氢氧化钠试液中的 溶解性质差异， 溶解性质差异，用提取重量法测定杂质含量 在氢氧化钠试液：杂质不溶， 在氢氧化钠试液：杂质不溶，而主成分可溶 在乙醚中： 在乙醚中：杂质可溶 用醚提取杂质后称重，测定其限量。 用醚提取杂质后称重，测定其限量。
二、巴比妥类药物的特性 1.弱酸性 1，3－二酰亚胺基团
具有弱酸性（ 具有弱酸性（pKa为7.3~8.4）,与 为 ）与 强碱的成盐反应： 强碱的成盐反应：
R1 R2
CO N C OH + NaOH CO NH
R1 R2 CO N
加酸酸化后， 加酸酸化后， 析出游离的 巴比妥类药 物，可测定 熔点或进行 化学反应
第五章 巴比妥类药物的分析

巴比妥类药物是一类临床常用的催 眠镇静药。由于这类药物应用广泛， 眠镇静药。由于这类药物应用广泛，容 易因不合理使用而引起中毒，因此， 易因不合理使用而引起中毒，因此，需 要对本类药物的原料、制剂进行分析， 要对本类药物的原料、制剂进行分析， 有时也需要对生物样品中微量巴比妥类 药物进行分析。 药物进行分析。
五.含量的测定方法 （一）银量法 原理：此类药物在适当的碱性溶液中， 原理：此类药物在适当的碱性溶液中，可与重 金属离子反应，定量地形成盐。 金属离子反应，定量地形成盐。 反应摩尔比：1∶1 反应摩尔比： 溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠（85年版改进） 溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠（85年版改进） +3%无水碳酸钠 年版改进 终点指示： 电位法指示（Ag电极为指示电极 电极为指示电极， 终点指示 ： 电位法指示 （ Ag 电极为指示电极 ， 饱和甘汞电极为参比电极） 饱和甘汞电极为参比电极）自身指示
吡啶
紫色或紫色 ↓
特例： 特例： 含硫巴比妥类药物显绿色， ① 含硫巴比妥类药物显绿色 ， 硫喷妥钠与铜盐反应 显绿色。
硫喷妥钠 +
铜吡啶试液
吡啶
绿色
与铜盐的反应可以用于鉴别、 ②与铜盐的反应可以用于鉴别、区别巴比妥类和 硫代巴比妥类药物 ③铜吡啶试液要现用现配
（二）熔点的测定 原理： 原理： 巴比妥类药物可直接用药典方法测定熔点 钠盐， 钠盐，利用游离巴比妥类药物与其钠盐溶解性 质差异， 测定析出的游离巴比妥药物的熔点。 质差异， 测定析出的游离巴比妥药物的熔点。 巴比妥类的钠盐＋ 游离巴比妥类药物↓ 巴比妥类的钠盐 ＋ 酸 → 游离巴比妥类药物 ↓ → 过滤 → 洗涤 → 干燥 →测熔点
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液
吡啶
绿色
与钴盐的反应： 与钴盐的反应：
有机碱： 有机碱：异丙胺
巴比妥类药物＋ 巴比妥类药物＋钴盐 碱性 → 紫堇色配位化合物
醋酸钴、 醋酸钴、硝酸 钴、氧化钴
4、与香草醛（Vanillin）的反应 、与香草醛（ ）
R1 C5 R2
O H C N 3 4
6
＋香草醛 浓硫酸 → 棕红色产物 2C O 1
3. 硫元素的鉴别试验 －－硫喷妥钠 －－硫喷妥钠 例：硫喷妥钠
特点： 特点：用于区别硫代巴比妥与其它的巴比妥类药物
（四）红外分光光度法
采用标准图谱对照法
四、 特殊杂质检查 （一）苯巴比妥的特殊杂质检查
1.酸度 目的：中间体Ⅱ的乙基化反应不完全时， 目的：中间体Ⅱ的乙基化反应不完全时， 会与尿素缩合产生苯基丙二酰脲 苯基丙二酰脲， 会与尿素缩合产生 苯基丙二酰脲 ， 酸性 较苯巴比妥强， 较苯巴比妥强 ， 能使甲基橙指示剂显红 色， 检查方法：在一定量苯巴比妥供试品水 检查方法： 溶液中， 加甲基橙指示剂， 不显红色即 溶液中 ， 加甲基橙指示剂 ， 酸性物质合格。 酸性物质合格。
一、巴比妥类药物的结构
R1 C5 R2
O H C N 3 4
6 1
巴比妥类药物母核为巴比妥酸 巴比妥类药物母核为巴比妥酸
◆5,5－二取代的巴比妥 5,5－ 类药物 1,5,5－ ◆ 1,5,5－三取代的巴 比妥类药物 ◆ C2位硫取代的硫代巴 比妥类药物
2
C O
C N H R3 O
5,55,5-取代的巴比妥类药物
适用范围：2005年版药典采用银量法测定 年版药典采用银量法测定苯巴 适用范围：2005年版药典采用银量法测定苯巴 比妥及其钠盐、 比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及它们的 制剂。 制剂。 特点：操作简便，专属性强，此类药物的降解 特点：操作简便，专属性强， 产物和其他可能存在的杂质不和硝酸银反应 缺点：受温度影响较大， 缺点：受温度影响较大，滴定终点不易观察
（三）利用特殊取代基或元素的鉴别反应 －－司可巴比妥钠 1.利用不饱和取代基的鉴别试验 －－司可巴比妥钠
丙烯基
或溴液
与碘、溴试液发生加成反应， 与碘、溴试液发生加成反应，使溴试液褪色 与高锰酸钾发生氧化反应 把紫色高 锰酸钾还原为棕色的二氧化锰
2.利用芳环取代基的鉴别试验－－苯巴比妥及其钠盐 利用芳环取代基的鉴别试验－－苯巴比妥及其钠盐 －－ ①硝化反应
注意事项： 注意事项： 临用新配。 测定时无水碳酸钠溶液要临用新配 ①测定时无水碳酸钠溶液要临用新配。 银电极在临用前要用硝酸浸泡1 分钟， ②银电极在临用前要用硝酸浸泡1—2分钟，再用 水淋洗干净后使用。 水淋洗干净后使用。 ③AgNO3滴定液应新鲜配制 AgNO3滴定液应新鲜配制 终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极 电极为指示电极， ④终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极， 饱和甘汞电极为参比电极自身指示） 饱和甘汞电极为参比电极自身指示）
与亚硝酸钠②与亚硝酸钠-硫酸的反应 含有苯环取代基，可与亚硝酸钠-硫酸反应， 含有苯环取代基，可与亚硝酸钠-硫酸反应， 生成橙黄色产物，并随即转成橙红色 橙黄色产物 橙红色。 生成橙黄色产物，并随即转成橙红色。 特点： 特点：用于区分苯巴比妥与其它不含芳环取 代的巴比妥类药物分离