高尿酸血症在肾脏及心血管疾病进展中的作用

高尿酸血症在肾脏及心血管疾病进展中的作用
王建梅;郭云飞
【摘要】@@ 在过去几十年里,认为高尿酸血症是常见的代谢紊乱.过去人们一直认为血尿酸升高带来的主要问题是痛风性关节炎、痛风石及肾脏尿酸性结石形成.新近研究表明,尿酸水平升高可以导致内皮功能紊乱、血管功能改变,进而引起严重临床事件,如冠心病、肾脏疾病、高血压、中风等[1].目前,已有动物试验及流行病学研究阐明了尿酸与这些脏器疾患之间的关系[2].现将高尿酸血症与肾功能不全、高血压及心血管疾病之间关系综述如下.
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2011(026)014
【总页数】3页(P1282-1284)
【关键词】高尿酸血症;肾功能不全;心血管疾病;高血压
【作者】王建梅;郭云飞
【作者单位】北京航天中心医院肾内科,北京100049;北京海淀医院心内科,北京100086
【正文语种】中文
【中图分类】R54;R544.1
在过去几十年里,认为高尿酸血症是常见的代谢紊乱。

过去人们一直认为血尿酸升高带来的主要问题是痛风性关节炎、痛风石及肾脏尿酸性结石形成。

新近研究表明,尿酸水平升高可以导致内皮功能紊乱、血管功能改变,进而引起严重临床事件,如冠
心病、肾脏疾病、高血压、中风等[1]。

目前,已有动物试验及流行病学研究阐明了尿酸与这些脏器疾患之间的关系[2]。

现将高尿酸血症与肾功能不全、高血压及心血管疾病之间关系综述如下。

尿酸在人体内是嘌呤代谢的终产物。

嘌呤的来源包括内源性及外源性两种。

内源性嘌呤来源于体内合成及核酸裂解(约600 mg/d)。

外源性嘌呤来源于富含嘌呤及核酸的蛋白食物摄入(约100 mg/d)。

正常情况下,每日合成及摄入的700 mg尿酸可以被人体等量清除。

其中大约30%尿酸被肠道细菌分解清除。

其余70%(大约500 mg/d)通过肾脏排泄。

人体内的尿酸可以通过肾小球自由的滤过,但是滤过的尿酸中只有不到10%被最终排泄掉。

这表明,在人体内还存在重吸收过程,主要因为近曲小管存在选择性尿酸转运蛋白。

正常情况下,人体内产生及摄入的尿酸与排除尿酸保持平衡状态。

在大多数原发性高尿酸血症及痛风的患者中,肾脏尿酸分泌的相对不足,导致了尿酸代谢紊乱,进而引起血尿酸水平超过饱和度(在常温及正常p H下为404.6 μmol/L)。

这一不平衡状态持续超过数年甚至数十年后,血尿酸可沉积在关节、软组织,引起痛风石。

过去,大多数研究关注于沉积的尿酸盐结晶本身的破坏及促炎作用。

但新的研究发现,在人体内溶解的尿酸水平升高同样有害,并可导致肾脏疾患、心血管疾病及高血压。

据报道,在有效的降尿酸治疗之前,约有40%痛风患者存在肾功能不全。

过去有18%～25%痛风患者死于肾功能衰竭。

由于与痛风和高尿酸血症相伴的因素很多,如高血压、糖尿病、酗酒、非甾体类抗炎药应用、中毒等,这些均可导致肾功能损害。

故在过去几十年里,尿酸与肾脏疾患发病率的关系一直受到质疑。

近些年来,几个大型前瞻研究通过应用多元相关变异分析,校正了年龄、血压、体质量指数、蛋白尿、血细胞比容、高血脂、快速血糖及血肌酐水平后,证实了血尿酸水平与肾脏疾患仍有密切关系。

Tomita等[3]通过前瞻性研究,共纳入49 413例年龄在25～60岁的日本男性铁路工人,平均随访5.4年,在校正了其他危险因素情况下,高尿酸血症患者(＞
505.8μmol/L)出现肾功能衰竭的风险是中等尿酸血症(297.5～380.8μmol/L)患者的8倍。

同样,Iseki等[4]统计出了48 177例不同性别的日本成年人在不同血尿酸水平时的终末期肾病发生率。

平均基线血尿酸水平男性是(380.8±83.3) μmol/L,女性是(285.6±65.5)μmol/L。

无高尿酸血症男性患者(血尿酸＜416.5μmol/L)的终末期
肾病发生率为1.22‰,而高尿酸血症男性患者则达到4.64‰。

相应的女性患者终
末期肾病发生率分别为0.87‰和9.03‰。

这项研究表明,在校正其他危险因素后,高尿酸血症仍是终末期肾病的危险因素。

Weiner等[5]对肾功能正常人群研究提示,在校正年龄、性别、糖尿病、高血压、
种族、饮酒、教育程度、血脂等指标后,尿酸水平是肾功能损害的中度独立危险因
素(OR=1.11,95%CI=1.02～1.21)。

Obermayr等[6]对21 475例健康志愿者研究发现,尿酸水平升高是新发肾功能损
害的独立危险因素。

在血尿酸(416.5～529.6μmol/L)时,肾功能不全风险大约是正
常人2倍(OR=1.74,95%CI= 1.45～2.09)。

而血尿酸(≥535.5μmol/L)时,发生肾功能不全风险则达到了正常人的3倍(OR=3.12,95%CI=2.29～4.25)。

以上研究均表明,血尿酸升高与肾脏疾病呈正相关,是肾功能损害的独立危险因素。

控制高尿素血症可能减少肾脏疾病的发生。

早在100年之前,人们就已经意识到高血压与高尿酸血症之间联系紧密。

早在
1879年,Mohamed关于原发性高血压的著作中就提到很多病例来源于痛风家庭。

上世纪50～60年代的研究表明,高血压患者中高尿酸血症患病率达到20%～40%。

同样在痛风患者中,高血压患病率亦达到了25%～50%[7]。

1972年,国外学者发现了逐渐升高的血尿酸水平是高血压的独立危险因素。

1年以后,另有国外学者阐明,
无论在黑人还是在白人中,血尿酸水平与收缩压之间存在线性相关关系。

过去几年中,已经有多个大型流行病学研究公布,发现血尿酸水平可以预测高血压后期发展[8-10]。

一直以来,血尿酸水平的升高与高血压进展之间并没有明确的病因或者机制上的联系。

直到高尿酸血症小鼠模型出现,人们发现高尿酸血症可导致盐敏感性高血
压进展,并且当尿酸恢复到正常水平后,高血压水平亦可以回落。

随后,这一机制被一个小型探索性研究验证:5个未接收任何治疗的原发性高血压的
孩子接受了单一药物别嘌呤醇治疗1个月。

通过动态血压检测,5个孩子血压均有
明显降低,并且其中4个降至正常水平。

在停用别嘌呤醇后,5个孩子血压水平反弹
至基线水平[11]。

研究表明,在校正年龄、体质量指数、腹围、饮酒、血脂、血糖、吸烟等各种危险
因素后,血尿酸水平是高血压进展的独立预测因素[8]。

Forman等[9]对1 496例年龄32～52岁血压正常的女性研究中发现:4分位分组中,尿酸水平最高组发生高血压概率明显高于最低组(OR=1.89, 95%CI=1.26～
2.82)。

类似研究中,Zhang等[10]提示不同性别高尿酸组发生高血压概率分别是低尿酸组
的1.55倍(95%CI 1.10～2.19,P＜0.01)(男性)和1.91倍(95%CI=1.12～3.25,P＜0.01)(女性)。

尿酸水平与很多心血管危险因素存在密切联系,比如:年龄、男性、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖和胰岛素抵抗。

由于存在这些关联,认为在血尿酸水平升高
与心血管疾病之间的关系是相关现象,而非病因。

很多过去流行病学研究表明心血
管危险因素增加总伴随有更高的血尿酸水平。

但是传统的统计学方法不能证明尿酸是心血管疾病的独立危险因素。

过去几年里,多个大型临床研究证明,高尿酸血症是心血管疾病(包括急性心肌梗死)
的独立危险因素。

对MRFIT(Multiple Risk Factor Intervention Trial)数据库进行的多变量回归分析指出,高尿酸血症是急性心肌梗死的独立危险因素[12]。

类似的结果亦见于PIUMA(the Italian Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale)研究,在校正年龄、性别、糖尿病、血脂水平、血肌酐、左心室肥厚、血压、利尿剂应用等因素后,血肌酐最高组较次高组的所有心血管事件风险升高(RR=1.73),并且致命性心血管事件更明显增加(RR=1.96)[13]。

在随访了4 385例入选者达8.4年的研究表明,校正其他心血管危险因素后,高尿酸血症水平是发生心肌梗死、中风的很强的预测因素[14]。

Strasak等[15]随访28 613例老年女性15.2年,证实高尿酸血症是心血管死亡、心力衰竭、中风等的独立危险因素。

Meisinger等[16]对3 604例正常男性随访7～18年后,校正了常见心血管危险因素、利尿剂、C反应蛋白(CRP)等之后,证实尿酸升高者心血管死亡风险机率为尿酸正常者1.44倍(95%CI=1.04～2.0)。

并且全因死亡危险为1.4倍(95%CI=1.13～1.74)。

血尿酸水平是心血管及各种原因死亡的独立危险因素。

Gur等[17]研究入选了495例冠心病患者和356例正常人。

在评估常见危险因素后,发现冠心病患者血尿酸水平明显高于正常人群(P＜0.01),且男性血尿酸水平高于女性(P＜0.01)。

Fazlioĝlu等[18]对108例冠心病患者行冠状动脉造影患者研究,通过Gensini评分评价冠状动脉严重程度。

在校正了年龄、性别、常见心血管危险因素、心脏药物等干扰因素后,证明小动脉弹性指数和血尿酸是冠心病患者血管疾病严重程度的独立关联因素,且血尿酸水平是唯一的与小动脉弹性指数相关联的指标(P＜0.01)。

Bo等[19]研究证实:高尿酸组代谢综合征比例更高(OR=3.6,95%CI=1.6～8.2,P＜0.01)。

且在高尿酸组中高敏C反应蛋白(hsCRP),E选择素,细胞间黏附分子
1(ICAM-1)和血管细胞间黏附分子1(VCAM-1)炎症标志物均明显升高。

血尿酸水
平每升高59.5μmol/L,死亡风险增加39%。

即便校正吸烟、饮酒、性别、血压、体质量指数、腰围等危险因素后,血尿酸水平依然可预测死亡风险(HR=
1.26,95%CI=1.15～1.38,P＜0.01)[20]。

血尿酸水平升高引起全身炎症反应,导致内皮功能紊乱,是引起肾脏疾病、高血压及心血管疾患的独立危险因素。

但是,目前并没有大型研究数据证明降低尿酸水平可以阻止或减少由于高尿酸血症带来的严重并发症。

应当强调的是,目前尚无指征将别嘌呤醇、丙磺舒等治疗高尿酸血症的药物应用于高血压、肾脏疾病、心脏疾病患者的治疗中。

目前,这些药物仅能用于痛风、肾脏尿酸结石及肿瘤溶解综合征的患者中。

【相关文献】
[1] Edwards NL.The role of hyperuricemia in vascular disorders [J].Curr Opin Rheumatol,2009,21(2):132-137.
[2] Mikuls TR,Farrar JT,Bilker WB,et al.Gout epidemiology: results from the UK Genera Practice Research Database,1990-1999[J].Ann Rheum Dis,2005,64(2):267-272.
[3] Tomita M,Mizuno S,Yamanaka H,et al.Does hyperuricemi affect mortality?A prospective cohort study of Japanese male workers[J].J Epidemiol,2000,10(6):403-409. [4] Iseki K,Ikemiya Y,Inoue T,et al.Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort[J].Am J Kidney Dis,2004,44(4):642-650.
[5] Weiner DE,Tighiouart H,Elsayed EF,et al.Uric acid and incident kidney disease in the community[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(6):1204-1211.
[6] Obermayr RP,Temml C,Gutjahr G,et al.Elevated uric acid increases the risk for kidney disease[J].J Am Soc Nephrol, 2008,19(12):2407-2413.
[7] Becker MA,Jolly M.Hyperuricemia and associated diseases [J].Rheum Dis Clin North Am,2006,32(2):275-293.
[8] Perlstein TS,Gumieniak O,Williams GH,et al.Uric acid and the development of hypertension:the normative aging study [J].Hypertension,2006,48(6):1031-1036.
[9] Forman JP,Choi H,Curhan GC.Uric acid and insulin sensitivity and risk of incident hypertension[J].Arch Intern Med,2009,169(2):155-162.
[10] Zhang W,Sun K,Yang Y,et al.Plasma uric acid and hypertension in a Chinese community:prospective study and metaanalysis[J].Clin Chem,2009,55(11):2026-2034. [11] Feig DI,Nakagawa T,Karumanchi SA,et al.Hypothesis:uric acid,nephron number,and
the pathogenesis of essential hypertension[J].Kidney Int,2004,66(1):281-287.
[12] Krishnan E,Baker JF,Furst DE,et al.Gout and the risk of acute myocardial
infarction[J].Arthritis Rheum,2006,54(8): 2688-2696.
[13] Verdecchia P,Schillaci G,Reboldi G,et al.Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension.The PIUMA study[J].Hypertension,2000,36 (6):1072-1078.
[14] Bos MJ,Koudstaal PJ,Hofman A,et al.Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke:the Rotterdam Study[J].Stroke,2006,37(6):1503-1507.
[15] Strasak AM,Kelleher CC,Brant LJ,et al.Serum uric acid is an independent predictor for all major forms of cardiovascular death in 28,613 elderly women:a prospective 21-year followup study[J].Int J Cardiol,2008,125(2):232-239.
[16] Meisinger C,Koenig W,Baumert J,et al.Uric acid levels are associated with all-cause and cardiovascular disease mortality independent of systemic inflammation in men from the general population:the MONICA/KORA cohort study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28(6):1186-1192.
[17] Gur M,Yilmaz R,Demirbag R,et al.Relation of serum uric acid levels with the presence and severity of angiographic coronary artery disease[J].Angiology,2008,59(2):166-1671. [18] Fazlioĝlu M,Sentürk T,Kumbay E,et al.Small arterial elasticity predicts the extent of coronary artery disease: Relationship with serum uric acid[J].Atherosclerosis,2009,
202(1):200-204.
[19] Bo S,Gambino R,Durazzo M,et al.Associations between serum uric acid and adipokines,markers of inflammation,and endothelial dysfunction[J].J Endocrinol Invest,2008,31(6): 499-504.
[20] Ioachimescu AG.Serum uric acid is an independent predictor of all-cause mortality in patients at high risk of cardiovascular disease:a preventive cardiology information system(PreCIS) database cohort study[J].Arthritis Rheum,2008,58(2):623-630.。