内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究

中文摘要
研究生：专业：导师：江宏
呼吸内科汪建新
内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
摘要
目的：革兰氏阴性菌所致内毒素血症是急性肺损伤（ＡＬＩ）常见病因。

本研究探讨大肠杆菌内毒素（ＥＴ）诱导兔ＡＬＩ早期病理生理过程中部分致炎及抗炎平衡紊乱，研究磷脂酶如（ＰＬＡ：）及氧化应激在ＡＬＩ中的可能致伤机制，观察细胞因子白细胞介素一１３（ＩＬ一１３）、超氧化物歧化酶（ｓＯＤ）、前列环素（ＰＧＩ：）的保护效应，探讨氯喹对致伤动物的保护作用。

方法：２４只大耳白兔随机分为三组（ｎ＿８）：生理盐水对照组、ＥＴ致伤组、ＥＴ致伤＋氯喹治疗组。

采用一次性静脉注射ＥＴ（５００
ｕｇ／Ｋｇ体重）方法复制兔早期ＡＬＩ模型，测定呼吸频率、血压改变，观察血常规、动脉血气分析改变、血清及肺组织ＰＬＡ：活性变化、肺组织中ＩＬ一１３、脂质过氧化物（ＬＰＯ）、ｓｏＤ、血栓素Ｂ：（ＴｘＢ：）、６一酮一前列腺素Ｆｌ。

（６－ｋｅｔｏ—ＰＧＦ。

）变化，对肺组织进行光镜及透射电镜病理检查，观察ＰＬＡ：抑制荆氯喹对ＡＬＩ的保护作用。

结果：与实验前相比，损伤组兔静注ＥＴ后出现呼吸频率加快、氧分压下降、代谢『生酸中毒，肺内白细胞、血小板扣押。

氯喹治疗组氧分压未见下降，代谢｝生酸中毒较ＥＴ损伤组轻，与损伤组比较外周血白细胞减少亦较轻。

ＥＴ组、氯喹细血清及肺组织中ＰＬＡ：活性均高于对照组及实验前，但氯喹组较盯组低（尸＜０．０５，尸＜０．０５）。

与对照组相比，ＥＴ组肺组织中ＬＰＯ增高（尸＜０．０５）；‘ＳＯＤ明显降低
英文摘要
ＡＢＳｌｌＲＡＣ‘Ｉ’
ｏＢｔ：ＩＥＣＴⅣＥ：Ｅｎｄｏｔｏｘ锄ｉａｃａｕｓｃｄｂｙ
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ｒｅ，ｌｓｏｎｏｆａｃｕｔｅｌｕｎｇ埘ｕＩｙ（ＡＬＩ）．１１ｌｉｓｓｔｕｄｙｗａｓｆｏｃｕｓｅｄｏｎｍｅｐ础ｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆ
ｅａｄｙＡＬＩｏｆｒａｂｂｉ招ｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｎ拄ａｖａｓｃｌｌｌａｒ两ｅｃｄｏｎｏｆＥ。

ｃｏｌｉｅｎｄｏｔｏｘｍ（ＥＴ）．Ｔｈｅ
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ｓｔｕｄｉｅｄｄｕｒｉＩｌｇｔＩｌｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆＡＬＩ，ａｓ、耽ｌｌ雏ｔｈｅｒｏｌｅｓｐｈｏＳｐｈｏｌｉｐａｓｅｐ乜口ＬＡ２）ａｃｔｉｗ出ｏｎａｎｄｏｘｉ捌Ｖｅｓｈｅｓｓ．ＭｏｒｅｏｖｅＬｔｌｌｃｐｌ＿０ｔｅｃｄｖｅｅ窟色ｃｔｓＤｆｓｏｍｅｃｙｔｏｋ协ｅｓｗ饿ｏｂｓｅｒｖ乩．ｍｃｌｕｄ堍ｉ１１＿刚ｅｔ】｜曲一１３（ＩＬ－１３），叩ｃｒ０）【ｉｄｅｄｉＳｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ）ａ１１ｄｐｒｏｓｔ科ｃｌｉＩｌ口Ｇ１２）．Ｔｈｅｂｅｎｅ丘招ｏｆｃｂｌｏｒ０删ｎｅｉＩｌＡＬＩ血ｃｍｐｙｗａｓｄｉｓｃｕｓｓｅｄａＳａ１１ｉｎ｝ｌｉｂｉｔｏｒｏｆＰＬＡ２．
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４
英文摘要Ｓｅｎｌｍａｎｄ
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内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
动物，取右肺膈叶组织进行炎性介质检测及病理检查。

取１．０９肺组织匀浆，离心取上清液测ＰＬＡ：活性。

取ｏ．２９肺组织制成ｌｏ％肺匀浆，离心取上清液测ＩＬ一１３、ＬＰ０、ｓ０Ｄ、ＴｘＢ：、６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦ，。

含量。

另留少量右肺膈叶组织甲醛固定，经水洗、乙醇脱水、二甲苯透明后，组织标本浸蜡、石蜡包埋、切片，脱蜡后苏木素一伊红（ＨＥ）染色，脱水、封片，供光镜病理组织观察。

每组随机选两只动物取少量右肺膈叶组织，用锐刀切成ｌＩＩｌｌｎ×１ＩＩｌｍ×１ｍｍ小块，３％戊二醛固定，再经１％四氧化锇（１％０ｓ０。

，ｐＨ７．４）固定，树脂包埋，制作超薄切片后以醋酸铀一柠檬酸铅双重染色，透射电镜观察。

四、观察指标
１．ＰＬＡ：活性测定：按陈思锋等“１报道的微量滴定法测定。

一个ＰＬＡ：活性单位规定为在３７℃下，每分钟每毫升样本反应消耗１姗ｏｌ盐酸（１Ｕ＝１ｎｍｏｌ·ｍｒｌ·ｍｉｎ。

）。

２．肺组织ＬＰ０测定：硫代巴比妥酸比色法０１。

３．肺组织ＳＯＤ测定：邻苯三酚自氧化抑制法“１。

以每克蛋白中每分钟抑制邻苯三酚自氧化速率这５０％时的酶量为１个酶活性单位。

４．肺组织ＩＬ一１３测定：双抗体夹心ＡＢＣ—ＥＬＩＳＡ法。

按试剂盒说明进行。

５．肺组织ＴＸＢ：、６一ｋｅｔｏ－ＰＧＦｌ。

测定：放免法。

按试剂盒说明进行。

６．肺组织病理学及超微结构观察：肉眼观察并记录肺大体改变。

光镜下观察石蜡切片。

ＪＢＭ一１２３０透射电镜观察超薄切片标本，记录超微结构改变。

五、统计分析
单因素随机区组设计，结果以均数士标准差（Ｆ±Ｆ）’表示，使用Ｓｔａｔａ７．０统计软件做数据分析，组内差异做ｆ检验，组间差
企业会计报表粉饰问题研究
直接受制于经理入的利益偏好时，会计核算和监督不是以兼顾利益集团为核心，而是以经理人利益为核心。

会计不再是为投资者、债权人等提供正确反映财务状况和经营成果的信息系统，而成为经理入直接操纵反映其意图的工具。

““这样，企业的经理人员就可以基于自己的意图来粉饰企业的会计报表了。

企业的外部环境包括政府、证券市场、法制、审计监督等方面。

（１）西腑
我国的经济正处于从传统的计划经济向社会主义市场经济过渡的过程中，与此同时，政府也处于从计划经济中的政府向社会主义市场经济中政府的过渡中。

政府各部门之间在某些方面权责不清，地方利益、部门利益保护主义两种较为严重。

众所周知，在股票发行和上市上，至少有证监会、财政部、国家计委、国家
经贸委等有关部门在某些方面权责不清，其结果是：～是权利重叠、政出多门，
内毒素致兔早期惠性肺损伤及氯喹保护作用的研究
意义（尺０．０１，尺Ｏ．０１），Ｃ组降低更明显，低于Ａ组（尺Ｏ．０５），Ｂ、Ｃ组间差异无统计学意义。

图３三组氮不同时何血红细胞计数变化（＿士ｓ）
ｄｉｍ咖ｔ廿ｍｅ茁±ｓ）Ｆｉ鲥ｍ３ｃｈ蛐驴ｏｆｅｒｙｔｈ呲ｍ∞ｕ晌ｉｎ啦毗ｇｒｏ。

ｐｏｆｒａｂｂ№ａｔ
图４三组兔不同时何血白细胞计数变化（ｉ±ｓ）
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４
图５三组兔不同时间血小板计数变化（ｉ±ｓ）
Ｆｉｇｑｒｅ５Ｃｈｎ奢瞄ｏｆｐｈｋｌＨ伽啊矗ｉｎｔｈ凇ｇｒｏｕｐｓｏｆｎｂＭ扛ａｔｄｉ施冲ｎ“ｉｍｅＱ±ｓ）
三、动脉血ＰａＯ：及Ｐａｃ０：变化：见表３、图６～７。

表３三组兔不同时同ＰＢ弘Ｐ８ｃｍ变化
ｈｂｋ３ｃｈ蚰ｇ髂ｏｆＰａ０２＿ｎｄＰＩｃｑｉｎｔｈｍｇ啪芦ｏｆ劬ｂ豫缸ｄｉ仃ｅ比ｎｔｔｉｍｅ（１【Ｐａ，ｘ士ｓ，＾锄
’尸瑚．０５，¨尹∞．０ｌｖｓｂｅ向ｒｃＥＴ．６尸妯．０５．△６脚．Ｏｌ
ｖｓｇｒｏｕｐＡ；４Ｐ（ｏ．∞．¨Ｐ四．ｏｌｖｓｇｒｏｕｐＢ
５
内毒素致兔早期急性肺顿伤及氯喹保护作用的研究
ＢＥ值
图８三组兔不同时间动脉血髓值变化（Ｆ±曲
ｏｆ＿劬ｂ．扭ｌｔｄｉ融ｔｎｔｔｉ撇ｉ士ｉ）
矾ｇｕ聘８ｃｈａｎｇｅｓＢＥｖａｌ啦ｏｆａｍ由ｌｂＩｏｏｄＩｎ蜘凇ｇ啪ｐ５
五、血清及肺组织ＰＬ钆变化：见表５、图９～１０。

静注ｗ前三组阚血清ＰＬＡ：活性无统计学差异。

Ａ组在２｝ｌ后ＰＬＡ２活性略有增加，但与ＥＴ前相比无统计学意义。

Ｂ、ｃ组Ｏ．５ｈ起ＰＬＡ：活性较静注ＥＴ前增加（只０，０１，只Ｏ．０５），Ｂ组比Ａ组明显增高（只Ｏ．０１）。

２ｈ￣６ｈ过程中Ｂ、ｅ组ｐＬＡ：活性逐渐增高，均高于静注ＥＴ前及Ａ组（氏Ｏ．０１，尺Ｏ．０１），Ｂ组较Ｃ组增高更明显（Ｒ０．０５）。

肺内ＰＬＡ：活性（Ｕ／ｇ肺组织）依次为Ａ组：１７６．２４±１９．２４；Ｂ组：３７８．７６±８０，０８：Ｃ组：２８８．７６士４７．９２。

Ｂ组明显高于Ａ、ｃ组（Ｐ＜０．０１，尸＜Ｏ．０５）；Ｃ组低于Ｂ组，但仍高于Ａ组（尸＜０．０１）。

（注：肺内ＰＬＡ：活性方差不齐，做对数变换后进行方差分析。

）
内毒素致兔早期急性肺顿伤及氯喹保护作用的研究
ＢＥ值
图８三组兔不同时间动脉血髓值变化（Ｆ±曲
ｏｆ＿劬ｂ．扭ｌｔｄｉ融ｔｎｔｔｉ撇ｉ士ｉ）
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五、血清及肺组织ＰＬ钆变化：见表５、图９～１０。

静注ｗ前三组阚血清ＰＬＡ：活性无统计学差异。

Ａ组在２｝ｌ后ＰＬＡ２活性略有增加，但与ＥＴ前相比无统计学意义。

Ｂ、ｃ组Ｏ．５ｈ起ＰＬＡ：活性较静注ＥＴ前增加（只０，０１，只Ｏ．０５），Ｂ组比Ａ组明显增高（只Ｏ．０１）。

２ｈ￣６ｈ过程中Ｂ、ｅ组ｐＬＡ：活性逐渐增高，均高于
表５三组兔不同时问血清ＰＬ＾２活性变化
Ｔａｂｊｅ５ｃｈｎ“ｇ嚣ｏｆｓｅⅧｍａｌＰＬ＾２ｊｎｔｈｒ∞ｇｒｏｕｐｓ“憎ｂｂ瞻ａｔｄｉ侬ｆｅｎｔｔｉｍｅ（ｉ士Ｊ，脚．ｕ，ｍ１）
’Ｐ＜００５，¨Ｐ＜Ｏ．ＯＪｖｓｂｅｆｏｒｃＥＴ；６Ｐ＜００５，６６Ｐ（０，０１ｖｓｇｒｏｕｐＡ：。

Ｐ＜００５ｖｓｇｍｕｐＢＰＬ＾１活性（Ｕ，ｎｄ）
———ｏ—Ａ
…一一Ｂ
…‘ａ…’Ｃ
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０
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图９三组兔不同时间血清呲活性变化（ｉ士ｓ）
耽ｕｒｅ９ｃｈ＿Ｂｇ∞ｏｆ辨ｒｕｍ＿ＩＰＬ＾ｚＩｎ也ｒ∞ｇｍｕｐｓｏｆｎｂｂ恼＿ｔｄｉｍｎｎｔｎｍｅ（ｉ±ｓ）
９
内毒素致兔早期急性肺损伤及氟喹保护作用的研究
址尸＜０叭ｖｓｇｎ叫ｐＡ：。

尸（００５ＶｓｇｒｏｕｐＢ
图ｌｏ三组兔不同时间肺组织ＰＬ＾４活性变化（ｉ土ｓ）
Ｆｉ扣件１０凸ａｎ弹ｏｆＰＬＡ２ｉｎｐｕＩ啪蚰ｒｙｔ虹ｕｅ岫ｔｈｍｇｍｕｐｓｏｆｒ叠ｂｂｉｔｓ（ｘ±ｓ）
六、肺组织ＩＬ一１３测定：见图１１。

Ａ、Ｂ、Ｃ三组兔肺组织ＩＬ一１３含量（ｐｇ／ｇ肺组织）分别为２４３．１±２７．Ｏ：３００．０±６８．８：５３１：９±１７３．９。

ＥＴ组比对照组增高，但统计学意义不明显；氯喹组明显高于对照组及ＥＴ组（Ｐ＜０．０１，户＜０．０１）。

注：肺内ＩＬ一１３方差不齐，做对数变换后进行方差分析。

内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
ＩＬ－１３（ｐｇ幢ｌｕｎｇｔｉｓｓｕｃ）△△＃＃
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＾日Ｃ
６６Ｐ＜ｏＯｌｖｓｇｍｕｐＡ；¨Ｐ＜０．０５ｖｓ鲫叩Ｂ
圈ｌｌ三组兔肺组织ＩＬ一１３古量（ｉ土ｓ）
Ｆ吨ｕ代１１ｃｏｎｔｅｎｔｓ“ＩＬ广１３ｌｎｐｕＩｍｏｎａｒｙ６鹞ｕｅｉｎｔｈｒ∞ｇ呻“ｐｓｏｆｒａｂｂ如（ｘ±回
七、肺组织ＬＰＯ、ＳＯＤ测定：见表６、图１２～１３。

ＥＴ组与对照组相比ＬＰ０增高（尸＜０．０５），ｓＯＤ明显降低（尸＜ｏ．０１）。

氯喹组ＬＰＯ、ＳＯＤ与对照组相比无明显变化，ＬＰ０比ＥＴ组低（尸＜０．０５），ＳＯＤ明显高于ＥＴ组（，＜Ｏ．０１）。

表６三组兔肺组织ＬＰ０、ｓ仰古量
１曲Ｉｅ６Ｃｈａｎｇ船ｏｆＬＰｏ－ｎｄＳ∞ｉｎｌｕｎｇ蛞鹅ｕｅＩｎｔＩＩ嗽ｇｍｑｐｏｆｎｂｂ№（ｘ±ｊ．＾＝８）
△尸（００５，△６Ｐ（ｏＯＩｖｓｇｍｕｐＡ．。

Ｐ＜０．０５，‘’Ｐ＜ｏ．Ｏｌｖｓｇ呻ｕｐＢ
２１
内毒素致兔早期惠性肺损伤及氯喹保护作用的研究
ＬＰ０（ｐｍ０１，ｇＩｕ”ｇｔｌｓｓｕｅ）
△肛００５ｖｓ印ｌｌｐＡ；４Ｐ（００５ｖｓｇｆｏｌ－ｐＢ
图１２兰组兔肺组织ＬＰ０含量（ｒ±ｓ）
Ｆｉｇｕｒｅｌ２Ｃｏｎｔｅｎ怔ｏｆＩｔＯｉ“ｐｕｌｍｏ咖ｒｙｔ蛔ｕｅ．ｎ恤ｒ∞ｇｒｏｕｐｓｏｆｒａｂｂ池钟±ｓ）ｓＯＤ（ｕ幢·ｐｒｏｔｃ蛐
△△Ｐ（ｏ．Ｏｌｖｓ黟口ｕｐＡ：¨｜ＰｍＯｌ
ｖｓ删ｐＢ
图１３三组兔肺组织ｓｏＤ含量（ｉ±ｓ）
ＦｉｇⅡｒｅ１３ＣｏⅡｔｅｎ乜“ＳｏＤｉｎｐｕＩｍｏｎ＾ｒｙｔｉｓｓｕｃｉｎｔｈ啾ｇｍｕｐｓｏｆｎｂｂ弛（ｘ±ｓ）
∞∞∞∞柏
０
八、肺组织ＴｘＢ：、６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦ，。

及其比值测定：见表７、图１４～１５。

表７三组兔肺组织ＴｘＢｌ、６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦｌ。

及其比值变化
Ｔａｂｌｅ７ｃｈ４ｎｇｅｓｏｆＴｘ屯、６＿ｋｅｔｏ－ＰＧＦｌｑａ｜ｌｄ
６－帆ＰＧＦ—Ｔ）【Ｂｌｒ９如ｉｎｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅ
ｉｎｔｈｒ∞ｇｒｏｕｐｓｏｆｒ－ｂｂｂ（ｘ±ｓ，Ｈ书）
ＧｒｏｕｐＴｘＢ“ｎ如·ｉｕ“ｇｔｌｓｓｕｃ）
６船ｔ神ＧＦｌａ（ｐ如·ｈｍｇ出㈣６一ｋｅｔ０－ＰＧＦＩａ，ＴＸ啦
ＡＢ
２４ｌ３士２Ｓ７３“．３±３４旷“
Ｃ２９１７±２８８６
３０±Ｏ５１５６ｌ±１０５ｌ３６±０．２ｌ
ｌ５８±Ｏ．１８６
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５．４４士Ｏ．５６
６Ｐ（ｏ．０５。

６６Ｐ（０．ｏｌｖｓ乎ｄｕｐＡ
盯（Ｂ“ｎ眺·１¨ｇｔ醅∞）
△Ｐ＜０．０５，△△Ｐ＜０．０１ｖｓｇｒｏ婶Ａ
圈１４三组兔肺组织ＴｘＢｔ台量石±ｓ）
Ｆｌｇｕ弛“ｃｏｎ惋ｎｔｓｏｆＴｘ岛ｉｎ
ｐｕｌ肿帅ｒｙ曲ｕｅｉｎ曲ｒ∞ｇｍｐｓ。

ｆｒａｂｂ№ｉ±ｓ）
内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
实验后６ｈＥＴ组及氯喹组动物肺组织ＴｘＢ：均高于Ａ组（Ｐ＜Ｏ．０１，尸＜０。

０５）。

ＥＴ组ＴＸＢ，增高更明显，但６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦ。

变化不大，故６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦ。

／ＴｘＢ：比值显著低于对照组（尸＜Ｏ．０５）。

氯喹组６＿ｋｅｔｏ—ＰＧＦ。

较对照组增高（尸＜Ｏ．０５），６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦ，√ＴｘＢ：比值高于ＥＴ组，但统计学意义不明显，氯喹组６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦ，√ＴｘＢ：比值与对照组基本一致。

６一ｋｅ沁·ＰＧＦＩ。

（ｐ晚·Ｉ如ｇｌｉｓｓｕｅ）
＾日Ｃ
６Ｐ（ｏ．０５ｖｓ刚ｐＡ
圈１５三组兔肺组织６一ｋｅｔｏ＿ｐＧＦ．．古量ｉ士ｓ）
ｎ扣代１５Ｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆ６＿ｋｅｔｏ＿ＰＧＦＩ·．ⅡｐｕＩｍｏｎ－ｒｙｄ姆ｕｅｉｎｔｈｒｅｅｇｍｕｐｓｏｆｒａｂｂ№（ｘ±ｓ）
九、肺组织病理学改变
１．大体观察
对照组可见肺外观粉红色，未见肺水肿，切面无渗液。

盯组肉眼见肺表面暗红色，均可见肺体积增大，肺水肿，６例可见明显片状淤血、片状出血，切面有大量粉红色至暗红色血性渗液。

氯喹组５侈４肺表面可见红色小片状淤血，或针尖样、小点状或小片状出血，
内毒素致兔早期惠性肺损伤及氯喹保护作用的研究
表８三组兔肺组织Ｉ自理改变及比较
Ｔａｂｌｅ８ＰａｔｈＯＩＯｇｉｃ“ｃｈａｎ窖髂ｉｎｔｈｒｅ。

ｇｒＯｕｐｓｏｆｒ矗ｂｂｉｂ
６Ｐ＜ｏ．０５，６６尸＜０．０ｌｖｓｇ唧ＡＩ。

脚．０５，¨Ｐ＜０．Ｏｌｖｓｇ∞“ｐＢ
注：Ｆｉｓｈｃｒ’ｓ双侧ｘ２检验
３．超微结构病理改变
（１）Ａ组：无明显异常改变（附图１１，１２）。

（２）Ｂ组：受损明显。

①肺泡Ｉ型上皮细胞改变（附图１３）：Ｉ型肺泡上皮细胞肿胀，核周间隙扩大，上皮细胞及基底膜不规则肿胀；线粒体肿胀，结构不清；细胞内出现团块状电子密度增高物质。

⑦肺泡ＩＩ型上皮细胞改变（附图１４～１６）：基底膜水肿、断裂，１Ｉ型细胞肿胀；微绒毛脱落、稀疏；板层体排空；线粒体肿胀、嵴消失；部分ＩＩ型细胞崩解，板层体散落肺泡腔。

ｏ内皮细胞改变：细胞肿胀，胞浆内出现空泡，核浓缩，部分出现核碎裂、核溶解；线粒体肿胀、嵴消失，部分线粒体破裂；基
内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
膜水肿、迂曲。

④间质改变（附图１７）：肺泡隔间隙明显增宽，电子密度降低。

肺泡上皮及内皮细胞基膜破坏；间质明显水肿，间质中可见游出血管的中性粒细胞；毛细血管内皮与肺泡上皮问出现水肿带。

＠其它：肺泡腔内见大量血浆样渗出物及红细胞、粒细胞，坏死细胞碎片及胞浆内容物。

可见固缩细胞。

（３）Ｃ组：超微结构改变轻于Ｂ组（附图１８～２０）。

上皮及内
皮细胞基膜完整；Ｉ型上皮细胞轻度肿胀；Ⅱ型细胞表面微绒毛基
排空现象。

中性粒细胞浸润、肺泡腔内出血较Ｂ组轻。

十、对上述各项指标的综合分析
１．动态分析：以静注ＥＴ前为基础值对各组不同时点测定结果
验
检
标
结
果
表９。

见
，
指
分
行
进
析
，
各
项
合
综
（１）Ａ组：实验后２ｈ￣６ｈ血压有下降趋势，但在正常范围内。

ＰａＯ：在０．５ｈ点有升高，以后基和深持稳定；ＰａｃＯ：逐渐下降。

Ａ组在实验过程中ＢＥ负值逐渐增大。

其它血清学各项指标变化均无统计学意义。

（２）Ｂ组：各项生理指标及血清学指标在０．５ｈ～４ｈ时问段有明显变化。

静注ＥＴ后０．５ｈ起血压下降，呼吸频率增快，动脉血白细胞计数明显下降，ＰａＯ：下降，血清ＰＬＡ：活性开始增高。

２ｈ呼吸频率增快迭高峰，以后有轻度下降；２ｈ～４ｈ血压、血白细胞计数维持在较低水平，血小板减少较前明显；Ｐ８０：升高，ＰａＣ０：持续下降，ｐＨ值较前明显下降，观负值增大；血清ＰＬＡ：活性持续增高。

６ｈ时血压变化不大，呼吸频率有一定恢复，但扔高于基础值，血白细胞计数有所恢复，血小板仍低于基础值；ＰａＯ：高于基础值，而ＰａｃＯ：下降；ｐＨ值、ＢＥ值维持在较低水平；血清ＰＬＡ，活性增高更加明显。

（３）Ｃ组：血压、呼吸改变与Ｂ组类似，但轻于Ｂ组；Ｂ、Ｃ组间差异不明显。

外周血白细胞减少较Ｂ组轻，６ｈ时明显恢复，ＰＬＴ持续下降。

Ｐａｏ：未见下降，ｏ．５ｈ起逐渐增高，Ｐａｃｏ：下降明显，血清ＰＬＡ：活性逐渐升高。

表９三组兔不同时间观察指标动态分析（与静注ＥＴ前比较）
Ｔ曩ｂＩｅ９Ａｎ－呐嚣口ｆ睥ｒａｍｅｋｒｓｉｎ埔瞅ｇｒｏｕ”０ｆｒａｂｂ№ａｔｄｉｆ如他ｎｔ虹ｍｅ
血压
呼吸频率
白细胞
红细胞
血小板
Ｐａ啦ｆ”ｆ＋ｆ”ｆ“
Ｐａｃ０２Ｉ。

ｌ‘ｌ‘ｌ”
ｐＨ值一一一一
ＢＥ值一Ｉ¨Ｉ¨ｌ¨
血清ＰＬ九一一一一
’尸＜０．０５．一Ｐ咖，０ｌｖｓｂｅｆｏ代ＥＴ
２．组间比较：三组静注ＥＴ前各项指标均无显著差异，具有较好的可比性。

实验前及实验后各组间差异见表１０。

表１０三组兔各项指标组闻分析（与静注ＥＴ前相比）
１ｈｂＩｅ１０Ａｎａｌｙｓ∞ｏｆｐ８ｒａｍｔｔｅｒｓｉｎｔｈｒ∞ｇｒｏｕｐｓｏｆｒａｂｂｎｓ
观察指标Ｂ组ｖｓＡ组
Ｃ组ｖｓＡ组Ｃ组ｖｓＢ组Ｏ５ｈ２ｈ
４ｈ６ｈ０５ｈ２ｈ４ｈ６ｈＯ．５ｈ２ｈ４ｈ６ｈ血压
呼吸自细胞
红细胞
血小板
Ｐ她
ＰａＣＯ，ｐＨ值
ＢＥ值
血清ＰＬＡ２肺组织ＰＬＡ２
肺组织ｌｂｌ３
肺组织ＬＪｏ肺组织ｓＯＤ
肺组织ＴｘＢ２
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内毒素致兔早期惠性肺损伤及氟喹保护作用的研究
讨论
革兰氏阴性菌所致内毒素血症是ＡＬＩ常见病因，人们常用内毒素复制ＡＬＩ动物模型，以探讨革兰氏阴性菌感染所致ＡＬＩ的发病机理。

大量研究表明，不同种属动物对内毒素的敏感性虽然不同，但它们对内毒素反应的本质及病理生理过程是相似的¨’８’”。

以下着重探讨大肠杆菌ＥＴ造成兔ＡＬＩ模型的发病机制及氯喹的保护作用。

一、关于内毒素性早期ＡＬＩ模型的探讨
ＥＴ引起内毒素血症和全身炎症反应综合征（ｓＩＲｓ），进一步演变为脓毒症（ｓｅｐｓｉｓ）和多器官功能衰竭（Ｍｓ０Ｆ），在此过程中，肺为最敏感、最易受损、最早受损的器官。

本实验给大耳白兔静注ＥＴ（５００“ｇ／Ｋｇ）后，动物出现紫绀、呼吸频率加快、低氧血症、血及肺组织中炎性介质增多，光谎强电镜检查见肺泡上皮、毛细血管内皮受损，徼循环障碍及细胞坏死崩解等一系列肺组织受损表现，证实一次性静注大肠杆菌内毒素可复制兔ＡＬＩ模型““。

静脉注射ＥＴ后，首先损伤肺血管内皮细胞，使内皮细胞收缩、变性、渗透性增加，出现肺间质水肿、肺泡水肿。

内皮细胞受损后可产生ＴｘＡ：、血小板活化因子（ＰＡＦ）、白三烯等炎性介质，趋化更多的ＰＭＮ和血小板进入肺组织。

ＥＴ损伤Ｉ型上皮细胞，引起细胞肿胀，核变大、变圆，细胞坏死、脱落。

内皮、上皮细胞受损导致气血屏障破坏。

ＥＴ损伤Ⅱ型肺泡上皮细胞，致表面活性物质的生成减少。

肺泡过度通气引起表面活性物质消耗，致肺顺应性降低，导致肺不张，形成肺内分流。

中性粒细胞等释出的白三烯等介质使支气管收缩，水肿液堵塞小气道，可造成肺通气障碍。

肺血管内微血栓形成、血管活性物质引起的肺血管收缩、以及肺间质水肿对血管的压迫，不
内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
仅可增加肺血管阻力使肺动脉压升高，尚可增加死腔样通气。

以上原因引起肺泡通气—血流比例失调，导致ＡＬＩ发生呼吸衰竭。

另一方面，肺间质和肺泡水肿导致弥散功能障碍，这些病理生理改变共同导致了氧分压下降，通过肺组织病理检查可发现明确的证据。

ＥＴ组肺泡水肿、间质水肿，透明膜形成，局部小血管极度扩张、迂曲，小血管内广泛微血栓形成，炎细胞浸润、肺泡间隔明显增厚、伴局灶性肺不张和肺气肿。

这些改变体现了肺内分流、通气障碍、弥散障碍、死腔样通气的病理基础，结果则导致低氧血症。

二、ＡＬＩ时白细胞和血小板的变化及氯喹对其影响
大量研究表明，白细胞在肺内扣押是革兰氏阴性菌所致败血症引起ＡＬＩ的特征之一¨“。

业已有研究表明，ＰＭＮ在肺内扣押可造成肺损伤，抑制ＰＭ｝Ｉ激活或耗尽ＰＭ｝Ｉ时则能减轻损伤¨。

川。

本实验结果表明，静注ＥＴ后短期内Ｂ、Ｃ组血白细胞计数较实验前明显降低，光ｌ镜殁电镜发现肺血管床、肺泡腔、肺间质大量粒细胞扣押，证实粒细胞在肺内扣押这一事实。

ＥＴ在体内外均有很强的直接激活ＰＭＮ作用。

动物及临床实验均提示，体内ＰＭＮ增多使发生ＡＬＩ的危险性亦增高¨‘…。

ＥＴ所致的ＡＬＩ是白细胞依赖性的，ＰＭＮ在肺循环中扣押并损伤内皮细胞，使毛细血管通透性增加，引起肺水肿；ＰＭＮ直接进入肺泡腔，引起上皮损伤和肺泡炎。

内皮、上皮细胞受损后通透性增加，使富含蛋白的液体漏八间质和肺泡腔，导致肺泡水肿、间质水肿。

ＰＭＮ通过粘附分子、选择素与内皮细胞相互作用¨“”１，粘附于肺微血管表面，释放出氧自由基、花生四烯酸代谢产物、弹性蛋白酶和胶原酶等，始动炎症级联反．应¨“”１２”。

ＰＭＮ释放的ＰＡＦ有强烈的收缩血管、趋化性及增加微血管通透性的作用。

本实验中，氯喹组血白细胞下降相对较Ｂ组少，至６ｈ已恢复至实验前水平，病理检查发现肺内粒细胞扣押轻于损伤组，提示ＡＬＩ过程中，ＰＭＮ
内毒素致免早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
肺内滞留与ＰＬＡ。

激活有内在联系，抑制ＰＬＡ：活性能减轻ＰＭＮ引起的组织损伤。

由于内毒素血症早期血白细胞计数即明显下降，而外周血ＰＭＮ减少与其在肺内扣押相关，所以监测外周血白细胞变化对预测革兰氏阴性茵所致的ＡＬＩ的发生、发展有一定意义。

血小板肺内扣押也是多种原因所致ＡＬＩ的特征之一”１。

中性粒细胞激活和肺组织损伤所释放的促凝物质，肺血管内皮损伤和血流淤滞，可导致血小板聚集和血管内凝血，形成微血栓。

血小板聚集产生ＴｘＡ：，导致更多的血小板聚集，引发恶性循环。

白细胞、巨噬细胞和内皮细胞等激活后还可释放ＰＡＦ。

ＰＡＦ可促使血小板聚集和ＴｘＡ：合成，导致微血管通透性增高。

肺内广泛微血栓形成引起肺循环阻力增加，使肺动脉压升高，导致压力性肺水肿；内皮细胞受损和血小板释放的血管活性物质如纤维蛋白降解产物等，可使血管通透性增高致渗透性肺水肿。

血小板释放的５一羟色胺（５一ＨＴ）等介质使支气管收缩，影响肺通气．本实验中，静注ＥＴ后，血小板呈持续下降趋势，同时肺内发现橄血栓，可能与血小板在肺内大量聚集、肺内微血管内凝血有关。

有研究表明，抑制血小板与血管内皮细胞粘附能提高内皮细胞对氧化应激的防御能力ｏ”。

临床研究中，ＡＲＤｓ患者早期外周血中血小板计数减少，肺内ＤＩｃ的发生率高“”。

抑制ＰＡＦ及抗凝治疗，对临床治疗ＡＬＩ产生了新的影响”３’“１。

本实验中，氯喹组血小板计数值低于损伤组，但两者差异无意义，提示氯喹对于血小板在肺内的扣押无明显改善。

三、＾ＬＩ时血压、呼吸、血气分析变化及意义
本研究显示，ＥＴ损伤后Ｏ．５ｈ，兔Ｐａ０：降低，以后各时点较实验前有增高；血压、ｐＨ值、Ｐａｃ０：逐渐下降，ＢＥ负值增大；以上表现为ｓＩＲｓ过程””，反应了代谢性酸中毒及内毒素休克早期兔呼吸增快，代偿了Ｐａ０：下降。

氯喹组实验中未见氧分压下降，ｐＨ值变化
内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
与盐水对照组基本一致，ＢＥ负值增大相对较少，而Ｐａ０：升高明显，反映了酸中毒较损伤组轻，肺代偿能力较强，间接说明肺损伤较ＥＴ组轻。

应用氯喹抑制了ＰＬＡ：活性，减轻了ＥＴ诱导的脂质过氧化反应，缓解了内皮及上皮细胞损伤，抑制中性粒细胞释放氧自由基，减少了表面活性物质的破坏，肺损伤相应减轻。

对照组０．５ｈ点Ｐａ０：升高，以后基瓠保持稳定，病理检查偶见少量炎细胞浸润，肺内损伤轻微，考虑为手术刺激或麻醉的影响。

本研究中，氯喹组有一定的肺损伤而ＰａＯ，未见下降，说明Ｐａｏ：下降不是早期肺损伤的敏感指标，肺的代偿能力极大影响Ｐａｏ：变化。

提示在临床治疗革兰氏阴性茵感染的过程中，即使ＰａＯ：正常，也应警惕存在ＡＬＩ的可能性，及时采取有力的抗感染、抗休克措施，及早阻断炎症级联反应，以预防ＡＬＩ的发生和改善预后。

四、ＡＬＩ时ＰＬＡ，的变化及意义
ＰＬＡ：是兔内毒素性ＡＬＩ发生、发展的重要介质之一。

本实验中，ＥＴ致伤后早期兔血清及肺组织中ＰＬＡ：活力即显著增高，提示ＰＬＡ：激活在ＡＬＩ发生、发展过程中起了重要作用。

氯喹抑制了ＰＬＡ：活性，氯喹组ＰＬＡ：增幅明显低于ＥＴ组。

病理检查见Ｉ型上皮细胞水肿，ＩＩ型上皮细胞损伤明显轻于ＥＴ组，毛细血管内皮细胞损伤轻，基膜完整，肺泡腔内渗出的炎性细胞及水肿液少。

氯喹治疗组与ＥＴ组相比呼吸频率相似而ＰａＯ：未见下降，ｐＨ值变化不大而ＰａＯ：增高更明显，以上从病理及生理两方面提示氯喹组肺损伤相对较轻，代偿能力强。

ＰＬＡ：以卵磷脂、磷脂酰丝氨酸为底物，降解其二位上的黯肪酸。

生物膜结构富含磷脂，是作用的主要部位。

ＰＬＡ：直接破坏毛细血管内皮细胞、肺泡上皮细胞及表面活性物质，使细胞膜磷脂分解，微
内毒素致兔早期急性肺损伤及氨喹保护作用的研究
血管通透性改变，同时生成溶血卵磷脂、花生四烯酸、ＰＡＦ等致炎因子，提示该酶在炎性连锁反应中占重要位置”１。

ＰＬＡ：又可诱导中性粒细胞脱颗粒、产生和释放毒陛氧自由基。

有证据表明，实验动物ＡＬＩ病理生理过程中，血清、肺组织及支气管肺泡灌洗液中ＰＬＡ：活性与肺损害程度相关““。

用ＰＬＡ：抑制剂处理后，ＰＬＡ：活性降低，肺损害程度亦减轻，并呈剂量依赖性，同时能防止表面活性物质的减少，抑制炎｝生介质的产生。

临床研究中，ＰＬＡ：增高与ＡＲＤＳ的不良临床后果相关“”。

本次实验中，氯喹通ｉ鲥印制ＰＬ赴激活，体现了对早期ＡＬＩ有一定的保护作用。

五、氧化应激在ＡＬＩ过程中的作用
正常机体内自由基的产生和清除，维持着一种较低水平的动态平衡，如果体内氧自由基含量增高或抗氧化系统功能降低，机体就会受到自由基的攻击。

本实验中，ＥＴ损伤组ＬＰＯ明显高于对照组和氯喹治疗组，表明ＬＰＯ在ＡＬＩ过程中起了重要作用。

光镜检查发现ＰＭＮ在肺内大量扣押，由此可推测引起的呼吸爆发产生了大量超氧阴离子（Ｏ；），作用于生物膜，与不饱和脂肪酸相互作用生成ＬＰＯ，损伤肺血管内皮和肺泡上皮，引起通透性肺水肿。

ＬＰ０可使生物膜流动性降低、膜结构和功能损伤、离子通透性发生改变，从而引起细胞代谢紊乱，导致细胞死亡。

此外，ＬＰ０还能直接损伤内皮细胞舜口平滑肌细胞、活化血小板、释放５一ＨＴ等生物活性物质，引起ＴｘＡ：／ＰＧＩ：比值升高，导致血管痉挛和血栓形成“”。

ＬＰＯ含量的多少反应组织细胞过氧化的速率和强度，在一定程度上反映体内氧自由基的多少。

氯喹通过抑制ＰＬＡ：激活，减轻了生物膜的脂质过氧化反应，抑制了ＰＭＮ肺内扣押及由此引起的呼吸爆发，抑制了毒性氧自由基的产生和释放，肺损伤相应减轻。

ｓｏＤ是枳林天然的自由基清除酶，反映体内抗自由基的能力。

内毒素致兔早期急性肺损伤及氯喹保护作用的研究
它通过歧化反应将生成的Ｏ；清除，从而阻断了自由基的连锁反应。

体外实验发现””，应用ｓＯＤ能减少中性粒细胞引起的过氧化物的产
生，抑制ＬＰＯ升高。

给新生猪气管内应用重组ｓ０Ｄ能减轻ＥＴ诱导的肺水肿和肺不张，从而缓解ＡＬＩｏ”。

在ＰＭＮ诱导的兔休克肺模型中，ｓＯＤ能减轻肺动脉压和平均气道压的升高，减少氧自由基的产生，从而减轻ＡＬＩ““。

临床实验表明，新生儿气管内应用重组人ｓ０Ｄ
能增强抗氧化剂的浓度和活性，从而减轻肺部炎症反应””。

本实验中，ＥＴ组损伤重，机体不能产生足够的ｓｏＤ来清除０ｉ，肺组织ｓｏＤ
活性低，大量０ｉ破坏了肺泡一毛细血管膜的完整性ｏ”。

氯喹组动物
组织损伤轻，机体抗氧化能力较强，能产生足够的ｓＯＤ来清除体内生成的Ｏｉ，同时由于抑制了脂质过氧化反应，组织氧化应激相对轻，０；生成较ＥＴ组少，ＳＯＤ消耗少，检查发现氟喹组肺内ＳＯＤ活性高，ＬＰＯ比ＥＴ组明显下降，肺组织损伤减轻。

六、保护性细胞因子ＩＬ一１３在ＡＬＩ中的变化及意义
ＩＬ一１３是１９９３年在Ｋｅｙｓｔｏｎｅ细胞因子会议上才被正式命名的一种多功能的细胞因子，具有调节免疫应答、炎症反应及造血功能的作用㈨。

ＡＬＩ病理生理过程中，除致炎介质过度释放外，还伴有内源性抗炎介质的释放异常。

ＩＬ一１３是重要的抗炎性细胞因子，能够抑制炎症因子产生．本实验中，ＥＴ组兔肺组织ＩＬ一１３增高，可能为机体反应性增高。

应用氯喹后肺组织ＩＬ一１３明显高于ＥＴ组，并观察到肺损伤减轻，揭示了ＩＬ一１３参与ＡＬＩ时的保护机制。

ＩＬ－１３由辅助性Ｔ淋巴细胞２（ｍ细胞）分泌，肺内ＩＬ一１３的细胞来源主要是单核细胞．和淋巴细胞””。

ＩＬ一１３为多效性细胞因子，对单核细胞、Ｂ细胞、树突状细胞及内皮细胞等具有多种生物学效应““”１。

研究表明，ＩＬ一１３通过阻碍核因子抑制蛋白（ＩｋＢ—ｏ【）来抑制核因子（Ｎ卜ｋＢ）的激活ｏ”，而ＮＦ—ｋＢ激活被认为是启动各种炎。