一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法[发明专利]

(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201310692519.6
(22)申请日 2013.12.12
A61K 9/20(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 31/444(2006.01)
A61P 25/08(2006.01)
(71)申请人北京星昊医药股份有限公司
地址100176 北京市大兴区北京经济技术开
发区中和街18号
(72)发明人张寒 颜克序 修勇
(54)发明名称
一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法
(57)摘要
本发明涉及一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制
备方法，该吡仑帕奈冻干口崩片包括：骨架支撑
剂1～20重量份，粘合剂1～50重量份，冻干保
护剂0.1～8重量份，吡仑帕奈2～12重量份。

本发明的吡仑帕奈冻干口崩片便于患者服用，提
高了癫痫病人服药的顺应性，且其制备方法简单，
用时短。

(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页
(10)申请公布号CN 104706604 A (43)申请公布日2015.06.17
C N 104706604
A
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1.一种吡仑帕奈冻干口崩片主要由吡仑帕奈和基质组成，其特征在于，该冻干口崩片基质包括：
骨架支撑剂1～20重量份，粘合剂1～50重量份，冻干保护剂0.1～8重量份；有效成分：吡仑帕奈2～12重量份。

2.如权利要求1所述的冻干口崩片，其特征在于吡仑帕奈的粒径小于等于10μm 。

3.如权利要求1所述的冻干口崩片，其特征在于骨架支撑剂选自：
甘露醇、木糖醇、海藻糖中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的冻干口崩片，其特征在于粘合剂选自：明胶、水解明胶中的一种或两种。

5.如权利要求1所述的冻干口崩片，其特征在于冻干保护剂为右旋糖酐。

6.如权利要求1所述的冻干口崩片，其特征在于吡仑帕奈的含量为：2mg 、4mg 、6mg 、8mg 、10mg 、12mg 中的任意一种。

7.如权利要求1～6任一项所述的冻干口崩片，其特征在于该冻干口崩片还含有矫味剂0～0.08重量份，
矫味剂选自：三氯蔗糖、阿斯巴甜、香精中的一种或多种。

8.一种权利要求1～7所述的冻干口崩片的制备方法，步骤如下：
将骨架支撑剂、粘合剂、冻干保护剂加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀；吸取药液，按制定量加入模具；
将模具置于-40℃～-120℃环境中速冻；
固体药液放入冻干箱中，-20℃～-50℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa ，保持2～3小时；
升温至-10℃～-15℃，保持3～4小时；
升温至5℃～15℃，保持1～2小时；
升温至20℃～30℃，保持1～2小时；
出箱，覆膜，剪切，打印批号。

权 利 要 求 书CN 104706604 A
一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及口服制剂领域，具体涉及吡仑帕奈口腔崩解片及其制备方法，更具体的涉及吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法。

背景技术
[0002] 部分性发作也称局灶性癫痫发作，临床及脑电图最初改变提示，大脑半球某部分神经元首先被激活，继而出现同步快速放电，迅速向周围正常脑区扩散，产生一系列电生理和神经化学变化，至神经元能量耗竭和代谢降低使发作自动终止。

[0003] 吡仑帕奈（perampanel）是一个非竞争性氨基-3-羟-5-甲基-4-异恶唑-丙酸（AMPA）谷氨酸盐受体拮抗剂，适用于治疗12岁及12岁以上的部分发作性癫痫患者。

它由日本卫材公司研发，化学名：2-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶3/4水合物，结构式如下：
[0004]
[0005] 吡仑帕奈已经上市的是薄膜包衣片，该薄膜包衣片的辅料为乳糖一水合物、低取代羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛。

[0006] 癫痫病人由于病情的不同，可能会出现服用包衣片困难的情况，在服用过程中需要用水送服，如果服用不当可能引起食道不适感，影响病人的情绪。

所以研发一种不需要水送服，快速服用的药剂，对于癫痫病人是非常必要。

发明内容
[0007] 本发明目的是提供了一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法。

[0008] 本发明提供的一种吡仑帕奈冻干口崩片主要由吡仑帕奈和基质组成，该冻干口崩片基质包括：骨架支撑剂1～20重量份，粘合剂1～50重量份，冻干保护剂0.1～8重量份；
[0009] 有效成分：吡仑帕奈2～12重量份。

[0010] 本发明提供了一种吡仑帕奈冻干口崩片，其特征在于吡仑帕奈的粒径小于等于10μm。

[0011] 本发明提供了一种吡仑帕奈冻干口崩片，其特征在于骨架支撑剂选自：甘露醇、木糖醇、海藻糖中的一种或多种。

[0012] 骨架支撑剂是为了防止在冻干失水后药片塌陷，用于保持药片形状，甘露醇能够起到骨架支撑的作用，且其口感较好。

发明人在实验中发现木糖醇和海藻糖同样可以用于冻干片的骨架支撑。

[0013] 本发明提供了一种吡仑帕奈冻干口崩片，其特征在于粘合剂选自：明胶、水解明胶中的一种或两种。

[0014] 本发明提供了一种吡仑帕奈冻干口崩片，其特征在于冻干保护剂为右旋糖酐。

[0015] 本发明提供了一种吡仑帕奈冻干口崩片，其特征在于吡仑帕奈冻干口崩片的口服规格为：2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg中的任意一种。

[0016] 本发明提供了一种吡仑帕奈冻干口崩片，其特征在于该冻干口崩片还含有矫味剂0～0.08重量份，
[0017] 矫味剂选自：三氯蔗糖、阿斯巴甜、香精中的一种或多种。

[0018] 本发明所述的吡仑帕奈冻干口崩片采用如下方法制备，制备步骤如下：[0019] 将骨架支撑剂、粘合剂、冻干保护剂加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀；
[0020] 吸取药液，按制定量加入模具；
[0021] 将模具置于-40℃～-120℃环境中速冻；
[0022] 固体药液放入冻干箱中，-20℃～-50℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa，保持2～3小时；
[0023] 升温至-10℃～-15℃，保持3～4小时；
[0024] 升温至5℃～15℃，保持1～2小时；
[0025] 升温至20℃～30℃，保持1～2小时；
[0026] 出箱，覆膜，剪切，打印批号。

[0027] 吡仑帕奈在水中难溶，所以在配液时要尽量减少水的用量，提高混合的速率。

具体实施例
[0028] 以下实施例是为了更好的说明本发明，并不用以限定本发明的保护范围。

[0029] 通过口感试验选择吡仑帕奈原料粒径：
[0030] 冻干口崩片是在口腔中崩解，所以口感很重要，其中在口腔中无沙砾感时，服用者更乐于接受服药。

本发明考察了吡仑帕奈粒径对服药时砂粒感的影响，具体方法：固定骨架支撑剂、粘合剂、冻干保护剂、矫味剂的种类和用量；吡仑帕奈经微粉化，选取1μm、5μm、10μm、20μm四种粒径；制成含吡仑帕奈2mg的0.2ml每片的冻干口崩片。

制剂中各组分的用量见表1。

[0031] 表1：考察吡仑帕奈粒径的制剂组分表
[0032]
成分含量（g）
吡仑帕奈2
甘露醇10
明胶10
右旋糖酐0.1
三氯蔗糖0.01
[0033] 制备步骤：将骨架支撑剂甘露醇、粘合剂明胶、冻干保护剂右旋糖酐、矫味剂三氯蔗糖加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀，定溶至0.2L；
[0034] 吸取药液，每个泡罩模型中注入0.2ml；
[0035] 将模具置于-40℃～-120℃环境中速冻；
[0036] 固体药液放入冻干箱中，-20℃～-50℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa，保持3小时；
[0037] 升温至-10℃～-15℃，保持3小时；
[0038] 升温至5℃～15℃，保持1小时；
[0039] 升温至20℃～30℃，保持1小时；
[0040] 出箱，覆膜，剪切，打印批号。

[0041] 每个粒径的冻干口崩片取3片，用一名27岁身体健康男性进行口感试验，冻干片在口腔中崩解后填写口感，然后吐出，并用清水漱口两次，隔十分钟再进行下一个药片的口感试验，试验结果见下表2。

[0042] 表2：不同粒径的吡仑帕奈冻干口崩片口感试验
[0043]
吡仑帕奈粒径（μm）口感
1无砂粒感
5无砂粒感
10无砂粒感
20略有砂粒感
[0044] 根据上述口感试验结果，本发明选择吡仑帕奈粒径为小于等于10μm。

[0045] 采用粒径小于等于10μm的吡仑帕奈原料制备冻干口崩片。

[0046] 实施例一
[0047] 制剂中各组分用量：
[0048]
[0049]
[0050] 将骨架支撑剂甘露醇、粘合剂明胶、冻干保护剂右旋糖酐加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀，定溶至0.2L；
[0051] 吸取药液，每个泡罩模型中注入0.2ml；
[0052] 将模具置于-50℃环境中速冻；
[0053] 固体药液放入冻干箱中，-30℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa，保持3小时；
[0054] 升温至-10℃～-15℃，保持3小时；
[0055] 升温至5℃～15℃，保持1小时；
[0056] 升温至20℃～30℃，保持1小时；
[0057] 出箱，覆膜，剪切，打印批号。

[0058] 实施例二
[0059] 制剂中各组分用量：
[0060]
[0061] 将骨架支撑剂甘露醇、粘合剂明胶、冻干保护剂右旋糖酐、矫味剂阿斯巴甜加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀，定溶至0.2L；
[0062] 吸取药液，每个泡罩模型中注入0.2ml；
[0063] 将模具置于-40℃环境中速冻；
[0064] 固体药液放入冻干箱中，-20℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa，保持3小时；
[0065] 升温至-10℃～-15℃，保持4小时；
[0066] 升温至5℃～15℃，保持2小时；
[0067] 升温至20℃～30℃，保持2小时；
[0068] 出箱，覆膜，剪切，打印批号。

[0069] 实施例三
[0070] 制剂中各组分用量：
[0071]
[0072] 将骨架支撑剂甘露醇、粘合剂水解明胶、冻干保护剂右旋糖酐、矫味剂三氯蔗糖加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀，定溶至0.2L；
[0073] 吸取药液，每个泡罩模型中注入0.2ml；
[0074] 将模具置于-60℃环境中速冻；
[0075] 固体药液放入冻干箱中，-50℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa，保持3小时；
[0076] 升温至-10℃～-15℃，保持4小时；
[0077] 升温至5℃～15℃，保持1小时；
[0078] 升温至20℃～30℃，保持2小时；
[0079] 出箱，覆膜，剪切，打印批号。

[0080] 实施例四
[0081] 制剂中各组分用量：
[0082]
[0083] 将骨架支撑剂甘露醇和木糖醇、粘合剂明胶、冻干保护剂右旋糖酐、矫味剂三氯蔗糖加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀，定溶至0.4L；
[0084] 吸取药液，每个泡罩模型中注入0.4ml；
[0085] 将模具置于-80℃环境中速冻；
[0086] 固体药液放入冻干箱中，-25℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa，保持3小时；
[0087] 升温至-10℃～-15℃，保持4小时；
[0088] 升温至5℃～15℃，保持1小时；
[0089] 升温至20℃～30℃，保持2小时；
[0090] 出箱，覆膜，剪切，打印批号。

[0091] 实施例五
[0092] 制剂中各组分用量：
[0093]
[0094] 将骨架支撑剂甘露醇、粘合剂明胶和水解明胶、冻干保护剂右旋糖酐、矫味剂三氯蔗糖和香精加入水中充分溶解，加入吡仑帕奈，搅拌均匀，定溶至0.4L；
[0095] 吸取药液，每个泡罩模型中注入0.4ml；
[0096] 将模具置于-120℃环境中速冻；
[0097] 固体药液放入冻干箱中，-20℃低温环境下抽真空，真空度10～20Pa，保持3小时；
[0098] 升温至-10℃～-15℃，保持4小时；
[0099] 升温至5℃～15℃，保持2小时；
[0100] 升温至20℃～30℃，保持2小时；
[0101] 出箱，覆膜，剪切，打印批号。