血浆D-二聚体水平对复苏周期结局的意义

近年来研究发现，血栓的形成倾向与流产的关系密切[1-2]。

遗传性血栓前状态及获得性血栓前状态都是
自然流产的高危因素。

随着辅助生殖技术（asisted re -production technology ，ART ）的发展，ART 的妊娠率为
50%~70%，但流产率为5%~20%。

抗凝治疗是针对血栓前状态有效的治疗措施，但仍需更完善的循证医学证据来证实其对于降低流产率的有效性。

笔者通过检测血浆D-二聚体水平，对于高D-二聚体水平患者治疗至正常水平后再行冻融胚胎移植（frozen-thawed em -
龚瑜
周黎明
蔡婕
孙亦婷赵雅云
夏爱丽
血浆D-二聚体水平对复苏周期结局的意义
【摘要】目的
探讨血
浆D-二聚体水平对复苏周期妊娠率、种植率以及流产率的意义。

方法
在接受体外受精（IVF ）和单
精子卵泡浆内显微注射（ICSI ）治疗患者中，选择2015年1月至2016年7月复苏周期的患者，排除染色体异常及子宫畸形、多囊卵巢综合征（PCOS ）及甲状腺疾病，按就诊日期随机分为对照组（A 组）913例，D-二聚体检测组（B 组）614例。

A 组未检测D-二聚体，B 组所有患者于准备复苏周期月经第2天早晨抽血检测每例患者D-二聚体水平。

B 组D-二聚体水平高于参考值范围的患者给予低分子肝素钙注射液4100U 皮下注射7~21d 至D-二聚体恢复至正常值，再予阿司匹林25mg 口服至妊娠，3次/d 。

对于既往有难免流产史、D-二聚体值持续性或反复性升高的患者，予低分子肝素钙注射液4100U/d 皮下注射至妊娠12周以上。

分析两组妊娠率、种植率、流产率的差异。

结果
B 组D-二聚体升高者为178例，占29.0%。

A 组与B 组的妊娠率、着床率比较，差异均无统计学意义（均
P ＞0.05）；但B 组流产率低于A 组，差异有统计学意义（P ＜0.01）。

结论
在复苏周期前通过检测发现高D-二聚体患者，皮下注射
速碧林及口服阿司匹林改善血液高凝状态，虽不能提高患者的妊娠率、着床率，但可有效降低流产率。

【关键词】D-二聚体
复苏周期
流产
低分子肝素
阿司匹林
Association of plasma D-dimmer levels with outcome of frozen-thawed embryo transfer cycles
China
【Abstract 】Objective To investigate the association of D-dimmer with the outcome of frozen-thawed embryo transfer
cycles.
Methods
Data were obtained from frozen-thawed embryo transfer cycles patients between January 2015to July 2016,
the patients with chromosomal abnormalities and uterine malformation,polycystic ovary syndrome (PCOS)and thyroid diseases were excluded.Patients were divided into the control group (A,n =913)and D-Dimmer treatment group (B,n =614),according to the admission date.D-Dimmer levels were measured in group (B)on the d2of the period cycle.If the D-Dimmer levels were higher than the reference range,low molecular heparin calcium 4100U was injected subcutaneously for 7-21d until D-Dimmer level returned to normal,then oral aspirin 25mg was given tid until pregnancy.The patients who had a history of inevitable abortion,the D-Dimmer levels were persistently or repeatedly increased,low molecular heparin calcium 4100U qd was subcutaneously injected for more than 12weeks of pregnancy.The pregnancy rate,implantation rate,and pregnancy loss rate were analyzed with Chi-square and T test.
Results
The D-Dimmer levels were increased in 178cases of group B (29.0%).
There were no significant differences in pregnancy rate and implantation rate between groups A and B (P ＞0.05),but the rate of pregnancy loss in the group B was lower than that in group A (P ＜0.01).Conclusion
Low-molecular-weight heparin injection
and oral aspirin given to high D-Dimmer patients before frozen-thawed embryo transfer cycles can effectively reduce the
pregnancy loss rate.
【Key words 】D-Dimmer Frozen-thawed embryo transfer cycles
Pregnancy loss
Low-molecular-weight heparin
Aspirin
doi ：10.12056/j.issn.1006-2785.2018.40.13.2017-701基金项目：宁波市自然基金项目（2015A610199）作者单位：315012
宁波市妇女儿童医院生殖中心
通信作者：龚瑜，E-mail ：15298026@
●临床研究
bryo transfer ，FET ），探讨血浆D-二聚体水平对复苏周期妊娠率、种植率以及流产率的意义。

1对象和方法1.1
对象
选择2015年1月至2016年7月在我院
生殖中心行复苏周期冻融胚胎移植的患者1527例。

排除染色体异常及子宫畸形、多囊卵巢综合征（PCOS ）
及甲状腺疾病。

按就诊日期随机分为对照组（A 组）913例和治疗组（B 组）614例，A 组未检测D-二聚体水平，未予治疗；B 组检测D-二聚体水平，其中高D-二聚体水平患者给予对症治疗，恢复正常水平后再行FET 。

两组患者一般资料的比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

本研究经本院伦理委员会批准，所有患
者均知情同意。

1.2方法血浆D -二聚体水平采用日本SYSMEX
CA7000全自动血凝仪检测，严格按照标准操作程序操作。

D-二聚体≤550μg/L 为正常参考值范围。

于准备复苏周期月经第2天早晨8∶00~10∶00抽取静脉血2ml ，检测D-二聚体水平。

B 组D-二聚体高于参考值范围的患者给予低分子肝素钙注射液4100U 皮下注射7~21d 至
恢复正常水平，1d/次，再予阿司匹林25mg 口服至妊娠，3次/d 。

对于既往有难免流产史、D-二聚体水平持续性或反复性升高的患者，予低分子肝素钙注射液4100U/d 皮下注射至妊娠12周以上。

1.3
内膜准备方案自然周期方案：监测卵泡及血清
促黄体生成素（LH ）、雌二醇（E 2）、孕酮（P ）至排卵，排卵
后3d 行冻融胚胎移植；激素替代方案：月经第2~4天B 超检查内膜脱落至5mm 以下，予戊酸雌二醇或17-β雌二醇6mg 口服7d ，后改为8mg 口服7d ，随后监测内膜及血清LH 、E 2、P ，孕激素内膜转换3d 后行冻融胚胎
移植。

两组方案均在E 2≥200pg/ml 、P ＜2.0ng/ml ，内膜≥8mm 后予孕激素（黄体酮针80mg/d 肌肉注射+地屈孕酮30mg/d 口服）内膜转换，胚胎移植后予口服地屈孕酮
30mg/d 口服及阴道雪诺酮90μg/d 塞阴黄体支持。

1.4
妊娠判定标准以胚胎移植后2周，血人绒毛膜
促性腺激素（hCG ）测定（+），胚胎移植后4周，B 超检查确定有胎心、胎囊（不包括生化妊娠）作为妊娠标准。

1.5
观察指标
比较两组妊娠率、着床率、流产率以及
移植胚胎数。

妊娠率=妊娠例数/移植患者例数；着床率=着床胚胎个数/移植患者个数；流产率=流产例数/妊娠
例数。

处理
应用SPSS 22.0统计软件。

计量资料
示，组间比较采用t 检验；计数资料组间比较采
用χ2检验。

P ＜0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1
B 组D-二聚体检测结果
B 组中，D-二聚体升高
178例，占29.0%。

其中有5例（2.8%）予低分子肝素加阿司匹林治疗后，D-二聚体水平未降低，经血液科会诊排除血液疾病。

B 组中有1次难免流产史患者19例
（3.1%），2次难免流产史患者7例（1.1%）。

2.2
两组患者内膜准备方案及妊娠结局的比较
两组
内膜准备方案相同，两种周期比例的差异无统计学意义（P ＞0.05）。

移植胚胎数A 组共1195个，B 组1134个。

两组平均移植胚胎数、妊娠率、着床率比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；但B 组流产率低于A 组，差异有统计学意义（P ＜0.01），见表2。

3讨论
自1983年世界首例FET 取得临床妊娠成功以来，
FET 技术已广泛应用于人类辅助生殖技术领域。

随着玻璃化冷冻技术的发展，胚胎复苏率高达98%以上，FET
妊娠率维持在50%，然而5%~20%的高流产率是影响活产率的重要原因。

如何降低流产率已成为生殖医学领域研究的热点之一。

导致流产的原因极其复杂，有染色体异常、子宫畸形、黄体功能不全、感染等，另外还有
表1两组患者一般资料的比较[例（%）]
表2两组内膜准备方案及妊娠结局比较
组别A 组B 组
自然周期（n ）164111
激素替代周期（n ）749500
移植胚胎数（个）
1.63±0.061.68±0.01妊娠率[n （%）]
425（46.55）281
（45.77）着床率[n （%）]
538（31.74）301（26.54）流产率[n （%）]
36（8.47）10（3.56）注：IVF ：体外受精；ICSI ：单精子卵泡浆内显微注射
组别A 组B 组
n 913614
年龄
＜30岁
426（46.6）282（45.9）30~34岁
345（37.8）249（40.5）
35~39岁124（13.6）66（10.7）
≥40岁
18（2.0）17（2.8）不孕因素女方因素
470（51.5）313（50.9）
男方因素103（11.3）90（14.6）
双方因素
340（37.2）211（34.4）IVF
666（72.9）454（73.9）ICSI
248（27.2）160（26.1）原发或继发不孕原发不孕
467（51.1）310（50.5）继发不孕
446（48.9）304（49.5）
30%~40%原因不明，包括自身免疫性异常及凝血功能障碍等[2-4]。

有研究表明，反复性流产与微循环血栓形成相关，表现为早期流产[5]。

随着生殖医学的发展，凝血功能障碍和流产的关系逐渐被大家所认识，D-二聚体作为灵敏的检测指标逐渐被大家所重视。

妊娠是一个很特殊的生理过程，胎盘的正确形成是正常妊娠的基础。

而在胎盘形成的最初阶段，滋养层的侵入和纤维蛋白在蜕膜血管壁上的沉积起了重要作用。

随着胎儿的生长发育，在母体的神经内分泌及胎盘激素的共同作用下，母体的凝血系统发生变化[6]。

D-二聚体是交朕纤维蛋白特异的降解产物，是纤维蛋白降解的最小片段，它的生成或增高反映了凝血和纤溶系统的激活，在各种血栓性疾病及生理性高凝状态时均有升高。

D-二聚体水平升高提示着继发性纤溶能力增强，是机体处于血栓前状态的标志[7]。

血液高凝可形成多发性胎盘血栓和螺旋动脉血管病变导致胎盘血供下降，引起缺氧性细胞损伤，引起胚胎或胎儿发育不良，表现为不良的妊娠结局[8]。

阿司匹林是乙酰水杨酸类的药物，是抗凝药物的一种。

阿司匹林通过抑制环氧酶活性，抑制血栓素A2生成，从而可以有效抑制血小板活性，降低血液黏稠度，减少血栓形成，改善血液循环。

低分子肝素可以干扰抗磷脂抗体形成，改善血液循环和防止血栓形成，同时还具有抑制补体的活性，拥有抗炎的作用。

因此，阿司匹林和低分子肝素作为常用的抗凝药物，被广泛应用于治疗静脉血栓、预防心梗后附壁血栓形成等由于血液高凝状态导致的血管疾病。

目前临床上，利用肝素和阿司匹林治疗流产的结局是存在争议的。

Ismail、Nazari和Liu等[9-11]学者的研究认为肝素和阿司匹林治疗，可降低流产率，提高复发性流产患者0~6个月的妊娠率，增加活产率。

而Clark、Zhang等[12-13]学者的研究认为肝素和阿司匹林的使用，并不能降低流产率、提高活产率。

最近的一篇Meta分析认为，肝素和阿司匹林治疗不能降低流产率，但是肝素和阿司匹林的应用目前还是安全的，并没有增加不良妊娠结局[14]。

Maged等[15]对180例孕妇的研究认为，在妊娠前3个月预防性使用阿司匹林75mg和肝素5000U是安全的。

ART技术中超促排或者激素替代治疗，使患者处于长时间的高雌激素状态，或者某些患者本身的高凝体质，都可能导致高凝状态，诱发血栓形成[16]。

有研究认为[17]，鲜胚移植周期由于超促排卵导致血清雌激素升高，血液高凝状态，纤溶亢进，IVF术后7d血浆D-二聚体升高，胚胎发育可能受负面影响导致流产率升高。

刘娟等[18]通过对接受IVF-ET并妊娠的80例患者检测D-二聚体及凝血功能，对血液高凝患者行低分子肝素及阿司匹林行早期干预，发现可降低IVF患者的早期流产率。

本研究结果显示在复苏周期前通过检测患者的D-二聚体水平，发现178例患者D-二聚体升高，占29.0%，说明IVF患者中血液高凝状态的患者是很多的。

本研究对于D-二聚体水平高于正常范围的患者皮下注射低分子肝素钙注射液4100U及口服阿司匹林75mg降低D-二聚体，虽不能提高患者的妊娠率、着床率，但可有效降低患者的流产率。

患者求助于辅助生殖技术，期望得到的结局是生育一个健康的宝宝，所以ART工作的重点，除了提高妊娠率和着床率，更重要的是降低流产率。

低分子肝素皮下注射和阿司匹林治疗是一种安全有效的治疗方法，使用小剂量低分子肝素可持续至妊娠12周，能有效改善高凝状态，改善妊娠结局[19-20]。

4参考文献
[1]付雪梅,王丹,郝鹏锴.阿司匹林联合低分子肝素治疗血栓前状态致复
发性流产84例临床分析[J].中国妇幼保健,2016,31(8):1681-1683.
doi:10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2016.08.42.
[2]褚蕴,赵宏利.血栓前状态所致复发性流产的中西医研究进展[J].黑龙
江中医药,2015,44(4):82-84．
[3]徐婉妍,林朝凤,徐小凤.低分子肝素联合阿司匹林对复发性流产血栓
前状态的临床价值[J].中国当代医药,2017,24(4):141-146.doi:10.
3969/j.issn.1674-4721.2017.04.044.
[4]Turki RF,Assidi M,Banni HA,et al.Associations of recurrent mis-
carriages with chromosomal abnormalities,thrombophilia allelic polymorphisms and/or consanguinity in Saudi Arabia[J].BMC Med Genet,2016,10(17):69.doi:10.1186/s12881-016-0331-1. [5]王敬华,张弘.不明原因复发性流产患者凝血功能状态观察[J].山东医
药,2016,56(2):82-83.doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.02.036.
[6]谢幸,苟文丽.妇产科学[M].8版,北京人民卫生出版社,2013:49-50.
[7]吴坚,任小青,王岚,等．妊娠早期先兆流产患者凝血功能、内分泌及
免疫状态分析[J].新医学,2014,22(8):519-522.doi:10.3969/g.issn.
0253-9802.2014.08.008.
[8]Paskaleva I,Karagiozova Zh,Doncheva E,et al.Monitoring of
low-molecular-weight heparins in pregnant women with inherited thrombophilic disorders[J].Akush Ginekol(Sofiia),2014,53(2): 3-10.
[9]Ismail AM,Hamed AH,Saso S,et al.Randomized controlled
study of preconception thromboprophylaxis among patients with recurrent spontaneous abortion related to antiphospholipid syn-drome[J].Int J Gynaecol Obstet,2016,132(2):219-223.doi:10.
1016/j.ijgo.2015.09.004.
[10]Nazari Z,Ghaffari J,Ebadi parison of the effect of aspirin
the management of spontaneous preterm labor:identification of spontaneous preterm labor,diagnosis of pretermpremature rup-ture of membranes and preventive tools for preterm birth[J].Jour-nal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine,2012,25(5):546-549.[10]
Buchanan SL,Crowther CA,Levett KM,et al.Planned early birth versus expectant management for women with preterm prelabour rupture of membranes prior to 37weeks'gestation for improving pregnancy outcome[J].Cochrane Database of Sys-tematic Reviews,2010,3(3):4735.[11]
Mercer BM,Miodovnik M,Thurnau GR,et al.Antibiotic therapy for reduction of infant morbidity after preterm premature rupture of the membranes.A randomized controlled trial.National Insti-tute of Child Health and Human Development Maternal-fetal Medicine Units Network[J].JAMA,1997,278(12):989-995.
[12]Kenyon SL,Taylor DJ,Tarnow-Mordi W.Broad-spectrum antibi-otics for preterm,prelabour rupture of fetal membranes:the ORACLE I randomised trial[J].Lancet,2001,357(9216):979-988.
[13]Kenyon S,Boulvain M,Neilson J.Atibiotics for preterm rupture of
membranes:a systematic review[J].Obstet &Gynecol,2004,104(5Pt1):1051-1057.[14]
Smith G,Rafuse C,Anand N,et al.Prevalence,management,and outcomes of pretermprelabour rupture of the membranes of women in Canada[J].J Obstet Gynaecol Can,2005,27(6):547-553.
[15]邰雯.足月胎膜早破破水时间及抗生素治疗对分娩结局的影响[[J].
中国误诊学杂志,2011,11(13):3132-3133.
（收稿日期：2017-06-18）
（本文编辑：陈丹）
（上接第1464页）
and heparin with or without intravenous immunoglobulin in treatment of recurrent abortion with unknown etiology:A clinical study[J].J Nat Sci Biol Med,2015,6(Suppl 1):S17-21.doi:10.4103/0976-9668.166054.[11]
Lu X,Liu Z,Zhang X,et al.Prothrombotic state of patients with unexplained recurrent spontaneous abortion[J].Int J Gynaecol Obstet,2015,131(2):161-165.doi:10.1016/j.ijgo.2015.04.049.[12]
Clark DA.Aspirin and heparin to improve live birth rate in IVF for unexplained implantation failure?[J].Reprod Biomed Online,2013,26(6):538-541.doi:10.1016/j.rbmo.2013.03.007.[13]Zhang T,Ye X,Zhu T,et al.Antithrombotic Treatment for Recur-rent Miscarriage:Bayesian Network Meta-Analysis and Sys-tematic Review [J].Medicine (Baltimore),2015,94(45):e1732.doi:10.1097/MD.0000000000001732.
[14]Ling T,Xian-Jiang W.Meta-analysis of aspirin-heparin therapy
for unexplained recurrent miscarriage[J].Chin Med Sci J,2016,31(4):239-246.doi:10.1111/aji.12493.[15]
Maged AM,Abdelhafiz A,Mostafa WA,et al.The role of pro-phylactic use of low dose aspirin and calheparin in patients with
unexplained recurrent abortion[J].Gynecol Endocrinol,2016,32(12):970-972.doi:10.1080/09513590.2016.1203408.
[16]
Di Nisio M,Porreca E,Di Donato V,et al.Plasma concentrations of D-dimer and outcome of in vitro fertilization[J].J Ovarian Res,2014,7:58.doi:10.1186/1757-2215-7-58.
[17]张莉莉,石馨,张学红,等.IVF-ET 术后7天血浆D-二聚体水平与临
床结局的相关性[J].中国妇幼健康研究,2015,26(4):760-762.doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.035.
[18]刘娟,谭宗建,陈朝军,等.体外受精-胚胎移植妊娠者高凝状态及早
期干预后流产率降低的疗效观察[J].中国妇幼保健,2013,28(28):4678-4680.doi:10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2013.28.33.[19]李莲秀.早期妊娠反复丢失低分子肝素治疗78例临床分析[J].中国
妇幼卫生杂志,2013,4(4):36-36.
[20]Grandone E,Villani M,Tiscia GL.Aspirin and heparin in preg-nancy[J].Expert Opin Pharmacother,2015,16(12):1793-1803.doi:10.1517/14656566.2015.1066335.
（收稿日期：2017-03-30）
（本文编辑：严玮雯）
本刊执行GB 3100～3102-1993《量和单位》中有关量、单位和符号的规定及其书写规则，具体执行可参照中华医学会杂志社编写的《法定计量单位在医学上的应用》。

注意单位名称与单位符号不可混用。

组合单位符号中表示相除的斜线多于1条时应采用负数幂的形式表示，组合单位中斜线和负数幂亦不可混用，如ng/kg/min 应采用ng ·kg -1·min -1的形式，不宜采用ng/kg -1·min -1的形式。

在叙述中应先列出法定计量单位数值，括号内写旧制单位数值；如果同一计量单位反复出现，可在首次出现时注出法定与旧制单位换算系数，然后只列法定计量单位数值。

血压仍以mmHg 表示。

本刊编辑部
《浙江医学》对计量单位的要求。