过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)调节糖脂代谢抑制小鼠肝细胞脂肪沉积和肝纤维化

996细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell Mol Immunol)2020，36( 11)
•论著•文章编号：1007 -8738(2020)11 -0996 -06
过氧化物酶体增殖物激活受体W PPARS)调节糖脂代谢抑制小鼠肝细胞脂肪沉积和肝纤维化
黄伟潘瑾1，付慧2(西安医学院：1临床医学院诊断实训室，2基础医学院生化教研室，陕西西安710021)
[摘要]目的研究过氧化物酶体增殖物激活受体S(PPARS)在非酒精性脂肪肝病（NAFLD)模型小鼠发病过程的作用及其作 用机制。

方法将60只小鼠按体质量分为野生小鼠空白对照组、NAFLD模型组、PPARS基因敲除小鼠模型组和PPAR5激动 剂组。

采用实时定量PCR检测肝脏组织中PPARS mRNA水平，Western blot法检测肝脏组织中PPAR5蛋白水平。

采用试剂盒 检测小鼠血清中总胆固醇（TC)、甘油三酯（TG)、低密度脂蛋白（LDL)和高密度脂蛋白（HDL)含量以及血清丙氨酸转氨酶 (ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、球蛋白（G)水平和白蛋白（A)/球蛋白（A/G)比率；采用试剂盒检测血清中胰岛素和葡萄糖 的含量；采用HE染色检测肝组织病变情况，油红0染色检测脂肪沉积情况，《平滑肌肌动蛋白（a-SMA)免疫组织化学染色结 合天狼星红染色观察肝纤维化程度。

结果NAFLD模型小鼠肝脏组织PPARSmRNA和蛋白高表达；当给予NAFLD模型小鼠 PPAR5激动剂后，其PPAMmRNA和蛋白表达量显著升高。

此外，PPARS激动剂能够降低1'(：、70、1^^、&和葡萄糖水平，升 高HDL水平，降低ALT、AST水平，A/G比值增加；此外，还可减轻肝组织的病变；抑制a-SMA表达以及胶原纤维沉积。

结论 PPARS激动剂可调节NAFLD小鼠的糖脂代谢，抑制肝细胞脂肪沉积和肝纤维化。

[关键词]非酒精性脂肪肝病（N A F L D);过氧化物酶体增殖物激活受体5(P P A R8);纤维化；糖代谢；小鼠
[中图分类号]R575, R364.5, R392-33 [文献标志码]A
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝 损伤性疾病[1_3]。

随着肥胖及其相关的代谢综合征 的流行趋势，NAFLD已成为慢性肝病的重要病因[4_5]。

目前，它的发病率仅次于病毒性肝炎成为第 二大肝病。

研究表明，长期NAFLD会逐渐发展成为 肝纤维化，甚至发展成为肝癌，严重危害人群健康，已经成为一个重要的社会公共问题[6—8]。

截至目 前，用于NAFLD治疗的药物还是非常有限；因此，探索NAFLD的发病机制及其治疗药物对于NAFLD 的治疗非常重要。

研究表明，肝细胞的损伤主要是由于过度堆积 的脂质体发生氧化应激和脂质过氧化，进而激活肝 脏组织中的星形细胞活化，释放炎症介质，诱导IR。

因此要改善IR和逆转肝细胞损伤，需要对脂质体产生 和造成的氧化应激和过氧化水平进行有效控制[9]。

过 氧化物酶体增殖物激活受体（卩61*(^80111691'〇11£6以1〇1'-activated receptors,PPAR),是一类由配体激活的脂 质活性核转录因子。

PPAR有三种亚型，即a、S和 7, a和7在2型糖尿病、脂代谢和NAFLD中起着重
收稿日期：2020-08 -08;接受日期：2020-10-19
基金项目：陕西省重点研发计划项目（S2017-Z D Y F-Y B X M-S F-0228)
作者简介：黄伟（1968 -),女，浙江诸暨人，副教授，硕士
Tel：133****7286；E-mail：*************************
* 通讯作者，黄伟，E-mail: *************************要作用。

PPARa和PPAR7都已有配体药物应用于 临床。

且PPARa和PPAR7已在动物实验中被证实 可改善NAFLD大鼠的肝组织学和生化异常[^1|]。

但对PPAR5的功能和作用，目前了解还不多，也无应 用于临床的配体药物。

因此，探索PPARS在NAFLD中的功能作用和应用前景十分必要。

1材料和方法
1.1材料
野生型（wild type,WT)小鼠、PPAR8敲除 (PPARS"_)小鼠均维持在C57BL/6J品系，由西安 医学院基础医学院实验动物中心提供。

实时定量 PCR检测试剂盒购自Thermo Fisher公司；兔抗 PPARoc抗体、兔抗a平滑肌肌动蛋白（a-smooth muscle actin，c x-SMA)抗体、二辛可宁酸（bicinchoninic acid，BCA)蛋白质定量试剂、生物素化的山羊抗兔 二抗、辣根过氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP)标记的链霉卵白素工作液购自Abeam公司；二氨基 联苯胺（diaminobenzidine，DAB)购自 Sigma 公司；Cell Line NucleofectorT M Kit V 转染试剂盒购自 Lonza 公司；PPARS激动剂 GW-5015 16 (Cardarine)购自
11期黄伟，等.过氧化物酶体增殖物激活受体S(PPAR5)调节糖脂代谢抑制小鼠肝细胞脂肪沉积和肝纤维化997
TargetMol公司。

总胆固醇（total cholesterol,TC)、甘 油三醋(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL)、丙氛酸转氧酶（alanine aminotrans­ferase，ALT)、天门 冬氨酸 转氨酶（aspartate aminotransferase,AST)、球蛋白（globulin，G)、白蛋 白（albumin,A)检测的ELISA试剂盒购自上海抚生 实业有限公司。

1.2方法
1.2.1实验动物分组及样本收集小鼠适应2周 后，随机分为4组[12]，分别为野生小鼠空白对照组、NAFLD模型组、PPARS基因敲除组和PPAR8激动剂 组；其中NAFLD模型组、基因敲除小鼠模型、野生 小鼠模型对照组小鼠给予高脂饮食12周，野生小鼠 空白对照组小鼠则同时给予12周普通饮食。

然后 PPARS激动剂组则给予GW-501516 (Caidarine)处理 4周，GW-501516 的给药剂量是[10 mg/(kg .d)][13]。

其他三组则同时给予相应体积的生理盐水。

1.2.2 ELISA检测血清 TC、TG、LDL、HDL、ALT、AST、G水平和A/G比率的测定采用腹主动脉取血收集实验小鼠血液样本5 mL，4T、3000 r/min离 心10 min，取上清液。

按照试剂盒说明书严格操作，采用 ELISA测定血清中 TC、TG、LDL、HDL、ALT、AST、G含量，计算A/G比率。

1.2.3 H E染色检测肝组织病变情况和油红0染色 检测肝组织脂肪沉积小鼠的分组和处理均同上。

实验结束后，每组取5只小鼠，处死。

取新鲜的肝脏 组织左下叶，采用40 g/L的多聚甲醛固定24 h;然 后，进行石蜡包埋、切片；采用常规HE染色，观察 肝组织病变情况。

油红〇染色则是采用肝组织冰冻 切片，进行油红〇染色，在光学显微镜下观察肝脏 组织的脂肪沉积情况，并进行拍照。

1.2.4 反转录PCR检测肝组织中PPARS mRNA的变化小鼠的分组和处理均同上。

实验小鼠处死后，迅速分离并称取50 m g肝脏组织，液氮条件下研磨 成勻浆。

采用TRIzol法总RNA提取试剂盒提取肝脏 组织中总RNA，测定其RNA纯度和浓度。

实时定量 PCR反应体系组成为灭菌水8 pL、2 X『叫Master M ix 10 (j l L、50 jxmol/L上游引物 0.5 |j l L、50 jjum ol/L 下游引物〇. 5 j j l L、基因组DNA 1j j l L，共20 p i。

PPARS正向引物为 5 '-GGGCTCCGAGGGCTCTGTCA-3' 反向引物为 5 '-TGCAGCTCCGATCACACTTGTCG-3'; (3肌动蛋白（P-actin)正向引物为y-CATGGATGAT-GATATCGCCGCG-3,，反向弓| 物为 S'ACATGATCT-GGGTCATCTTCTCG-3、按照试剂盒说明书进行操作，扩增条件是：预变性94T 3 min,(85T15 s，60^： 30 s，45T 40 s, 95T： 20 s)x40 个循环。

按照公式2_Ato进行计算。

1.2.5 Western blot法检测肝组织中PPAR8蛋白表 达小鼠的分组和处理均同上。

实验小鼠处死后，迅速分离并称取100 mg肝脏组织，液氮条件下研磨 成匀浆，使用RIPA裂解液提取肝脏组织中总蛋白。

采用BCA试剂盒对肝脏组织中的蛋白浓度进行定量 分析，之后每孔20呢蛋白加人SDS-PAGE凝胶上，100 V 30 min，120 V2 h。

电泳后转膜并使用50 g/L 脱脂牛奶溶液进行封闭。

封闭后，分别加兔抗PPARS抗体（1:600)、兔抗 p-actin 抗体（1:1000)，4T孵育过夜；PBS冲洗3次，加生物素化的山羊抗 兔二抗（1:15 000)，37尤孵育1h;PBS冲洗3次，加 人H RP标记的链霉卵白素工作液，经37T孵育 2〇min;PBS冲洗3次，二氨基联苯胺（3，3'- diaminobenzidine，DAB)显色。

使用成像仪成像得到 电泳条带，结果使用Image J软件进行处理。

1.2.6 免疫组织化学染色法检测肝组织ct-SMA表 达采用免疫组织化学染色法分析小鼠肝组织中a-SMA的表达。

每组取5只小鼠，将其处死后，取 肝脏组织左下叶，使用石蜡包埋后，切成厚4 (jum的切片。

切片脱蜡水化，柠檬酸缓冲液进行抗原修复，30 mL/L过氧化氢中室温孵育15 min。

胎牛血清封 闭，室温孵育20 m in后，加入兔抗a-SM A抗体(1:200), 4丈孵育过夜；经PBS冲洗3次；然后，加 人生物素化的山羊抗兔二抗0:15 〇〇〇)，37T孵育 1h,PBS冲洗3次，加人HRP标记的链霉卵白素工 作液，37弋孵育20 min;经PBS冲洗3次，DAB显 色，在光学显微镜下观察结果。

1.2.7 天狼星红染色检测肝组织胶原纤维沉积情况
每组取5只小鼠，常规石蜡包埋、切片4 pm。

常规脱蜡、水化，再采用双蒸水冲洗5 min。

使用天 青石蓝染色液浸泡肝脏组织切片10 min后取出，使 用双蒸水清洗3次。

在天狼星红染色液中浸泡35 min后，进行脱水分片。

在光学显微镜下观察结果，胶原纤维呈红色。

1.2.8 葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验检测小鼠的分组和处理均同上。

葡萄糖耐量试验则是每组 取5只大鼠，分别放置在干净的词养笼中。

于 10: 00至16: 00对各组小鼠进行饥饿处理6 h。

然后 以1.5 m g/g(葡萄糖/体质量）的比例通过腹腔注射 葡萄糖溶液，尾部取血，采用血糖仪分别在注射葡萄 糖0、30、60、120 min时检测血糖水平。

胰岛素耐受 试验同样是每组取5只小鼠，分别放置在干净的词
998
细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell Mol Immunol )2020, 36(11)
A :实时定量PCR 检测肝组织PPARS mRNA 表达；B: Western blot 法
检测肝组织PPAR5蛋白表达；C :肝组织PPAR5蛋白水平的半定量分 析.1:野生小鼠空白对照组；2: NAFLD 模型组；3: PPARS 基因敲除 小鼠NAFLD 模型组；4: PPARS 激动剂组.bP <〇.〇l 仍1;。

尸<〇.〇5,
dP <0.01 vs 2.图1小鼠肝组织PPAR 8 mRNA 和蛋白的表达
±1
1
1:野生小鼠空白对照组；2:野生型NAFLD 模型组；3: PPARS 基因
敲除小鼠模型组；4: PPAR5激动剂组.bP <0.01仍1; C P <0.05,
dP <0.01 vs 1.
图3各组小鼠肝组织中肝功酶系指标的变化
P-actin
1:野生小鼠空白对照组；2:野生型NAFLD 模型组；3: PPARS 基因
敲除小鼠模型组；4: PPARS 激动剂组.b p c O.O l
1; 7<0.05,
dP <0.01 vs 1.
图2各组小鼠血清中脂质代谢指标的变化
2.3 PPARS 激动剂降低NAFLD 小鼠血清转氨酶 水平并增加A /G 比值
AST 、ALT 和A /G 是评价肝功能的重要指标。

与空 白组相比，NAFLD 模型组小鼠肝功酶ALT 、AST 和G 水 平显著性升高，A /G 比值降低（尸< 0.05)。

当模型小鼠 敲除PPAR 5基因后，其肝功酶ALT 、AST 、G 水平显著 性升高，A /G 比值降低（P <0.05);当给予模型小鼠
PPARS 激动剂后，其ALT 、AST 和G 水平较模型组显 著性降低，A /G 比值增加，表明PPAR 5基因对于模型 小鼠肝功能具有一定的调节作用（图3)。

2.2 PPAR 5激动剂降低NA FLD 小鼠血清脂质 水平
与空白组相比，模型组小鼠血清中TC 、TG 、 LDL 含量显著性升高，HDL 水平降低（P <0.01)。

当模型小鼠敲除PPAR 5基因后，其TC、T G 和LDL 较模型组显著性升高（P <0.01)，HDL 水平较模型 组显著性降低；当给予模型小鼠PPARS 激动剂后， 其TC、T G 和LDL 较模型组显著性降低，HDL 水平 较模型组显著性升高，表明PPARS 基因对于血清中 TC 、TG 、LDL 和HDL 水平的变化具有一定的调节作 用（图2)0
养笼中。

于10: 〇〇至14: 00对各组小鼠进行饥饿处 理4 h 。

然后以0.75 m U /g (胰岛素/体质量）的比例，通 过腹腔注射胰岛素溶液，尾部取血，采用血糖仪分别在 注射胰岛素〇、15、30、60 min 时检测血糖水平。

1.2.9统计学分析数据整理与分析采用SPSS 22.0 中文版软件进行，对数据进行正态性和方差齐性检 验，符合正态分布的计量数据以表示，多组间 数据分析采用单因素方差分析，P <〇.〇5为差异有统 计学意义。

2
结果
2.1 PPARS 激动剂增加NAFLD 肝组织中PPAR 8 的mRNA 及蛋白水平
与空白组相比，NAFLD 模型组小鼠肝脏组织中 PPARS 的mRNA 及蛋白表达量均显著性降低 (P <0.05,图1A 、B );当模型小鼠敲除PPARS 基因 后，其PPARS mRNA 及蛋白表达量较模型组显著性 降低；当给予模型小鼠PPAR 5激动剂后，其PPARS mRNA 及蛋白表达量显著性升高，
趋近于空白组。

11期黄伟.等.讨氧化物酶体增殖物激活受体S (PPARS )调节糖脂代谢抑制小鼠肝细胞脂肪沉积和肝纤维化999
0 30 60 90 120
葡萄糖注射后时间（min)
2.4 PPARS 激动剂处理减轻NAFLD 小鼠肝组织 脂肪沉积和炎症
肝脏油红〇染色结果显示（图4A ),对照组小鼠 肝脏组织存在少量脂滴。

而模型组和PPARS 基因敲 除小鼠肝细胞胞质中则刺激性多个橘红色脂滴，呈 现弥漫性分布。

当给予模型小鼠PPARS 激动剂后， 其肝细胞中脂滴数量逐渐减少，趋近于空白组。

HE 染色结果显示（图4B ),对照组小鼠肝组织肝小叶结 构正常，肝窦清晰，肝细胞排列整齐，形态正常，无 坏死和脂肪空泡；模型组小鼠和PPARS 基因敲除小 鼠肝脏组织中肝细胞排列紊乱，出现明显细胞坏死, 可见细胞核明显固缩，同时肝脏组织中出现大量的 脂肪空泡，并有炎性细胞浸润。

当给予PPARS 激动 剂治疗后，模型小鼠的肝脏病理性损伤得到明显 改善。

A :肝组织脂肪分布情况（油红0染色，x 200),
B :肝脏组织形态 (H E 染色，x200). 1:野生小鼠空白对照组；2:野生型NAFLD 模型
组；3: PPARS 基因敲除小鼠模型组；4: PPARS 激动剂组.
图4 NAFLD 模型小鼠肝脏组织的组织病变和脂肪分布情况
2.5 PPARS 激动剂处理减轻NAFLD 小鼠引起的 胰岛素抵抗
与空白组相比，NAFLD 模型组小鼠伴随着高血 糖和高胰岛素症，其机体的葡萄糖和胰岛素耐受性 显著性高于空白组小鼠；与模型组相比，PPAR 5基 因敲除组，其葡萄糖水平降低，胰岛素水平升高；当 给予模型小鼠PPARS 激动剂后，其血糖水平升高， 胰岛素水平降低（图5)，表明PPARS 基因不仅可以 降低血糖水平，还可增强胰岛素对脂肪组织的作用， 减少脂肪沉积。

2_ 6 PPARS 激动剂处理抑制NAFLD 小鼠胶原纤 维沉积
与空白组相比，模型组小鼠肝脏组织中ct-SMA 蛋白表达量和胶原纤维沉积显著性升高（图6);当 模型小鼠敲除PPARS 基因后，其a -SMA 蛋白表达量 和胶原纤维沉积较模型组显著性升高；当给予模型 小鼠PPARS 激动剂后，其a-SMA 蛋白表达量和胶原 纤维沉积显著性降低，趋近于空白组。

0 20 40 60 90 120
胰岛素注射后时间（min)
A :葡萄糖耐量试验；
B :胰岛素耐量试验.1:野生小鼠空白对照组; 2:野生型NAFLD 模型组；3: P P A R S 基因敲除小鼠模型组; 4: PPARS 激动剂组• bi°<0.01
1; C P <0.05, d/*<0.01 w 1.
图5
小鼠血清葡萄糖和胰岛素含量的变化
A
1
2
3
4
A: a-SM A 蛋白的表达（免疫组织化学染色，x 200)，B :肝组织胶原
纤维沉积情况（天狼猩红染色，x 200).l :野生小鼠空白对照组;
2:野生型NAFLD 模型组；3: P P A R 5基因敲除小鼠模型组; 4: PPAR5激动剂组.
图6小鼠肝脏组织的a -SMA 和胶原纤维的表达
3讨论
NAFLD 作为一种代谢性疾病，是由脂质沉积导
致的以弥漫性肝细胞脂肪病变为主要特征的慢性疾 病。

肝脏参与机体的三大营养物质代谢，在维持机 体能量代谢和平衡过程中发挥着重要作用。

在肝脏 组织中，脂肪不断累积，进而导致肝脏组织细胞损
伤，进而导致肝硬化[14_15]。

研究表明，PPAR 主要 分布于血管、脂肪细胞、肝脏细胞等组织，能够促进 脂肪的沉积，以及脂肪细胞的分化和成熟，参与脂肪 代谢和糖代谢等的调节，并与炎症等的发生具有密 切的关系[1“17]。

研究表明，PPAR 基因的缺失，可
3
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I
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橱
1000细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell Mol ImmUn〇l)2020, 36(11)
导致肝脏组织内脂质代谢发生紊乱，进而导致脂肪 酸在肝脏组织内大量堆积，诱导肝脏组织发生脂肪 变性[18~19]。

本研究结果显示，PPARSmRNA及蛋白 在NAFLD模型组小鼠肝脏组织中表达量均显著性
降低。

NAFLD已成为引起肝功能异常的第二大因素，会诱发肝脏组织的病理性变化，包括肝功异常、肝脏 纤维化，进而发展为肝癌等。

在机体长期热量摄人 过多、脂肪组织内脂质过度堆积时，T C和TG含量增 多是脂肪肝形成的主要原因。

脂肪细胞内正常的脂 肪合成及氧化途径减弱，而游离脂肪酸释放增多，结 果脂质从脂肪细胞向非脂肪细胞转移，导致脂肪异 位沉积。

而作为第二能量储库的肝脏将首先发生脂 肪堆积。

与脂肪组织不同，非脂肪细胞内堆积的脂 质极易通过非氧化代谢途径产生脂肪中毒。

肝细胞 的损伤主要出现在过度堆积的脂质发生氧化应激和 脂质过氧化，激活肝星状细胞，产生释放炎症介质，进一步又加重肝脏组织损伤[2°4]。

LDL主要在血 管内合成，在肝脏内降解，是一种运载胆固醇进入外 周组织细胞的脂蛋白颗粒。

LDL水平升高会增加心 血管疾病危险性^ HDL是由脂质蛋白、磷脂等组成，能逆向转运T C到肝脏，是脂肪肝的重要保护因素。

本研究结果显示，PPARS激动剂对于NAFLD模型小 鼠肝功酶ALT、AST、A/G和G水平均具有显著性调 节作用，并能够抑制肝脏纤维化，进而够改善肝脏组 织的病理学变化。

研究表明，脂肪性肝病的发生发展与胰岛素抵 抗具有密切的关系。

肝细胞中脂质过度累积，进而
诱发氧化应激和脂质过氧化，激活肝星状细胞，产生 释放炎症介质，诱导胰岛素抵抗。

PPAR能够调控糖 代谢途径，在改善胰岛素抵抗与脂肪代谢异常引发 的疾病的发生过程中具有重要作用[24~25]。

本研究 结果表明，PPAR5基因敲除会导致小鼠体脂沉积和 肥胖程度增加，体质量增加和胰岛素抵抗。

综上所述，PPARS基因对NAFLD小鼠的血脂水 平、肝功能酶活性以及肝脏组织纤维化均具有调节 作用，并能够调节葡萄糖和胰岛素耐受性。

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《细胞与分子免疫学杂志》2021年征订启事
《细胞与分子免疫学杂志》为北大图书馆《中文核心期刊要目总览》医药卫生类核心期刊、百种中国杰出学术期刊、中国高 校百佳科技期刊、中国科技信息研究所“中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）”、中国科学院文献情报中心“中国科学 引文数据库（CSCD)核心库来源期刊”，清华大学“中国学术期刊综合评价数据库（CAJCED)”统计源期刊、武汉大学“中国学 术期刊评价研究报告中国核心学术期刊"，各种国内数据库收录期刊。

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2020-11 -10。