HOPE3研究解读_20160408_Final

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人教版高中英语必修第三册 Unit 4 Space Exploration Section Ⅰ

D.Frightened(害怕的).
三、仔细阅读课文“SPACE:THE FINAL FRONTIER”,并根据课文内容将短
文补充完整
Mankind has always explored space in the hope 1. of
finding out the
secrets of the universe.They make 2. vehicles
learn its secrets.Scientists hope to make more valuable discoveries 9.______
that
will enable the human race 10. to survive (survive) well into the future.
B
.
A.no vehicle can escape Earth’s gravity
B.people have always wanted to learn more about space
C.Neil Armstrong was the first person in the world to enter space
data
15.
/̍deItə/ n.[pl.] 资料;数据
16. disappointment /̩dIsə̍pɔIntmənt/ n.失望;沮丧
17. disappointed
/̩dIsə̍pɔIntId/ adj. 失望的;沮丧的
desire
18.
/dI̍zaIə(r)/ n. 渴望;欲望 vt. 渴望;期望
(vehicle) to carry brave
people into space.On 4 October 1957,the Sputnik 1 satellite was launched by

HOPE3 研究解读-审批版

结果
主要复合终点2
CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、心脏骤停复苏、心衰、血运重建（P<0.02）主要复合终点2+缺血性心绞痛卒中
次要终点
Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8
10
PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22
120
130
1.0
110
0.9
平均 Δ 34.6 mg/dL*
平均 Δ 0.23 g/L*
0.5
0.6
log 平均 Δ 0.19*
100
90
0 1年
3年
研究结束
0.7
80
0.3
瑞舒伐他汀
0.8
瑞舒伐他汀
0 1年 3年研究结束
0.4
瑞舒伐他汀
0 1年 3年研究结束
* P< 0.001
Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]
3
2018 2034
4
1967 1999
5
1638 1662
6
674 694
7 年
164 165
3168 3185
*CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中
1. 2.
CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、心脏骤停复苏、心衰、血运重建
#
HOPE-3研究附录 /action/showSupplements?doi=10.1056%2FNEJMoa1600176&viewType=Popup&viewClass=Suppl Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. [Epub ahead of print]

Unit3TraveljournalPeriod1课件3

即学即用
完成句子 ①I prefer to walk there ________(也不愿意乘公共汽车)．【答案】rather than take a bus ②I prefer spending the weekend at home to ________________(也不愿和他们一起去郊游)．【答案】going on an outing with them
Ⅱ.短语天地 1．e_v_e_r_s_in_c_e_从那以后 2．b_e_f_o_n_d__o_f 喜欢；爱好 3．__c_h_a_n_g_e_o_n_e_'_s_m__in_d_____改变主张 4．c_a_r_e_a_b_o_u_t关心；担忧；惦念 5．___p_e_r_s_u_ad_e__s_b_t_o_d_o__st_h_______说服某人做某事 6．at an altitude of…___在__…__…__海__拔__处______ 7．give in____投__降__；__屈__服__；__让__步________ 8．attitude to_____对__…__…__的__态__度_____________ 9．get sb interested in __使__某__人__对__…__…__感__兴__趣___ 10．graduate from ____从__…__…__毕__业_____________
5．finally adv.最后，终于 (1)在列举事物或论点时，用来引出最后一项内容。 She put some soil in the box，then sowed the seed carefully，and covered it with more soil. Finally she kept the box in the shade.她在盒子里放些土，然后仔细地播种，之后再盖上一些土，最后她把盒子放在阴凉处。

外研版高考英语一轮总复习课后习题必修第三册 Unit 6 Disaster and hope

Unit6 DisasterandhopeⅠ.阅读理解AIn a high-tech lab on John’s Hopkins University’s Homewood campus in Maryland,engineers have been building a robot that may be able to stitch(缝针) back together the broken tissues in your stomach and even your brain,no doctor needed.The robot has a high-tech camera on one arm and a high-tech sewing machine on a second arm.The goal is to develop,in the neakes the delicate work more consistent.The robot,known as Smart Tissue Autonomous Robot,or STAR,which is run by a highly advanced computer program,will advance technology currently in wide use in operating rooms.The robot completes about a stitch a minute,slightly slower than a human surgeon.But the tests so far have shown more consistency than what the humans can achieve.Long hours of traditional surgery can cause human hands to get tired and tremble,which may cause accidents during anoperation.Robert Langer,an engineer,said the robotic arm could change the way surgeries are done.He has helped found dozens of biotech companies including Galen Robotics.The robotic arm being developed by Hopkins engineers is this company’s product.Galen CEO Bruce Lichorowic compared the robotic arm to future for surgeons,saying it increases their stability,reduces tiredness and prevents cramps(抽搐) during long surgeries,all of which lead to safer surgeries.Galen Robotics has its roots in research from John’s Hopkins University,but the company had been based in Silicon Valley until .“The company currently employs about 40 people,about half of wh om have advanced degrees from John’s Hopkins,” said Lichorowic,adding that the company plans to grow to 60 positions by the end of the year.Galen’s robotic arm is not for sale yet,but Lichorowic said the company eit an application to the U.S.Food and Drug Administration(FDA) later this year.1.What can STAR do?A.Shorten operation time.B.Replace human surgeons.C.Make operations smooth.D.Advance medical studies.2.What does Lichorowic think of STAR?A.Fleising. D.Unpredictable.3.What can we know about Galen Robotics?A.It is sponsored by John’s Hopkins University.B.It still has its base in Silicon Valley now.C.Its robot arm will be released later this year.D.It is scheduled to expand within this year.4.In which column is this teind & Brain.B.Health & Technology.C.Business & Investment.D.Physics & Medicine.BNo one in the US has 3D-printed a two-story house before.But now three companies are working together to print the first large,two-story house in the US.The house,which is in Houston,Tepany.Another company provided the 3D printer.And a construction company is doing the actual building.Leslie Lok,who designed the house,says there are special challenges involved in printing the two-story house.One of the biggest is the size of the machine needed for the building.The 3D printer in Houston is massive.It weighs over 12 tons.Ms.Lok says printing the house will take the massive machine about 330 hours.That’s about eight normal work weeks.But the team isn’t in a rush.Though it’s a two-year project,the actual printing didn’t start until last July.The house is now about halfway finished.“We are not trying to beat the clock,” says Hikmat Zerbe,who works for the construction company.Instead,they’re using the house as a “big laboratory” to learn more about 3D-printinghouses.They want to see how the concrete reacts “under different weather conditions”.They also want to figure out how to make 3D-printing faster and cheaper.Mr.Zerbe says that currently,3D-printing a house with concrete costs more than building a house with wood.That’s partly because the technology is new.With time going by,Mr.Zerbe expects the costs of 3D-printed houses to go down.He thinks printers will improve and make it easier to create more houses quickly.3D-printed concrete houses are stronger and hold up better in serious storms than house built with wood.This can save money in the long run.Since the machine is doing the building,fewer workers are needed,which also saves money.Besides,with 3D-printing,it’s easy to make each house different from other houses.These kinds of changes can apply to almost any tiling.Hikmat Zerbe says that means in the future,each house could be created specially for its owner.5.What is a big problem in printing the two-story house?A.The limited time.B.The lack of skilled workers.C.The need for huge 3D printers.D.The shortage of building materials.6.What is to be studied in the building process?A.How the printed houses stand wear and tear.B.How 3D-printed houses are made stronger.C.How workers can print large houses quicker.D.How concrete changes with the shift of weather.7.What is a disadvantage of the 3D-printed house at present?A.Its cost is higher.B.It can’t survive the storm.C.It uses special concrete.D.It needs er.Zerbe feel about the future of 3D-printing? A.Negative. B.Unclear.C.Worried.D.Hopeful.Ⅱ.完形填空When I was a graduate student,I felt too busy to eised myself I’d do it once I 1 school.I knew I would be busy as an assistant professor.However,I 2 my willpower.When I started my first job at Williams College,I 3 did exercise regularly.It turned out that I was in a(n) 4 that offered excellent support for what I 5 to do.Research shows that our 6 are influenced by whether our environment makes something easy or difficult.Even the smallest difference can have an outsized 7 .In one study,researchers 8 items from the front to the back of a salad bar—a change of just 10 inches—and the 9 inconvenience made people eat less of these items.My plan to e Williams town’s long winter.People figured the best way through it was to get 10 happily and enjoy it.I kept meeting people who were 11 joggers.When I started,they were quick to offer social 12 .With so many runners in town,it was easy to find trails(小径),including those 13 for beginners.Do 14 your environment to make challenging tasks easier.If you want to socialize,befriend outgoing persons.Or 15 your cell phone when you need to concentrate on study.The right surroundings are more powerful than willpower alone.1.A.attended B.finished C.started D.quitted2.A.believed in B.insisted onC.relied onD.gave in3.A.unwillingly B.virtuallyC.actuallyD.barely4.A.occupation B.situationC.positionD.environment5.A.hoped B.insisted C.hesitatedD.managed6.A.eotions7.A.advantage B.rewardC.effectD.risk8.A.eoved9.A.obvious B.major C.unique D.slight10.A.aboard B.outdoors C.home D.inside11.A.enthusiastic B.sensitiveC.independentD.ambitious12.A.resources B.activitiesC.supportD.service13.A.instructive B.strangeC.toughD.appropriate14.A.change B.protect C.ignore D.accept15.A.answer B.silence C.keep D.ringⅢ.读后续写阅读下面材料,根据其内容和所给段落开头语续写两段,使之构成一篇完整的短文。

新三矿HOPE系统管理模式研究

新三矿ＨＯＰＥ系统管理模式研究HOPE系统管理模式是煤矿在新时期管理体制自主创新的产物。

本文以新三矿为例，探讨了HOPE系统管理的基本模式。

HOPE管理的理论基础是系统论，其组成要素是人本管理系统、全面管理系统、岗位管理系统、精益管理系统。

HOPE系统管理的2443模式又可以分为三个发展阶段，并通过对应三步实施方案来实现。

HOPE系统管理模式的成功应用说明了该模式的先进与实用性，可以为煤炭企业管理体制的改革提供参考。

标签：煤矿管理系统一、引言随着我国市场经济体制的逐步完善，煤炭企业的市场竞争日趋激烈。

然而我国大部分煤炭企业的管理体制依然沿袭传统的行政计划管理模式，这种粗放、僵化的企业经营体制已经严重地束缚了煤炭企业的快速发展，不适应当前煤炭市场的激烈竞争形势。

煤炭企业经营体制的变革已是大势所趋，煤炭企业管理体制应采取何种模式就成为广大企业管理者急需解决的问题。

十年来，新三矿在历届领导班子的带领下，脚踏实地，虚心向各先进单位取经学习，逐步形成了先进的管理理论体系并建立了符合煤炭企业的管理模式——即以人为本的全面岗位精益化系统管理（HOPE:希望、Humanity:人性化、Overall:全面化、Post：岗位化、Particular:精细化、Earnings:效益型）。

走出了一条以人本管理为核心、以全面化为保证、以岗位化为前提、以精益化为内涵的煤炭企业系统管理新道路。

二、HOPE管理的系统论诠释HOPE管理是对煤炭企业管理的创新，其管理指导思想不仅具有前瞻性，而且具有特定的内涵。

HOPE管理可以简练的表达为“51的系统管理”。

1.HOPE管理的“51系统管理”定义“51”就是5个1，分别是1个目标、1个中心、1个基础、1个动力、1个模式。

其完整地定义如下：HOPE管理就是以实现企业与员工双赢为目标，以实行人本管理为中心，以推行全面管理为基础，以实施岗位管理为动力，以追求精益管理为模式的系统管理。

2.HOPE系统管理的四个子系统的关系HOPE管理系统可分为四个管理子系统：企业人本管理系统、企业全面管理系统、企业岗位管理系统、企业精益管理系统。

2024年中考英语总复习第三部分词汇——词汇F

(1)field 可以作为“量词”， a field of...表示“一片……田”。 (2)field 的引申意义表示“领域；界”，相当于 area, in the field of...表示“在…… 领域，在……界”。
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第三部分词汇
中考·英语
答案： (1)corn/rice/wheat field (2)football/baseball field (3)track and field (4)field study/research
答案： (1)favo(u)rite music (2)favo(u)rite season (3)favo(u)rite subject (4)favo(u)rite TV program
第16页
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第三部分词汇
12．feed/fiːd/(v.)喂(养)；饲养 →________________过去式/过去分词延伸拓展 (1)________________给奶牛喂草 (2)________________用牛奶喂婴儿 (3)________________以……为食；靠……为生
中考·英语
答案：(1)run as fast as you can (2)My heart is beating fast. (3)fast asleep
第15页
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第三部分词汇
中考·英语
11．favo(u)rite/ˈfeɪvərɪt/(adj.)最喜爱的 (n.)特别喜欢的人(或物) 延伸拓展 (1)________________最喜欢的音乐 (2)________________最喜欢的季节 (3)________________最喜欢的学科 (4)________________最喜欢的电视节目

HOPE3研究解读 20160408 精简版

降压分支研究
坎地沙坦16mg+ 氢氯噻嗪12.5mg N=6356 安慰剂 N=6349
降脂分支研究
瑞舒伐他汀10mg N=6361
安慰剂 N=6344
降脂联合降压 N=3180
降压 N=3176
降脂 N=3181
安慰剂 N=3168
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
结核病
World Health Organization. The top 10 causes of death. Fact sheet N310. Updated May 2014. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. Accessed August 31, 2015.
降脂分支：总体心血管事件终点显著降低
终点事件
瑞舒伐他汀组 (N = 6361)
安慰剂组 (N = 6344)
风险比 (95% CI)
P值
主要复合终点（n, %）
第一终点第二终点 235 (3.7) 277 (4.4) 306(4.8) 304 (4.8) 363 (5.7) 393 (6.2) 0.76 (0.64-0.91) 0.75 (0.64-0.88) 0.77 (0.66-0.89) 0.002 <0.001 <0.001
1. 采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降压治疗 2. 瑞舒伐他汀10mg /天进行降脂治疗 3. 降压/降脂联合方案
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.

Unit 3 Review useful structures 课高中英语人教版选择性必修第四册

To err is human. 人非圣贤，孰能无过。
To talk with him is a pleasure. 和他谈论是一件乐事。
①为了避免头重脚轻，通常都将作主语的不定式置于句子后面，用it 作形式主语，放在句首，后面的不定式才是真正的主语。
It’s important to learn English. 学英语很重要。
Book 7 Unit 3 Sea Exploration
Period 3 Review useful structures
The infinitive
谓语和非谓语
谓语动词
动
词非谓语动词
实义动词/行为动词(vt./vi) run sing learn say write 连系动词am is are was were sound seem get turn 助动词 do does did have has will 情态动词 can may must need dare
我们的计划是好好利用这些材料。第三种
2. Her wish is to be a teacher.
她的愿望是当一名老师。第三种
3. He seems to be ill.
他看起来好像生病了。第一种
动词不定式作宾语
宾语是动作的对象或承受者，一般位于及物动词和介词的后面。
1. 常接不定式而不接动词-ing形式作宾语的动词及短语有： “决心学会想希望”：decide/determine, learn, want, hope, wish “设法假装在拒绝”：manage, pretend, refuse “主动答应选计划”：offer, promise, choose, plan “同意请求帮一帮”：agree, ask/beg, help

深度缓解

Fire-3试验结果解读：缓解深度成为判断肿瘤疗效的新标准？作者：MedSci 来源：MedSci 发布时间：2013-11-19 我要评论我要深度评论分享到：0Tags: Fire-3缓解深度在ASCO大会中报道的Fire-3试验结果中，我们发现OS（overall survival ，总生存期）有显著性差异，PFS （progression-free survival，无进展生存期）却没有，这种结果非常罕见，更常见的是在很多研究结果中PFS 有差异，却没有转换成OS的差异。

按照我们以前的理解，PFS只看一线治疗，但现在有效治疗方法越来越多，PFS和OS的相关性就会越来越差；如果治疗只有一种药物或者一种治疗模式，例如肝癌只有一线治疗，那么PFS和OS的相关性就会比较好。

举个例子，在单药5-FU治疗时代，5-FU能够提供给病人中位生存期是5-7个月，事实上病人能活7-10个月，这种情况下PFS就能很好的预测OS。

但现在根据FIRE-3提供的资料，病人基本生存25-30个月，在这25个月中，PFS只有10个月，二线PFS一般打半5个月，这样剩下10个月就是PPS（post progression survival，进展后的生存期），很显然后面PPS对OS的差异影响是很大的。

但是之前没有注重这方面，今年NCCN指南中首次专门讲了临床试验终点的问题。

现在越来越多人考虑PFS能否作为OS的替代终点？目前看来不一定，需要更多资料。

那么，FIRE-3最大的问题是什么？一线PFS是一样的，OS却有很大的差距。

在我最早拿到这个结果的时候，我也觉得不可思议，OR一样，PFS一样，为什么0S不同？只要是由于PFS构成不同，两组的PFS是不一样的。

例如我们都活到70岁，但生存质量是不一样的，如果把PFS当做质量看待是有问题的，因为只要疾病没有进展，都算PFS。

如果这个肿瘤是SD（stable disease ，病变稳定），在Fire-3研究里面SD的比例明显不同，在被访组是28.8，在利息妥单抗单抗组是17.5，而最后两个的PFS一样说明在相同的PFS里面，被访组更多是SD的贡献，所以有可能导致了下面这个问题：虽然时间一样，但是随着疾病进展，当PFS事件发生的时候，肿瘤的状态，肿瘤的负荷，两组之间是不一样的，也就是从二线开始，这两组基线就不平衡了。

GPX3对结肠癌的诊断和预后判断的临床价值演示稿件

通过监测GPX3的表达水平，有助于评估治疗效果和复发风险，及时调整治疗方案。
GPX3可能成为药物研发的靶点，为结肠癌治疗提供新的药物选择。
需要进一步研究的问题与挑战
临床样本量
需要进一步扩大临床样本量，以验证GPX3 在结肠癌诊断和预后判断中的价值。
机制研究
深入探讨GPX3在结肠癌发生、发展中的作用机制，为药物研发提供理论支持。
肿瘤标志物在结肠癌的诊断和预后判断中具有重要价值，而GPX3是一种与肿瘤发生发展密切相关的标志物。
研究目的
• 探讨GPX3在结肠癌诊断和预后判断中的临床价值，为结肠癌的早期诊断和预后评估提供新的思路和方法。
02
GPX3与结肠癌的诊断
GPX3的生物学特性
谷胱甘肽过氧化物酶
GPX3是人体内重要的抗氧化酶之一，能够催化还原型谷胱甘肽（GSH）氧化还原反应，从而清除体内的活性氧簇（ROS），保护细胞免受氧化应激损伤。
03
GPX3的表达水平可以作为监测结肠癌复发的指标，有助于及时发现肿瘤复发和转移，提高患者的生存率。
感谢您的观看
THANKS
GPX3在结肠癌诊断中的应用
血清标志物
GPX3在血清中表达水平的变化可以作为结肠癌诊断的标志物之一，有助于早期发现结肠癌。
VS
组织检测
通过组织检测GPX3的表达水平可以辅助病理诊断，有助于区分良性和恶性病变。
03
GPX3与结肠癌的预后判断
GPX3与肿瘤进展的关系
总结词
GPX3的表达水平与结肠癌的肿瘤进展呈负相关，即GPX3表达水平越低，肿瘤进展越快。
多项研究显示，结肠癌患者中GPX3表达水平较高者相对于表达水平较低者具有更好的生存率。这表明GPX3的表达水平可以作为预测结肠癌患者生存率的指标之一。

牛津上海版八年级初二下册英语第10讲-句型转换考点总结-教案

教育1对3辅导讲义1、上次课后巩固作业复习；2、互动探索。

教学建议: 1.完成上课课后练习.....2.老师给学生解读一下大富翁的游戏规则，然后通过这个游戏展开课堂。

游戏说明:1.提前准备好一个小正方体作为骰子, 比如橡皮, 每面分别写好数字1-6;2.猜拳决定先后顺序；3.第一个人开始掷骰子, 按照骰子上的数字往前走, 比如掷到2就往前走两步, 回答相应方框里的问题, 答不出的后退一步；如果方框里不是问题, 就按照提示进行, 以此类推；4.最先到达终点的是赢家。

START There are someflowers on thedesk. (一般疑问句)Thank you forhelping me. (同义句)It is very wet andhot today? (对划线部分提问)Can you tell mewhen I shouldwater theflowers? (改为简单句)Backward 2 stepsLet's take apicture in front ofthe house ,__________? (改为反义疑问句)Your dormitory isvery bright (改成感叹句)Pause for onetimeI think he is veryold. (否定句)Forward 2 stepsYou must say something at the meeting. (改成否教学建议:由于此部分是复习课, 建议老师采取优先选择的方式让学生各自负责一个知识点进行讲解, 其他学生进行提Tell a jokeHe set the alarm clock for seven. (改成一般疑问句)At the age of five, Martin weighed 25 kilos. (划线部分提问)That new blue carismyfather’s. (对划线部分提问)Make a facePut on your coat, or you'll catch a cold. (保持原句意思)FINISH问。

HOPE-3心血管疾病治疗与预防新希望—心脏终点事件预防评估-3研究解读

卒中
缺血性心脏病
高血压
World Health Organization. The top 10 causes of death. Fact sheet N310. Updated May 2014. Available at: . Accessed August 31, 2015.
HOPE-3研究的理论依据
1. 采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降压治疗 2. 瑞舒伐他汀10mg /天进行降脂治疗 3. 降压/降脂联合方案
Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.
HOPE-3全球入组29%来自中国
中危人群的入组、排除标准
中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%
入组标准
排除标准
男性≥55岁，女性≥65岁
•
至少合并下列一项CV风险因素：
•
• 腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90
•
• 近5年内经常抽烟 • HDL-C低水平（男性< 1.0 mmol/L，女性< 1.3 mmol/L） •
降LDL-C治疗在所有类型，即使是中低危人群中均可有效降低CVD事件
降压治疗在高危人群和高血压患者中有效降低CVD事件
降LDL-C联合降压治疗能更有效降低主要
CVD终点事件
2007年启动HOPE-3研究：在无CVD病史的中危个体中，评估低剂量瑞舒伐他汀+ARB/利尿剂复方制剂的临床疗效
降压分支研究
降脂分支研究
降脂/降压联合治疗
降压组安慰剂组降脂组安慰剂组联合用药安慰剂组

外研版高中英语必修三《Disaster and hope》PartⅢ PPT课件

therewassky (1)wheretheroofhadbeen.IwassofrightenedthatIjustfroze. Momcriedtogetoutquickly，
butitwasalreadytoolatebythen.Therainwascomingdownsohardandsofast.Ourstreetturn edintoariverinseconds.Weweregoingnowhere.
A.Smartiewaslostandneverbefound. B.ThehurricanetookplaceinAugust. C.Therewasgreatlosscausedbythehurricane. D.Thefamilyoftheauthornevergiveuphope.
5.Whatcanwelearnfromthepassage? A.Hurricanehappensoftenintheauthor’shometown. B.Itissafetostayinhousewhenahurricanehappened. C.Nevershouldwegiveupevenifintoughsituation. D.Ittakeslongtimetorebuildhometown.
(5)goingupanddownthestreetandlookingoutforSmartie.Hehaddisappearedthemomen
tthestormhit.
(6)Livingintheopenair
，
webecamebreakfast
，
lunchanddinnerforthemosquitos.ButMomsaid
A.Theauthor’smotherwasoptimistic. B.Wedidn’thavebreakfast. C.Manypeoplebecamehomeless. D.Itwasamazingtoexperiencehurricane.

GSK3β信号简介

第9页/共16页
TNF可以局部治疗肿瘤，但是副作用很大。
TNF会导致急性肝坏死、DIC（弥散性血管内凝血）、内毒素休克。
TNF-α可以诱发机体恶液质等。
第10页/共16页
2002年在proceedings of the national academy of sciences of the united states of america期刊上发表的“Direct, activating interaction between glycogen synthase kinase-3β and p53 after DNA damage”文章中指出，DNA损伤后，p53和GSK3β 有直接的联系，p53和GSK3β 通过磷酸化机制作用。 GSK3β直接调控p53促进细胞凋亡及由p53调控的一些信号通路。
第2页/共16页
第3页/共16页
与丝氨酸位点磷酸化的活性抑制作用相反 , GSK3 的酪氨酸位点( GSK3 β的 Tyr216, GSK3 α的 Tyr279) 磷酸化后可促进其活性。
GSK3 的多数底物需先被其他的蛋白激酶磷酸化某个丝氨酸或苏氨酸位点。此磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基称为起始磷酸盐, 位于底物蛋白羧基端距 GSK3 磷酸化位点 4个残基处 , 它可与 GSK3 结合以便使后者发挥作用。而被 GSK3磷酸化的残基又可成为下一个 GSK3磷酸化位点的起动点 , 如此便产生了所谓的“ 多位点磷酸化域 ” 。
第1页/共16页
• GSK3氨基端的一个丝氨酸（GSK3β的Ser9或 GSK3α的Ser21）磷酸化后可显著抑制其活性。A k t 、蛋白激酶 A ( PK A ) 、蛋白激酶 C ( PK C ) 及 P90R s k 等多条信号途径的激酶均可磷酸化此位点。还有其他物质也有抑制作用。

盘点ADC有效载荷背后的故事

盘点ADC有效载荷背后的故事拓扑异构酶（TOPs）是一种核酶，它们的作用是使超螺旋DNA松弛，以进行转录和复制。

拓扑异构酶分为3大类，即IA、IB和IIA，每一大类中包含多种不同的结构。

位于活性位点上的酪氨酸，是实现拓扑异构酶功能的关键，它可以断裂DNA的磷酸二酯键，打开DNA的单链（TOP1）或双链（TOP2），形成各自的瞬时断裂复合物。

一旦复制完成，DNA也会在酶的催化下迅速重新连接。

Top1抑制剂通过稳定由拓扑异构酶诱导的瞬时单链DNA断裂，当DNA、Top1和Top1抑制剂三元复合物遇到复制叉时，DNA的双链发生断裂。

因此TOP1抑制剂可以被认为是基于拓扑异构酶的毒性物质，而不会抑制TOP1的催化活性。

作为一种典型的TOP1抑制剂，喜树碱（CPT）是从中国植物喜树中分离出来的植物生物碱，具有新颖的五环结构（图1）。

由于喜树碱在水溶液体系中的溶解度很差，这大大限制了其在癌症治疗领域的应用，直到当两种水溶性衍生物——用于转移性结直肠癌的伊立替康和用于卵巢癌的托泊替康——成功获得上市批准时，才激发了人们对于喜树碱类药物作为Top1抑制剂的浓厚兴趣。

目前已有大量喜树碱衍生物和E环修饰的类似物在临床上进行了研究。

此外，非喜树碱类的Top1抑制剂，如茚异喹啉类和二苯并萘啶酮类的临床评价也是当前研究的热点。

到目前为止，在TOP1抑制剂中，只有喜树碱衍生物被用作为ADC有效载荷。

TOP2抑制剂主要包括蒽环类药物和鬼臼毒素衍生物等。

基于TOP1抑制剂的ADCSN-38 ADCSN-38是抗癌药物伊立替康（CPT-11）的活性药物形式（图1），在体内通过人肝羧酸酯酶的作用产生。

伊立替康主要用于治疗转移性结直肠癌（CRC），并且在肺癌和其他类型的癌症中也显示出抗肿瘤活性。

在药效上，SN-38比伊立替康强2-3个数量级。

为了提高SN-38或伊立替康的生物利用度，人们开发出了不同的剂型。

如SN-38与聚乙二醇（PEG）形成偶联物、与纳米粒子结合或通过脂质体实现负载，而伊立替康与PEG 形成的偶联物已经进入临床研究，这些剂型一般依赖于高渗透长滞留（EPR）效应。

HOPE-3研究解读-心血管疾病一级预防新标

HOPE-3研究解读-心血管疾病一级预防新标2016年美国心脏病学会年会(ACC2015)上报告了HOPE-3研究结果，全文还同期发表于《新英格兰医学杂志》（简称NEJM）。

近日，第三军医大学新桥医院心内科赵晓辉老师在医生汇V直播平台上介绍并解读了该研究。

HOPE-3研究介绍心血管疾病一直以来是全球最主要的死亡原因，占死亡人数的13%，其次是卒中占11%。

众所周知，降LDL-C治疗在所有类型，即使是中低危人群中均可有效降低CVD事件，降压治疗在高危人群和高血压患者中有效降低CVD事件。

那么降LDL-C联合降压治疗能更有效降低主要CVD终点事件吗？HOPE-3研究于2007年启动：在既往无CVD病史的中危个体中，评估低剂量瑞舒伐他汀+ARB/利尿剂复方制剂的临床疗效。

纳入了12705例入组研究对象来自21个国家，其中3691例来自中国，入组标准是中危人群：主要心血管事件年均发生率约为1%。

实验随机分为三组：采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降压治疗瑞舒伐他汀10mg /天进行降脂治疗降压/降脂联合方案HOPE-3大规模国际多中心临床研究，采用随机分组、双盲、安慰剂对照、2X2析因分析的研究设计。

平均随访5.6年，研究对象总体随访率99.1%。

第一主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中；第二主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中+心脏骤停复苏+心力衰竭+动脉血运重建术；次要终点：第二主要复合终点+具有客观证据的缺血性心绞痛；（降压分支）致死性或非致死性卒中；其他终点：总死亡率、主要终点的各单项指标、安全性。

结果显示：降压分支：总体心血管事件终点无显著差异图1-3降脂分支：总体心血管事件终点显著降低图4-610mg 瑞舒伐他汀显示良好的安全性降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组，总体心血管事件终点显著降低图7-8该研究表明，联合方案可显著降低中危患者的心血管终点事件，中危患者一级预防的获益主要源于瑞舒伐他汀降LDL-C，仅有约1/3轻度高血压人群可能从降压治疗获益，其他多数人群仅从瑞舒伐他汀降LDL-C实现临床获益。

我对FIRE-3研究的认识

0.25
0
10.0 10.3 0 12
100 99
24
19 15
处危险患者 297 295
36 时间 (月)
10 6
48
5 4
60
3
72
Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.
FIRE 3：OS
1.0
西妥昔单抗 + FOLFIRI
事件数, n/N (%) 中位 (月) HR (95% CI)；P值 158/297 (53.2) 28.7
FIRE 3：研究设计
西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2 q12
FOLFIRI+西妥昔单抗
mCRC 一线治疗 KRAS野生型 N=592
R
1:1
FOLFIRI： • 5-FU 400mg/m2推注+FA 400mg/m2 • +伊立替康 180mg/m2；5-FU 2400mg/m2静注
贝伐珠单抗：5mg/kg q2w
FOLFIRI+贝伐珠单抗
主要入组标准：
– – – 18岁组织学诊断为mCRC ECOG PS 0-2 允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者
研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者德国和奥地利150个研究中心的积极参与
Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.
FIRE 3：患者分布
160 N=752 N=592 KRAS WT (ITT) N=297 FOLFIRI+西妥昔单抗 N=295 FOLFIRI+贝伐珠单抗