水通道蛋白在急性缺血性脑卒中后脑水肿发生机制中的研究进展
水通道蛋白与神经系统疾病关系的研究进展
目，本 文就有关 Ａ Ｐ 与 神经 系统 疾 病关 系 的研 究 Ｑｓ
进展综述 如下 。
２ 水通 道 蛋 白在 神 经 系统 的 分布 与功
能
Ａ Ｐ 在体内分布最广 ，其与 Ｎ Ｋ －Ｔ Ｑ ａ 一 Ａ Ｐ酶 共 同位于脑 脉络膜 上皮微 绒毛 的顶膜 ，可 能与 脑脊
液 的分泌有 关 ，并参 与调节水 和离 子 的平衡 ，在系
形 式存在 ，每 个 四聚体都 是一个 独立 的水通道 ，其
分布在 下 丘脑视 上核 和室 旁 核神 经元 胞膜 上 的 Ａ Ｐ 对 细胞膨 胀 等容 量 变 化非 常 敏 感 ，渗透 压 改 Ｑ
变 １ 即可 通过合 成和 释放抗 利尿 激 素来 调节 。 ％ 肾脏 水 的排 泄 。说 明 Ａ Ｐ Ｑ 可能是 渗 透压 的感 受 器或 受 体 。其 参与血 浆渗透 压 的调节和 控制抗 利尿激 素 的 释放 ，调节细 胞外 间 隙 中 的 Ｋ 浓 度 ，与脑 、脊 髓 病 变时 的水肿 有关 。研究 发 现 Ａ Ｐ 是 一种 双 向水 Ｑ 转运通 道蛋 白，既可促进 脑水肿 的发 生 ，也 可促进 脑水 肿 的 消 散 。此 外 ，Ａ Ｐ Ｑ 尚与 脑 创 伤 、卒 中 、 肿瘤 、炎症 后 的胶质瘢 痕形成 过程 中的星 形胶质 细
胞迁 移有关 。
生理功 能是介 导不 同类型 细胞膜 的 自由水分 子跨膜 转 运 ，调 节 细胞 内外水及 电解质 的平衡 ，以维持机
体内环境的稳定¨ 。目前 ，在 哺乳动 物体 内已发
现 １ 种 Ａ Ｐ （ Ｑ 。 ： ，其 中 Ａ Ｐ 、Ａ Ｐ 、 ３ Ｑ ｓ Ａ Ｐ～ ） Ｑ 。 Ｑ Ａ Ｐ 在 中枢 神经 系统 内广泛 分 布 ，对维 持 颅 内渗 Ｑ
水通道蛋白4在脑缺血后脑水肿中的作用
水通道蛋白4在脑缺血后脑水肿中的作用符师宁;胡丹辰;闫军浩【期刊名称】《生理科学进展》【年(卷),期】2016(047)005【摘要】脑缺血是由于动脉阻塞或灌注不足导致大脑局部血流减少无法满足代谢需求产生的功能障碍。
脑水肿是脑组织间或细胞内液体过度积聚的病理现象，是脑缺血后较为严重的并发症，将会导致颅内压升高，脑组织受压而神经功能受损，甚至死亡。
水通道蛋白（aquaporin）是一类分布在细胞膜上的蛋白质家族，目前已发现有13种亚型，主要调节细胞内外水平衡且参与细胞迁移和信号传导等多个生理病理过程。
水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）主要分布在中枢神经系统中星形胶质细胞的终足上，在细胞毒性水肿和血管源性水肿的形成和消除中起双重作用，与脑缺血后脑水肿有密切关系。
机体通过转录过程及翻译后修饰等多个水平调节AQP4的表达协调其功能。
本文回顾了目前AQP4在脑缺血后作用的最新进展，力图为治疗脑卒中后脑水肿提供新的研究方向。
【总页数】4页(P361-364)【作者】符师宁;胡丹辰;闫军浩【作者单位】北京大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系，北京 100191;北京大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系，北京 100191;北京大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系，北京 100191【正文语种】中文【中图分类】R322【相关文献】1.水通道蛋白4在大鼠轻度脑外伤后脑水肿形成中的作用 [J], 刘辉;孙善全;杨美;邱国平;余维华;卓飞2.即时高压氧治疗对大鼠脑缺血后脑水肿及水通道蛋白4表达的影响 [J], 陈方圆;于敏;张立新;张志强3.大鼠脑缺血再灌注后脑组织水通道蛋白4的表达及丹参川芎嗪干预作用的研究[J], 刘凤琴;牛小媛;牛文华4.水通道蛋白 4基因干预对大鼠脑缺血再灌注损伤后脑水肿的影响 [J], 石向群;杨金升;王运良;石莉;包仕尧5.水通道蛋白4在大鼠脑缺血再灌注后脑水肿中的变化及意义 [J], 廖建坤;何玉华;陈亚平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
脑水肿责任水通道蛋白的研究进展
脑水肿责任水通道蛋白的研究进展标签：水通道蛋白；脑水肿；进展外伤、感染、肿瘤、卒中等许多常见的神经系统疾病均可引发脑水肿，而脑水肿又与这些疾病的发生与转归密切相关。
关于脑水肿的机制的基础理论涉及水通道蛋白、金属蛋白及一些生长因子如血管内皮生长因子A、B及血管生成素。
利用它们进行治疗脑水肿正在成为热点。
其中水通道蛋白（Aquaporin，AQP）作为一组与水的跨膜转运有关的蛋白质，广泛存在于动植物及微生物体内，发挥不同的生理功能，参与不同疾病的病理生理过程。
当前，至少13种水孔蛋白已经被发现存在于人类和300多种低等生物中。
研究指出，大脑组织能够表达6种水通道蛋白（AQP-1/3/4/5/8/9），但是与脑水肿发生发展过程相关的主要是AQP-1、AQP-4和AQP-9。
在此我们将进一步讨论AQP-1、AQP-4和AQP-9与脑水肿的关系。
1 AQP的结构特点AQP是一类高度保守、分子量约30kDa的蛋白质，属于主要内源性蛋白质家族（major intrinsic protein，MIP），其在细胞膜上以四聚体形式存在。
序列分析指出，AQP单体由一条肽链构成，其氨基端和羧基端均位于胞内，肽链中包含6个富含ɑ螺旋、串联的疏水跨膜区，它们依赖A、B、C、D、E五个环连接，其中A、C、E为胞外环，B、D为胞内环。
B、E环具有高度保守的天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸（Asn-Pro-Ala，NPA）的重复串联序列，而NPA序列是大部分水通道蛋白特征性的孔道中心序列。
6个跨膜区包绕着B、E环形成一个桶状的水分子通道。
2 AQP-12.1 AQP-1在脑组织中的分布：AQP-1在中枢神经系统中主要集中表达于侧脑室、第四脑室及第三脑室的脉络丛上，与Na+-K+-ATP酶共同定位于脑脉络膜上皮微绒毛的顶膜，在脑脊液产生过程中具有重要作用；其表达可随重力的下降而下调。
Mobasheri A[1]等采用组织芯片技术（tissue microarray technology）通过半定量对比的研究方法证实了AQP-1在人脉络丛的表达量高于其它组织，这包括肾脏，肝胆管和胆囊等。
水通道蛋白-4与缺血性脑水肿关系的研究进展
增 高 ， 脑水 肿 加 重 。有 研 究 报 道 ， 组 织 含 水 量 增 加 的 多 使 脑
少 ， 映脑 水 肿 的 程 度 。 反 ４ Ａ Ｐ Ｑ 与 缺 血 性 脑 水 肿
ＡＱ 泛 分 布 在 中枢 神 经 系 统 的胶 质 细胞 和 室 管膜 上 Ｐ广
ＡＱ ｓ 一 组 具 有 高 度 选 择 性 的 水 通 道 特 异 蛋 白家 族 。 Ｐ 是
Ｐ ｅｔ ｎ和 Ａ ｒ＿ 首 先 在 红 细 胞 膜 上 发 现 一 个 相 对 分 子 质 ｒｓｏ ｇ ｅ 】
量 为 ２ ０ ８０ ０的 蛋 白 （ Ｐ ） 目前 已从 哺 乳 动 物 组 织 中 鉴 ＡＱ ｓ 。
主 要 通 道 。 国 内对 于 脑 卒 中 后 脑 水 肿 与 ＡＱＰ 表 达 的 研 究 发现［ 】ＡＱＰ ， 的表 达 和 脑 含 水 量 呈 正 相 关 ， Ｐ 表 达 上 ＡＱ
保 持 细 胞 内外 环 境 的 稳 态 平 衡 起 重 要 作 用 ， 参 与 完 成 一 些 也
脑水肿是缺血性脑血管病 的常见并发症 ， 目前 大 量 研 究 表 明 缺 血 性 脑 水 肿 与 ＡＱＰ 表 达 的 变 化 相 关 ， 中 ＡＱＰ ｓ 其 与 缺 血 性 脑 水 肿 及 脑 缺 血 再 灌 注 （ Ｉ 损 伤 的 脑 水 肿 病 理 生 Ｃ Ｒ） 理 过 程 密 切 相 关 。随 着 研 究 的不 断 深 入 ， ＡＱＰ 可 为 脑 水 肿 及 缺血 性 脑 血 管 疾 病 提 供 分 子 机 制 的 理论 基 础 和 依 据 ， 至 甚 可 能 为 临 床 治 疗 脑 水 肿 提 供 新 的 治 疗 途 径 和 方 法 。 现 就 ＡＱ 与 缺 血 性 脑 水 肿 的 关 系 综 述 如下 。 Ｐ
水通道蛋白4在脑出血后脑水肿中的表达研究
幸存 下来的大鼠在胶质细胞足 突 １８ ９８年 Ａ ｒ 在 分 离 纯 化 红 细 胞膜 溶解和血红蛋 白降解后的毒性作用 。 形成 ， ｇｅ
上的Ｒ ｈ血 型 抗 原 时 ， 发现 了一 个 ２ ｋ 三 个 阶 段 的 最 终 导 致 脑 水 肿 产 生 。 ８Ｄ 在 由于 处 的水 分 有 明显 减 少 ； 接 下 来 的 实验
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现代 实用买学
２０ ０ ８年 ８月 第 ２ 卷 第 ８期 ０
・６９ ・ ５
・
讲座与综述 ・
水通道蛋 白４ 在脑 出血后脑水肿 中的表达研究
周圣军， 蔺志清
【 中图分类号】 Ｒ６ １１ 【 ５．５ 文献标识码】 Ｃ 【 文章编号】 １７ －８ ０２ ０ ）８０ ５ －３ ６ １ Ｏ （Ｏ ８０ －６ ９０ ０
１ ＡＱ ４的特 性 及 分 布 Ｐ
蛋白渗 出到周 围组织 中旧； 第二阶段 （ 出 上 的 进 行水 中毒 试 验 ，结 果 显 示 ＡＱ ４ Ｐ
血后 ２ ｄ内） 激 活凝 血 级 联 反应 使 凝 血 缺乏 的大 鼠对细胞毒性水肿有着 明显的 ，
酶产生； 第三 阶段（ｄ ， ３ 后） 由于红细胞的 脑 组织保护作用 ， 能有 效阻止脑水肿的
的 疏 水 性 跨 膜 蛋 白，称 为 Ｃ Ｉ２ ＡＱ ４参与脑 内水转运 ，其可 能是各种 中， ＨＰ ８ Ｐ 他们在一种抗肌萎缩蛋 白缺陷的大
（ １，１９ 年得到 Ｃ Ｉ２ ＡＱＰ ） ９ １ Ｈ Ｐ ８的 ｃ ＮＡ 血肿形成机制的最终靶点。 Ｄ
序列 脚 ９ ７年该蛋 白被 国际基 因组织 ，１９
Ⅲ
。
脑 出 血后 ， 肿 周 围 组 织 马上 出现 血
制 尚未完全阐明 ， 目前对 各种机制 的研 胶质细胞与脑 室系统的脑脊液；３ 星形 水 肿 ， 至 少 ７ ｈ内是 逐 渐加 重 的过 程 （） 在 ２ 在动物模型 中脑水肿在脑血肿形成 ＡＱＰ是 影响水跨膜转运和调节细 胞 内 液 。Ａ ４分布 说明了其 直接 参与了血 后 第 ３ ４天达到高峰， ） ＱＰ － 并在之后缓慢下
水通道蛋白4在脑水肿形成过程中的作用研究
关键词 ： 水通道蛋 白； 脑水肿 ； 膜蛋 白家族 ； 脑组织 中 图分 类 号 ： Ｒ ７ ４ ２ ． ７ 文献 标 志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２—４ ２ ０ ８ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ２— ０ ０ ６ ２— ０ ３
脑 水肿 指 的是 脑 组 织 内积 聚 了过 量 的水 ， 进 而 致使 脑容 积 增 大 的病 理 现 象 ¨ Ｊ 。许 多 学 者 对 脑 水 肿 产生形 成 的原 因进 行 了大 量 的研 究 ， 但其 详 尽 的 机 制并不 完 全 清 晰 Ｊ 。 但 是 近 年 来 国 内外 的大 量 研 究证实 Ａ Ｑ Ｐ ｓ ， 尤其 是该 家 族 的重要 成 员 Ａ Ｑ Ｐ ４参 与 了各类 型脑水 肿 的形 成 ， 并 在 脑 水 肿 的发 病过 程 中起决定 性作 用 。研 究 表 明 ， Ａ Ｑ Ｐ １ 、 Ａ Ｑ Ｐ ４、 Ａ Ｑ Ｐ ９均 在 脑组 织 中有 表达 ， Ａ Ｑ Ｐ １和 Ａ Ｑ Ｐ ９分 别参 与生 成脑 脊 液及 大 脑 的 能 量 代 谢 － ４ ］ 。Ｈ ａ ｓ ｅ ｇ ａ ｗ ａ Ｈ 等 在 １ ９ ９ ４年利用 克 隆 技 术 获 得 的大 鼠肺 组 织 Ａ Ｑ Ｐ ４则 是脑 组织 中表 达 量最 多 的 Ａ Ｑ Ｐ ｓ 。脑 组织 各 部 位 的 星形胶质细胞均可见 Ａ Ｑ Ｐ ４的表达 ， 除介导脑部的 水出入及维持水平衡 外 ， Ａ Ｑ Ｐ ４还 在 胞 内 外 Ｋ 平 衡、 胶质细 胞 的迁 移 、 胶 质 瘢 痕 的形 成 发 挥 重 要 作 用， 在星形 胶质 细胞 问 的相 互 作 用 也 起 到关 键 性 作 用 Ｊ 。本文 就 Ａ Ｑ Ｐ ４在脑 水肿 形 成 过程 中的作 用 进 行综述 ， 为Ａ Ｑ Ｐ ４更 深 入 的研 究 及将 来 服 务 临床 做 准备 。 １ Ａ Ｑ Ｐ ４的遗 传和分 子 结构 人类 Ａ Ｑ Ｐ ｓ 在染色体上为单一拷贝基因， 含有 ４ 个外显子、 ３ 个 内含子 ， 定位 于染 色体 ｌ ８ ． ｑ ｌ １ ． ２和
水通道蛋白与脑水肿
水通道蛋白与脑水肿水通道蛋白(aquaporin， AQP)是一种水的分子通道，在动物和植物细胞中已经发现有多种不同的水通道蛋白。
由于水通道蛋白的存在，细胞才可以快速调节自身体积和内部渗透压，水通道蛋白对于生命活动至关重要。
本文仅就水通道蛋白与脑水肿关系的研究进展进行简单介绍。
一、AQP 的发现与家族种类过去认为，水在细胞内外的转运只是通过脂质双分子层扩散来完成。
但在某些生理现象中，如红细胞、肾近曲小管上皮细胞等对水的转运速度非常快，不能用水简单扩散来解释。
Agre [1]等(1988) 在鉴定人类Rh 血型抗原时，偶然在红细胞膜上发现一种新的28KD 的疏水性跨膜蛋白，称为形成通道的整合膜蛋白28 (CHIP) ，1991 年完成其cDNA 克隆，但当时并不知道该蛋白的功能。
在进行功能鉴定时，将体外转录合成的CHIP28 cDNA 注入非洲爪蟾的卵母细胞中，发现在低渗溶液中，卵母细胞迅速膨胀，并于5min 内破裂。
为进一步确定其功能，又将其构建于蛋白磷脂体内，通过活化能及渗透系数的测定以及后来的抑制剂敏感性等研究，证实其为水通道蛋白。
从此确定了细胞膜上存在转运水的特异性通道蛋白，并称CHIP28 为AQP1 。
以后又陆续从哺乳动物组织中鉴定出9 种水通道蛋白(AQP2 ～AQP10 ) ，它们与先前克隆的晶体纤维中的主要内源性蛋白(major intrinsic protein ，MIP) 有20 %～40 %的氨基酸序列同源性，目前所发现的水通道均属MIP家族，后经证明MIP 亦有弱的水通道活性，被命名为AQP0。
这些相继发现的专一性运输水的通道蛋白被统称为AQPs。
AQP家族，存在于不同的组织器官中，如：AQP2 存在于肾髓和肾皮质收集管主细胞，它在调节水的排泄中有重要作用，约有10% 的肾小球滤过液流经集合管时是在AQ P2 的参与下被重吸收的。
AQP5 大量存在于唾液腺和泪腺中，与唾液和泪液的产生有关[2]。
水通道蛋白-4与脑水肿关系研究进展
种水 通 道 蛋 白 （ ＡＱＰ Ｏ ＡＱＰ ２ ［ 。水 通 道 蛋 白 １ ）１ ］ Ａ ４属 于水 通 道 蛋 白家 族 的一 员 ， 早 在 １９ ＱＰ 最 ９４年 由 Ｈａｅａ ｓｇｗａ等 ［ 从 大 鼠肺 中 克 隆 出 来 。本 文 就 ２ ］ ＡＱＰ ４的分子结 构及 其 生 物 学 特 性 、 布及 功能 、 分 调
要分布于细胞体较集 中的神经核 团或神经细胞层的 胞 体上 。原位 杂 交 显 示 ， ＱＰ Ａ ４ｍＲＮＡ 主 要 表 达 在
室 管膜 细胞 、 络 丛 上 皮 、 脑 膜 细 胞 ， 时 在 室 旁 脉 软 同 核 、 上核 、 丘脑 、 马 、 状 回颗粒 细 胞层 和小 脑 视 下 海 齿 的蒲肯 野细胞 层均有 显著 表达 ［ ， ７ 分布 于室 管膜 和脉 ］
０ ３和 ５２ｋ ｐ内含子 ＿ 。与其 他 ＡＱＰ一样 ， ． ． ｂ ３ ］ ＡＱＰ ４
的基本结构为跨细胞膜 ６ 的单肽链 ， 次 其氨基和羟基 末端均位于细胞 内， ３ 含 个胞外环（ Ｃ Ｅ 和 ２ Ａ、 、 ） 个胞 内环 （ Ｄ） 个 高 度保 守 环 （ Ｅ） 含 Ａ Ｂ、 。２ Ｂ， 包 ＱＰ家族
手术治疗 的方法有渗透性利尿 、 高张盐水 ， 亚低温治 疗等， 尚没有针 对脑 水肿 分子机 制 的有 效治疗 。水 通 道蛋白（ Ｑ ） Ａ Ｐ 是膜水通道蛋 白家族 ， 为调节跨细胞
水 平衡 的选 择 性 孔道 ， 今 在 哺 乳 动物 中 已发现 １ 迄 ３
水通道蛋白_4与脑水肿研究进展_陈理
64第11卷 第11期 2009 年 11 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 11 No. 11 Nov .，2009中枢神经系统的正常生理功能的发挥，以及几乎所有的中枢神经系统疾患的发生发展，都和水代谢有着密切的关系。
然而早先人们知道，水是以简单扩散的形式来完成跨膜运输的，而红细胞、肾近曲小管上皮细胞等，就不能仅以简单扩散来解释，人们就设想在细胞膜上存在着一种功能结构来完成水的主动转运。
1988年Agre 等在分离红细胞Rh 蛋白时偶然发现了一种功能性蛋白CHIP28（即AQP1），后成功转染到非洲爪蟾卵母细胞，而显示了其选择性水通透功能。
1997年被国际基因组正式命名为水通道蛋白Aquaporin(AQP),从此确立了水通道在水跨膜运输过程中的功能地位。
脑水肿的产生机制有多种学说,许多学者对此作了大量实验和临床研究,但其发生的具体病理生物学机制尚未完全阐明,目前治疗主要局限于渗透性利尿剂、高张盐水及外科减压等,针对抑制脑水肿形成的病因方面的治疗尚无肯定的方法。
水通道蛋白-4（AQP4）的发现为脑水肿的治疗提供了新的思路。
现就AQP4与脑内水代谢的研究现状做一回顾。
1 AQP4的发现及简史AQP4(aquaporin-4)又称为汞不敏感水通道蛋白(mercury insensitive water channel , MIWC) ,于1994 年被Hasegawa 等[1] 从大鼠的肺中克隆出来,紧接着AQP4延长的氨基端的同源体在大鼠的脑中被发现,同时AQP4水通道蛋白的一种cDNA 也从大鼠脑中被分离出来[2]。
从大鼠肺中克隆的AQP4 是被公认为有6个跨膜区域并且在汞敏感部位缺乏半胱氨酸的一种非糖基化蛋白,它编码301和323个氨基酸多肽的两个起始点已被鉴定,其中任意一个在非洲瓜蟾母细胞上表达时可以使其在渗透压作用下水的通道性增加20倍, 且对甘汞(Hg 2Cl 2) 不敏感。
水通道蛋白与脑水肿的关系探讨
ＡＱ Ｐ家族 在 人 的 染 色 体 上 为单 一 的 基 因 ， 其
胞 快速 进行水 的转 移 ， 从 而 保 持 细胞 外 Ｋ 浓度 的
平衡 ， 维 持 细 胞 间 的 间 隙 。③ 丘 脑 视 上 核 、 室 旁 核
以及 利 钠 肽 （ ＡＮＰ ） 分 布密 集 的松果 体 等 部 位 ： ＡＱＰ 一 ４与 ＡＮＰ的功能 相 似 ， 二者 都 通 过 神经 内分 泌 系统来 对脑 组织 内的水 和 电解 质调 节 作用 ， 从 而 维护 内环 境 的稳定 。但 是 ＡＱＰ 一 ４还 有 渗 透压 感 受
器 的功 能 ， 它通 过 对渗 透压 的微 小 变 化感 应后 产 生 迅速 而敏 感 的细胞 容量 改 变 ， 诱 导 下 丘脑 调节 渗 透
的通道蛋 白， 命 名 为 ＡＱ Ｐ （ ０ ￣ｌ Ｏ ） ， 其 中水通 道蛋 白 ４
（ Ａ Ｑ Ｐ － ４ ） 是哺乳动物脑内最常见 的水 通道蛋 白，在脑 水肿 的形成起重要作用 。随着 研究 的深 入 ， 如何通 过 Ａ ＱＰ － ４的干预来 治疗脑 水肿成 为一 个 日渐重 要 的课
部位 的 ＡＱＰ 一 ４功能 尚不 明确 。 随着 研 究 的 深 入， ＡＱＰ 一 ４除 了 参 与 脑 脊 液
题 。现对 ＡＱ Ｐ － ４ 在脑 内的分布情况与功能结构 ， 以及
与脑水肿的关 系 ， 如何表达 ， 如何调节进行综述 。 １ ＡＱＰ 一 ４的分 布情 况与 功能 结构 脑 内 各 种 细 胞 表 面 最 常 见 的 ＡＱＰ 亚 型 是
膜， 但是人们发现红细胞和某些 上皮细 胞 的水通 透性 远超 出 自由扩散 的强度 ， 因此提 出了由膜蛋 白介 导 的 水转运理论 。在 ２ ０世 纪 ８ Ｏ年代 ，由英 国人 Ａ ｇ ｒ ｅ 领
水通道蛋白与脊髓水肿的研究进展
胞 可能 有助 于乳 酸进 入 神 经 元 ， 在 创 伤 性 脑 损 伤 的 后期 导 致 细 胞 性 脑 水 肿 。Ａ Ｑ Ｐ － ９ 阳性 神 经 元 提 示 Ａ Ｑ Ｐ － ９在脑外 伤后 能量平 衡方 面具 有作用 ¨ 。
Ａ Ｑ Ｐ 一 ３ 、 Ａ Ｑ Ｐ － ７ 、 Ａ Ｑ Ｐ － ９ 、 Ａ Ｑ Ｐ － １ ０属 于第 二 类 ，每个 基
因都 含 有 ６个 外 显子 ， 其 外 显 子与 内含 子 的连接 部 位 和第 一类 水通 道不 同 ， 该 组 成员 对水 和甘 油 皆有 通 透 。Ａ Ｑ Ｐ ８基 因同样 含有 ６个外 显 子 ，但外 显子 和 内含 子 的 大 小 和 连 接 部 位 与 前 两类 均 不 同 【 】 ， Ｃ ａ ｒ ｂ ｒ ｅ ｙ等 在 文 献 中 也 并 未 将 Ａ Ｑ Ｐ 一 ８划 入 前 两 类 。第 三 类 包 括 Ａ Ｑ Ｐ ． １ １ 、 Ａ Ｑ Ｐ 一 １ ２， 由 于 其 发 现 较
３ 中枢 神经 系统 内 Ａ Ｑ Ｐ的 生物 学特性
Ａ Ｑ Ｐ － １ 、 Ａ Ｑ Ｐ 一 ２ 、 ＡＱ Ｐ － ４ 、 Ａ Ｑ Ｐ － ５ 、 Ａ Ｑ Ｐ － ６属 于 第 一 类 ，
每个 基 因都 含有 ４个 外显 子 ，它们 的外 显 子 与 内含
子 的 连 接 部 位 相 同 ，该 组 成 员 只 对 水 有 通 透 性 。
和Ａ Ｑ Ｐ 一 ７为 ＭＩ ＷＣ， 这 是 因为 其他 Ａ Ｑ Ｐ的第 １ ８ ９位
水通道蛋白与急性缺血性脑卒中的关系
・
１ ２３ ・
－
综 述 与 讲 座
・
水 通 道 蛋 白与 急 性 缺 血 性脑 卒 中的 关 系
杨会 杰” 乐 婷 ” 程 宝仓 ” 王 金兰
１ ） 郑 州 大 学 第二 附 属 医院 神 经 内科 研 究 生 郑 州 ４ ５ ０ ０ １ ４ ２ ） 郑 州 大 学 第 二 附属 医 院神 经 内科 郑 州 ４ ５ ０ ０ １ ４
～
２ 水 通 道 蛋 白一 ４ （ ＡＱＰ 一 ４ ） ＡＱＰ 一 ４在 １ ９ ９ ４年 首 次 从 大 鼠 肺 中 克 隆 出 来 ， 它是 在 中 枢 系 统 中最 早 发 现 的 水 通 道 蛋 白 ， 也是 含量最 丰富 、 分 部 最 广、 研 究最 多 的水 通 道 蛋 白， 在 中 枢 神 经 系 统 起 着 重 要 作 用 。ＡＱ Ｐ 一 ４分 布 于 中枢 胶 质 界 膜 、 室 管膜、 脉 络 丛 上 皮 细 胞、 下 丘脑的视 上 核 和室 旁核 、 海 马齿 状 回、 脑 表 面 的 软 脑 膜、 小脑 Ｐ ｕ ｒ ｋ ｉ ｎ ｊ ｅ 细胞 、 脑微血 管的细胞表 面 ， 特 别 在 与 软 脑 膜 和 毛 细 血 管 接 触 面 直 接 相 连 的 星 形 胶 质 细 胞 足 突 上 表 达 最 丰 富 ｌ ２ ］ 。 ＡＱＰ － ４在 脑 组 织 中发 挥 多 种 作 用 ， 分 布部 位不 同 ， 表 达 的高低不 同， 所 起 的作 用 也 不 相 同 ＿ ４ ］ 。Ａ ＱＰ ＿ ４可调 节 细 胞 外 压力 、 水平 衡 和 某 些 离 子 的 浓 度 ， 是 介 导 脑 组 织 水 与 电解 质 运 输 和 平 衡 的重 要 通 道 ， 调 节 脑 内水 转 运 ， 对 水 的 通 透 呈 高 度选择性和 特异 性 ， 与 脑 水 肿 的 形 成 与 消 除 有 着 密 切 关 系 ［ １ ２ ３ ； 分 布 于 海 马 与 小 脑 神 经 细 胞 上 的 ＡＱＰ ＿ ４主要 参 与 调 节 细胞 间 隙 的 大 小 及 细 胞 间 隙 Ｋ 的 浓 度 ， 与 钾 离 子 通 道 Ｋｉ ｒ ４ ． １相 互 作 用 共 同 调 节 相 关 神 经 元 的 兴 奋 性 ［ ； ＡＱＰ 一 ４ 参与神经胶质细胞迁 移和神经胶质瘢痕 形成 ； 也 参 与 自身 免 疫 性 疾 病 和 肌 营养 不 良症 等 多 种 疾 病 ； 还 参 与 气 体 如 二
水通道蛋白的功能及水通道蛋白4与脑水肿关系的研究进展
ＡＱＰ５
ＡＱＰ５分布在各种腺体细胞中，如位于肺的Ｉ
型肺泡上皮细胞、上呼吸道的分泌上皮细胞和颌下腺、腮腺 上皮细胞等。杨美等ｎ５３的实验研究结果表明，ＡＱＰ５分布于 大脑皮质的软脑膜、脉络丛、血管周围、海马锥体细胞层、齿 状回颗粒细胞层、视上核、视交叉上核内和大脑纵裂两侧皮 质深部，与ＡＱＰ４分布范围相似。ＡＱＰ５与唾液的分泌有 关，ＡＱＰ５基因敲除小鼠唾液分泌明显减少［１”。ＡＱＰ５还可 能参与肺内炎症时液体转运异常。另外，ＡＱＰ５定位在耳旁 腺体的分泌颗粒膜的表面，参与了分泌颗粒膜的渗透调
ｒｉｎｓｉｃ
ｐｒｏｔｅｉｎ）有２０％～４０％的氨基酸序列同源性。目前所发现的 ＡＱＰ均属ＭＩＰ家族，后经证明内源性蛋白亦有弱的水通道 活性，被命名为ＡＱＰ０。迄今为止，ＡＱＰ家族已经被认为是 一个拥有１３个成员的蛋白质群体，分别为ＡＱＰＯ～ＡＱＰｌ２。
１．２
ＡＱＰ的研究方法
１．２．１免疫组化该方法比较成熟，简单易行，研究用组织 块条件比较宽松，可用于常规固定的新鲜组织，也可以用于
２．１０
气管、鼻咽等上皮细胞［１“，在消化系统的结肠、肝脏、胰腺和 小肠组织中也有表达。
２．５
ＡＱＰ４
ＡＱＰ４又称汞不敏感型水通道［１“，于１９９４年
被Ｈａｓｅｇａｗａ等从大鼠的肺中克隆出来，接着ＡＱＰ４延长的 氨基端的同源体在大鼠的脑中被发现，同时ＡＱＰ４水通道蛋 白的ｅＤＮＡ也从大鼠脑中被分离出来。ＡＱＰ４含有３０１个 氨基酸，在所有哺乳动物的ＡＱＰｓ中，ＡＱＰ４的水通透性是 最强的。ＡＱＰ４分布广泛，在脑中含量丰富，可能参与脑脊 液的重吸收、渗透调节、脑水肿调节【１”。ＡＱＰ４在脑中的这 种分布为脑脊液代谢、脑水肿形成、水跨膜转运和其他与水 代谢有关疾病的形成机制提供了理论依据，且为寻求治疗脑 水肿及其他水代谢性疾病的新方法提供了线索。ＡＱＰ４也 表达在肾集合管主细胞、气管和支气管上皮细胞的基底膜、 肌肉以及睫状体、虹膜、视网膜等结构。ＡＱＰ４在细胞膜上 形成特殊的直交正方形结构［】“。
水通道蛋白4与脑水肿的研究进展
水通道蛋白4与脑水肿的研究进展水通道蛋白4（AQP-4）是一种选择性水通道蛋白，它在脑部的许多结构中如星形胶质细胞膜，蛛网膜下隙，血管周围的胶质细胞，室管膜细胞，脉络丛上皮及下丘脑和小脑等处广泛存在。
在细胞毒性和血管源性等不同机制的脑水肿及不同病因引起的脑水肿中，AQP-4都起着重要作用。
AQP-4的研究为找出定向、副作用少、适用于多种类型脑水肿的治疗方法提供了参考。
标签：水通道蛋白4；脑水肿；胶质细胞脑水肿是多种脑部疾病发展到一定阶段所共同经历的一个病理过程，往往伴随着脑肿瘤、脑缺血、脑出血和颅脑损伤等疾病发生。
水通道蛋白（aquaporins, AQPs）是一个高选择性、低活化能转运水分子的跨膜通道蛋白家族。
AQP-4有细胞外压力感受器和水平衡调节以及某些离子浓度调节功能，是介导脑组织水与电解质运输和平衡的重要因素。
1 AQP的结构在1990年，Agre完成了对AQP分子的克隆，阐明了其cDNA的分子组成；1991年又成功完成了对该蛋白的功能鉴定，并将其DNA转入蛙卵细胞并在细胞膜上表达,发现水通透性明显增加,因而证实了第一个水通道的存在。
进一步研究发现，水通道与其他离子通道不同，它没有“门控”调节机制，基本上处于激活开放状态。
目前已鉴定出至少11种水通道蛋白，依次命名为AQP 0~10。
它们的氨基酸序列有一定同源性，可能存在共同的祖基因。
AQP的一级结构为跨越细胞膜6次的单肽链，含有2个胞内襻（B，D）和3个胞外襻（A，C，E）。
各种AQP亚型结构的B襻和E襻具有高度同源性，并且都存在有天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸（Asn-Pro-Ala, NPA）的重复串联的膜体[1]，因此，NPA是水通道家族成员共有的特征性结构，且在膜上处于反向相对位置的B襻和E襻对构成功能性水通道的选择性通透作用十分重要。
水通道在细胞中以四聚体的形式存在，每一亚单位在功能上都可作为一个单个水通道。
按照其功能，AQP家族可分为两类：一类只允许水分子通过，属于选择性水通道，包括AQP-0、1、2、4、5、6；另一类AQP则同时允许水分子和其他的中性小分子（如甘油，尿素）通过，称为aquaglyceroporins，包括AQP-3、7、9。
水通道蛋白4的研究进展
水通道蛋白4的研究进展水通道蛋白4（AQP4）是一种与水的通透性有关的蛋白，主要存在于中枢神经系统，并广泛表达于中枢神经系统的星形胶质细胞、脉络丛上皮细胞、室管膜上皮细胞等支持细胞中，目前大量研究表明，AQP4不仅与脑水肿的发生发展密切相关，同时还参与多种神经系统疾病的病理过程，对临床神经系统疾病的诊断及治疗具有重要的意义，本文就AQP4与几种常见神经系统疾病的联系作一综述。
水通道蛋白（aquaporins，AQPS）就是一組与水的通透性有关的蛋白，其中AQP1最早被发现，随后又陆续发现了包括AQP0-AQP12在内的13种水通道蛋白，其中AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8和AQP9主要存在于哺乳动物的脑组织中，尤以AQP4的存在及表达最为重要，参与了脑水肿及多种神经系统疾病的发展。
1 AQP4基本结构及分布AQP4基因位于人类染色体18q11.2与q12.1的连接处，包含4个外显子，负责127、55、27、92位氨基酸序列的编码，3个内含子位于其间。
从结构上看，其包括6个跨膜结构和A、C、E 3个细胞外环和B、D 2个细胞内环。
AQP4的四级结构是由相对分子质量约34 KD的4个具有独立活性的且均含有6条疏水性跨膜结构的单体组成的四聚体，每个单体的6条疏水性跨膜结构形成类似沙漏的水通道，仅允许单线通过1个水分子。
AQP4主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞、脉络丛上皮细胞、室管膜上皮细胞等支持细胞中，并大量表达在星形胶质细胞足突、胶质界膜、软脑膜及室管膜与其下星形胶质细胞的空隙中，目前尚未发现其在兴奋性细胞中表达[1]。
此外，AQP4呈极性分布于星形胶质细胞足突上，锚定蛋白和细胞周围环境对其这种分布起到了一定的作用[2]。
由此可以简单的通过AQP4的分布及表达特点推断其与中枢系统的水平衡有关。
2 AQP4与Kir4.1内向整流钾离子通道4.1（Inwardly rectifying K+ channel，Kir4.1）是中枢神经系统的一种膜蛋白，其具有内向整流的特点并能通过调节胞外过高的钾离子浓度而维持内环境的稳态。
脑水肿与通道蛋白4的关系及进展
脑水肿与通道蛋白4的关系及进展脑水肿是神经内外科的一种常见症状，对于它的形成目前还未能全部了解，治疗手段有限，效果不一。
水通道蛋白（aquaporin，AQP）是1988年发现的生物体内的一种水的分子通道。
水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）是AQP蛋白的一种，研究发现，AQP4蛋白对脑水肿的形成及预后有非常密切的关系，通过调节AQP4蛋白可影响脑水肿的形成及预后，同时AQP4可能还有一些其他功能。
因此，对AQP4蛋白及脑水肿的关系进行深入研究有助于解决脑水肿的发生与治疗问题，同时对水在生物体内的代谢有更深入的了解。
[Abstract] Cerebral edema is a common symptom in neurology and neurosurgery. Currently its cause is still not fully understood, thus its treatment means and effect are still limited. AQP (Aquaporin), a kind of molecule water channel in the body, is discovered in 1988. AQP4 (aquaporin-4) is a subtype of AQP and found to be closely related to the formation and prognosis of cerebral edema. The inhibiting and enhancing of AQP4 can affect the formation and prognosis of cerebral edema and it is also found that AQP4 may have other functions. In-depth study of the relationship between AQP4 and cerebral edema can help answer the questions regarding the formation and treatment of cerebral edema, and at the same time enhance understanding of water metabolism in the body.[Key words] Cerebral edema; Aquaporin 4; Correlation腦水肿见于各种内源性或外源性有害因素的刺激致脑组织损害而产生的一种非特异性反应。
缺血性脑卒中后脑水肿的发病机制及治疗进展
缺血性脑卒中后脑水肿的发病机制及治疗进展
李佳楠;李立宏
【期刊名称】《临床医学进展》
【年(卷),期】2024(14)4
【摘要】缺血性脑卒中已成为全球死亡和残疾的主要原因。
脑水肿是缺血性脑卒中的严重并发症,会引起颅内压升高,神经系统症状迅速恶化,形成脑疝,是脑卒中后不良结局的重要危险因素。
迄今为止,脑卒中后脑水肿的详细机制尚不清楚。
这限制了预防和治疗策略以及药物开发的进展。
本文就脑水肿的分类、病理特点、缺血性脑卒中后脑水肿的发生机制与水通道蛋白4、SUR1-TRPM4通道、基质金属蛋白酶9、microRNA、脑静脉回流、炎症反应的关系进行综述。
综述了脑卒中后脑水肿治疗新药的研究进展。
因此,本文综述为进一步研究和临床治疗缺血性脑卒中后脑水肿提供参考。
【总页数】10页(P2769-2778)
【作者】李佳楠;李立宏
【作者单位】西安医学院研究生院西安;空军军医大学唐都医院急诊科西安
【正文语种】中文
【中图分类】R74
【相关文献】
1.蛇毒降纤酶治疗脑卒中后脑水肿的机制研究新进展
2.水通道蛋白在急性缺血性脑卒中后脑水肿发生机制中的研究进展
3.醒后脑卒中的发病机制、危险因素及治疗
研究进展4.铁死亡参与缺血性脑卒中后神经损伤发病机制及其治疗进展5.特鲁索综合征相关缺血性脑卒中发病机制及治疗研究进展
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水通道蛋白与脑水肿治疗研究进展
水通道蛋白与脑水肿治疗研究进展龙春燕【摘要】脑水肿与很多脑疾病相关,同时也是一些疾病的伴随症状,对病情的发展及预后有着密切而重要的作用.水通道蛋白(AQP),特别是AQP1、AQP4、AQP9与脑水肿有着密切的关系.AQP在脑水肿形成发展的多种途径中表现为十分重要的关键环节,通过调节AQP的表达可以调节脑水肿的程度,从而改善脑水肿患者的病情.因此,很多学者尝试从AQP相关途径寻找治疗脑水肿的靶位点,探究治疗脑水肿的新药物与新方法.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)009【总页数】4页(P1704-1707)【关键词】脑水肿;水通道蛋白;药物治疗【作者】龙春燕【作者单位】三峡大学神经病学研究所,湖北宜昌443003【正文语种】中文【中图分类】R743临床医学迄今已在脑内发现7种水通道蛋白(aquaporin，AQP)，包括 AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP7、AQP8和AQP9[1]，也有其他研究发现脑组织中也存在AQP11和AQP12[2]，但这些结论存在争议，还有待进一步试验证实。
近年来发现，细胞毒性水肿、血源性水肿与AQP有着密切的关系，特别是分布于血液与脑脊液接触部位的星状胶质细胞上的AQP4与分布于脑脉络膜上皮的AQP1，随着对AQP的深入研究，关于AQP9、AQP5与脑水肿的报道也陆续出现[1]。
以AQP为着眼点研究药物为主的治疗方法对脑水肿的影响，一方面对AQP与脑水肿的分子机制有进一步了解，另一方面可寻求更好的治疗脑水肿的方法。
现就AQP与脑水肿治疗的研究进展进行综述。
脑损伤后炎性物质与氧化自由基等物质在脑组织的继发性损伤中起着重要的作用。
早期损伤部位的炎性因子与炎性细胞聚集，特别是在微血管部位，可改变血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的结构与形成对内皮细胞的损伤[3]。
脑组织由于高耗氧量、脂质含量高、相对缺乏抗氧相关酶，并且细胞膜比例相对细胞质要高，使之成为了氧化易损区[4]。