口服抗血凝药物研究进展

462上海医药 2011年 第32卷 第9期·海外参考·抗血凝药物主要影响血凝级联反应，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。

抗血凝药物50多年来一直主要由华法林（warfarin）和肝素类物质组成，其中华法林通过竞争性地拮抗维生素K 的作用、抑制某些凝血因子的合成而产生抗血凝效应，是迄今唯一一个口服有效的维生素K 拮抗剂。

临床研究证实，华法林能够减少心房纤维性颤动患者64%的中风发生率[1]。

不过，尽管高度有效，但华法林也存在严重、甚或致死性的出血风险，同时其药动学性质的个体差异很大并易受到饮食因素的影响、药物间的相互作用又十分复杂，实际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测。

而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。

由此可见，临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。

考虑到临床需求和市场机会均较大[1]，目前各大制药公司都在致力研究与开发新型口服抗血凝药物。

这些药物作用于血凝级联反应中的特定酶或步骤，以期获得至少象华法林一样有效、但却能克服华法林不足之处并具有更少的不良反应的抗血凝新药，具体包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa 因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K 拮抗剂等。

本文限于篇幅，仅概要介绍达比加群酯和列伐沙班这两新口服抗血凝药物，以反映直接凝血酶抑制剂和Ⅹa 因子抑制剂的最新研究进展。

1 口服直接凝血酶抑制剂1.1 开发背景凝血酶在血凝级联反应的最后一步中起着将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的作用。

凝血酶也能激活Ⅺ因子、ⅩⅢ因子和血小板蛋白酶激活受体，并会经激活Ⅴ因子和Ⅷ因子而增强自身的产生。

因此，抑制凝血酶活性便成为达到有效抗血凝效应的重要靶的之一[2]。

直接凝血酶抑制剂是一类能够直接抑制凝血酶的活性位置、从而灭活某些形态的凝血酶的抗血凝药物。

第一个可以口服的直接凝血酶抑制剂为AstraZeneca 公司开发的西美加群（ximelagatran/Exanta），2003年在法国首次获得批准，后因发现存在较大的肝毒性，遂自2006年撤出了市场。

第二个、也是现在获准临床应用的唯一一个口服直接凝血酶抑制剂是boehringer Ingelheim 公司的达比加群酯（dabigatran etexilate/Pradaxa），2008年3月在欧盟首次获得批准，用于预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者的静脉血栓栓塞事件；2010年10月又在美国首次获准用于减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者（约占全部心房纤维性颤动患者总数的95%）的中风和全身栓塞风险，成为美国50多年来批准的第一个新口服抗血凝药物。

1.2 达比加群酯达比加群酯为口服前体药物，会在体内经血清酯酶水解转化成活性物质达比加群，后者是凝血酶的强力的竞争性和可逆性抑制剂。

达比加群酯的代谢不依赖于细胞色素P450酶系，故不仅发生食物-药物和药物-药物相互作用的可能性低，且不易受基因多态性的影响，用药后能获得可预测的抗血凝效应，不需凝血功能监测。

达比加群酯口服后约2 h 起效（达到最大血浆药物浓度），半衰期达14～17 h [3]。

达比加群酯似无肝毒性，用药患者发生肝转氨酶水平升高的比例少于0.1%，但中至重度口服抗血凝药物研究进展马培奇（上海新华联制药有限公司 上海 201419）摘 要 抗血凝药物通过影响血凝级联反应阻止血液凝集，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。

抗血凝药物50多年来一直主要由华法林和肝素类物质组成，但华法林存在严重、甚或致死性的出血风险，同时药动学性质的个体差异很大并易受到食物的影响、药物-药物相互作用又十分复杂，实际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测；肝素类物质则因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。

因此，临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。

现在临床开发中的口服抗血凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa 因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K 拮抗剂等。

其中口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯和口服Ⅹa 因子抑制剂列伐沙班已经大型随机、双盲、对照临床试验证实，它们能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药，具有使此两治疗领域发生巨大变革的深厚潜力。

关键词 口服抗血凝药物 口服直接凝血酶抑制剂 口服Ⅹa 因子抑制剂 达比加群酯 列伐沙班中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)09-0462-03万方数据463上海医药 2011年 第32卷 第9期海 外 参 考肾损害患者使用时须减量。

达比加群酯在欧盟获准预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件的推荐剂量方案是：首先于术后1～4 h 内口服1剂110 mg，然后自此日起一日1次口服220 mg，疗程对全膝或全髋置换术后患者分别为10和28～35 d；但对75岁以上及中度肾损害患者，术后1～4 h 内口服75 mg，然后自此日起一日1次口服150 mg。

达比加群酯的该剂量方案预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件的疗效和安全性已得到两项代号分别为RE-NoVATE 和RE-MoDEL 研究的Ⅲ期多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验的确认。

这两项合计入选了5 500多例受试者的研究证实，达比加群酯一日1次口服预防全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件和全原因死亡率的疗效和安全性与皮下注射用依诺肝素钠（enoxaparin sodium）40 mg/d 均相当，因不良反应退出研究的患者比例则较依诺肝素钠组更低，耐受性更好[4]。

达比加群酯在美获准减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞风险的推荐剂量方案为一日2次、每次口服150 mg，但重度肾损害者应以减半剂量用药。

达比加群酯的该剂量方案减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞风险的疗效和安全性已得到一项代号为RE-LY 研究的Ⅲ期多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验的确认。

RE-LY 研究共入选了来自全球44个国家951个临床研究中心的18 100多例至少还有1种其它中风风险因子的受试者，他们分别接受达比加群酯或华法林治疗2年并至少随访1年（中值2年）。

结果证实，与华法林相比，使用达比加群酯治疗能够额外再降低非瓣膜性心房纤维性颤动患者35%的中风和全身栓塞风险，且出血性和缺血性风险均显著下降，但死亡率间没有差异[5, 6]。

达比加群酯的最常见不良反应是胃肠道症状，发生率较华法林更高一些。

达比加群酯现还在进行一项代号为RE-LYAbLE 研究的Ⅲ期临床试验，以评价其对预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者脑血管事件的作用。

2 口服Ⅹa 因子抑制剂2.1 开发背景Ⅹa 因子催化凝血酶原转化至凝血酶，且1分子Ⅹa 因子可致产生1 000多个分子的凝血酶，故抑制Ⅹa 因子便能阻止凝血酶的这种“暴发”，由此减少凝血酶介导的血凝和血小板激活[7]。

Ⅹa 因子抑制剂通过与Ⅹa 因子的活性位置结合、阻止Ⅹa 因子和凝血酶发生相互作用而产生抗血凝效应。

实际上，现在临床上广泛应用的肝素类物质就是Ⅹa 因子抑制剂，但它们须注射给药。

获准临床应用的第一个口服Ⅹa 因子抑制剂是bayer 和Johnson & Johnson 两公司合作开发的列伐沙班（rivaroxaban/Xarelto），2008年9月相继在加拿大和欧盟获得批准，用于预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者的静脉血栓栓塞事件。

其它在研的口服Ⅹa 因子抑制剂包括bristol-Myers Squibb 和Pfizer 两公司合作开发的阿匹沙班（apixaban/Eliquis）以及贝曲沙班（betrixaban）、达瑞沙班（darexaban）、LY 517717、Du-1766、AVE-3247等，其中阿匹沙班已处在Ⅲ期临床试验阶段。

2.2 列伐沙班列伐沙班为强力的选择性Ⅹa 因子抑制剂，口服后2～4 h 起效，经肾和肝双重途径排泄，终末半衰期7～11 h。

Ⅰ期临床试验显示，列伐沙班具有可预测的与其剂量成比例的药动学和药效学性质，与食物同服时的吸收率稍有提高[8]。

列伐沙班在加、欧获准预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件的推荐剂量方案是：自术后6～10 h 内开始一日1次口服10 mg 用药，其中经历全膝或全髋置换术后患者应分别持续用药2和5周。

列伐沙班预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件的疗效和安全性已得到一项代号为RECoRD 研究的广泛临床开发计划的确认。

该开发计划由4项设计相似的Ⅲ期多中心、随机、双盲、活性药物对照试验组成，合计入选了12 500多例受试者。

合并分析结果证实，列伐沙班预防经历全膝或全髋置换术后患者静脉血栓栓塞事件的疗效显著优于依诺肝素钠，相对风险分别降低49%和70%，而安全性则相当，主要出血率均很低[9]。

列伐沙班也已完成了一项代号为RoCKET AF 研究的Ⅲ期多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验。

RoCKET AF 研究共入选了14 200多例处在较高中风风险中的非瓣膜性心房纤维性颤动患者（90%患者的CHADS 2评分≥3，而RE-LY 研究中的此类患者比例＜50%），直接比较了列伐沙班一日1次口服20 mg（中度肾损害者用15 mg）和华法林预防中风的疗效和安全性。

2010年11月公布的初步研究结果显示，列伐沙班减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和非中枢神经系统全身栓塞的疗效显著优于华法林，相对风险减少21%。

列伐沙班治疗的出血事件，包括颅内出血、重要器官出血和出血相关死亡率以及全原因死亡率也较华法林组低，而临床相关大和非大出血发生率则与华法林组相当，但血色素下降及因此需予输血治疗患者的比例有所增加[10]。

列伐沙班最近已在欧美提出了用于预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风的新药申请。

3 结语口服抗血凝药物具有可预测的药动学和药效学性质，加之其起效迅速、与食物和药物相互作用的可能性低，故不仅不需常规凝血功能监测，且能以固定剂量一万方数据海 外 参 考464上海医药 2011年 第32卷 第9期日1次或2次方案简便用药，患者依从性高，有助于确保抗血凝治疗的疗效。

目前，处在临床开发后期阶段中的口服抗血凝药物数量不少，其中口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯和口服Ⅹa 因子抑制剂列伐沙班已在欧美获准上市。