小细胞肺癌的治疗现状及进展2013.19

世界最新医学信息文摘 2013年第13卷第19期
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小细胞肺癌的治疗现状及进展
卢军1，强光亮2，刘德若2
（１．吉林敦化市中医院 胸外科，吉林 敦化 １３３７００；２．北京中日友好医院 胸外科，北京 １０００２９）摘要：小细胞肺癌是一种侵袭性极高的恶性肿瘤，往往在诊断该病的时候就已有远处转移，预后差。

目前，无论局限期或广泛期小细胞肺癌的主要治疗模式均为联合化疗。

化疗是最基本的治疗，放疗起着巩固治疗的作用，疗效好者可以考虑辅予手术治疗，预防性全脑照射在局限期小细胞肺癌的治疗中具有较高的临床价值。

关键词：小细胞肺癌；化疗；放疗
中图分类号：R734.2. 文献标识码：B DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2013.19.026
0　引言
肺癌为一种恶性程度较高的肿瘤性疾病，其发病率和死亡率居各种恶性肿瘤之首。

小细胞肺癌（ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ），约占所有新发肺癌的１６％～２０％。

因ＳＣＬＣ具有生长迅速，恶性程度高，转移早的生物学特性，往往在诊断该病的时候就已有远处转移。

如果不对其病情进行及时有效的干涉，患者将在几个月内死亡。

ＳＣＬＣ的肿瘤细胞对化疗和放疗都非常敏感，尤其是联合化疗方案。

近年来对ＳＣＬＣ生物学行为理解的加深以及治疗方案与技术的不断发展，逐渐增强了治疗这一疾病的能力。

本综述重点阐述ＳＣＬＣ的分期、治疗现状及相关进展。

1　分期
ＳＣＬＣ目前共有三种分期方法，包括美国癌症联合委员会与国际抗癌联盟（ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ）ＴＮＭ　分期，美国退伍军人肺癌协会（ＶＡＬＧ）分期以及国际肺癌研究协会（ＩＡＳＬＣ）的分期法。

由于大多数ＳＣＬＣ患者被确诊时已无手术根治的指征，因此ＴＮＭ　分期并不常用于ＳＣＬＣ。

而ＳＣＬＣ的分期对于诊断、治疗和判断预后尤为重要。

临床采用的分期方法多为美国退伍军人肺癌协会制定的分期系统，因其简便性和临床适用性得到了广泛认可。

该分期根据患者的病灶范围将ＳＣＬＣ分为局限期（１ｉｍｉｔｅｄ　ｓｔａｇｅ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＬＤ）和广泛期（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｓｔａｇｅ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＥＤ）。

ＬＤ：肿瘤位于一侧胸腔，能够在一个放射治疗野内包括［１］；ＥＤ：肿瘤的发展已扩散到胸腔以外。

2　小细胞肺癌的治疗
2.1　局限期SCLC的化疗
目前，局限期ＳＣＬＣ的初始治疗仍推荐依托泊苷联合顺铂（ＥＰ方案）作为标准的一线化疗方案。

ＥＰ方案（ＶＰ－１６＋ＤＤＰ）已经取代ＣＡＶ方案［环磷酰胺（ＣＴＸ）＋多柔比星（阿霉素，ＡＤＭ）＋　长春新碱（ＶＣＲ）］成为局限期ＳＣＬＣ最常应用的联合化疗方案。

此外，由于ＶＰ－１６和ＤＤＰ仅导致较轻度的粘膜毒性与血液毒性反应，且间质性肺炎的发生率较低，故ＥＰ方案更易与胸部放疗联用。

ＥＰ方案通常每３周为１个周期，共４～６个周期。

ＤＤＰ于每一化疗周期的第一天进行静脉滴注，剂量为７５～１００ｍｇ／㎡，ＶＰ－１６于第１、２、３　天静脉滴注，每日剂量为８０～１２０　ｍｇ／㎡。

研究结果显示超过６个周期的ＥＰ方案不但无助于提高存活率，同时，即便增加剂量并不改善其总生存期，反而增加了毒性反应，其中包括治疗相关性死亡。

综合大量的临床试验得出了以下结论：一线治疗时联合化疗方案要优于单药化疗，即使是在老年或一般状态较差的患者中也同样如此。

含铂类方案疗效优于非铂类方案［２］。

目前并没有３药或４药的联合方案显示比ＶＰ－１６与铂类的两药联合方案更为有效。

ＥＰ方案具备相互协同作用以及良好的耐受性，与其他方案相比较具备同等或更佳的生存期，所以直至今天仍是标准治疗方案。

与顺铂相比，卡铂具有同等的疗效以及较好的耐受性，因此，在临床治疗时常可取代顺铂。

所以目前临床上通常采用４～６个周期的ＥＰ或ＥＣ方案作为标准治疗方案来治疗局限期ＳＣＬＣ，在临床上取得了较好的反应率，并延长了生存期。

　
2.2　广泛期SCLC的化疗
广泛期ＳＣＬＣ初始化疗方案的选择包括ＥＰ（依托泊苷＋顺铂）、ＥＣ（依托泊苷＋卡铂）、ＩＰ（伊立替康＋顺铂）、ＩＣ（伊立替康＋卡铂）及ＣＡＶ（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱）。

Ｃｏｒｎｅｌｙ等［３］进行了沙柔比星（ｓａｂａｒｕｂｉｃｉｎ）联合ＤＤＰ一线治疗广泛期ＳＣＬＣ的研究，沙柔比星是第三代蒽环类药物。

主要的不良反应发生在胃肠道（８４％）和血液系统（７６％）。

沙柔比星联合ＤＤＰ一线治疗广泛期ＳＣＬＣ最大耐受剂量为沙柔比星８０ｍｇ／㎡和ＤＤＰ８０ｍｇ／㎡，该方案一线治疗广泛期ＳＣＬＣ是安全有效的Ｂｒｉｅｎ等［４］进行了氨柔比星（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）单药或联合ＤＤＰ对照依托泊苷联合ＤＤＰ方案（ＥＰ）一线治疗广泛期ＳＣＬＣ的研究。

氨柔比星是人工合成的蒽环类药物和潜在的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。

第２组ＤＤＰ６０ｍｇ／㎡第１天联合氨柔比星４０ｍｇ／㎡第１天～第３天使用，３组的有效率分别为６１％、７７％和６３％。

氨柔比星联合ＤＤＰ显示了最高的有效率。

以上研究显示，沙柔比星与氨柔比星均有较好的心脏安全性和疗效，值得进一步研究。

国内现正进行盐酸氨柔比星联合顺铂与依托泊苷联合顺铂化疗对照治疗广泛期ＳＣＬＣ的Ⅲ期临床试验（方案编号：Ｄ０７５００１８）［５］，现阶段试验表明在氨柔比星联合顺铂组骨髓抑制较明显，故在实际应用中需密切注意３级以上中性粒细胞减少的发生。

2.3　复发的SCLC二线治疗
目前还没有标准二线治疗方案，唯一被推荐的药物拓扑替康可应用于一线治疗后３～６个月复发的患者。

２０１０年版ＮＣＣＮ指南关于ＳＣＬＣ二线化疗的推荐为：　２个月～３个月内复发且ＰＳ评分为０分～２分的患者可考虑应用的药物为异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康等。

这类患者具有高度耐药性，称为难治性ＳＣＬＣ。

２个月～３个月后至６个月内复发的称为敏感性，可考虑应用拓扑替康（１级证据）、环磷酰胺联合阿霉素和长春新碱、吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、口服依托泊甙和长春瑞滨；６个月后复发的可维持一线治疗方案。

即敏感复发可以再次应用既往的一线治疗方案，难治复发则需要考虑上用二线化疗方案及其他治疗手段。

２．３．１　吡铂　吡铂（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）是一种为了克服铂类药物耐药而新合成的铂类化合物，Ｃｉｕｌｅａｎｕ等［６］进行了吡铂联合最佳支持治疗与单独支持治疗对难治性或６个月内进展的曾行一线化疗的ＳＣＬＣ的Ⅲ期随机研究。

这一研究认为吡铂可作为ＳＣＬＣ的二线治疗药物之一。

２．３．２　氨柔比星　Ｈｉｒｏｓｅ等［７］进行了氨柔比星联合卡铂治疗难治性或复发ＳＣＬＣ患者的研究。

该方案被认为对难治
·综述·
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性或复发的ＳＣＬＣ患者是安全有效的。

氨柔比星与卡铂均有明显骨髓抑制作用，实际应用中需高度重视可能出现的骨髓抑制。

２．３．３　拓扑替康联合贝伐单抗　Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ等［８］进行了拓扑替康联合贝伐单抗二线治疗ＳＣＬＣ的Ⅱ期临床研究。

这种联合方案的边缘获益不能完全排除。

贝伐单抗在ＳＣＬＣ中的应用有待进一步评价。

2.4　SCLC的胸腔放射治疗（TRT）
胸腔放疗为局限期ＳＣＬＣ联合治疗的重要组成部分。

患者经过化疗取得了较高的缓解率，然而胸内复发率很高，放射治疗对于局限期ＳＣＬＣ患者生存质量的影响日益受到关注。

结合放疗的时机对生存率有怎样的影响，基础理论分析表明结合早期放疗可以降低化疗和／或放疗的细胞耐受性。

能够杀灭化疗耐受细胞，降低远处转移；以及减少肿瘤细胞加速再增殖；晚期结合放疗能够减少照射范围，降低治疗的副反应；使部分起初无法放疗者可以进行放疗。

一个包括１３项针对局限期ＳＣＬＣ以比较放化联合治疗与单纯化疗前瞻性随机试验的荟萃分析结果显示，尽管各临床试验的化疗方案、放射剂量及联合治疗的时机各异，但胸腔放疗的使用可明显提高存活率：接受联合放化疗者的３年存活率较仅接受化疗者高５．４％［９］。

许多临床试验组评价了化疗联合放疗的时间顺序问题。

Ｆｒｉｅｄ等［１０］回顾性分析７项临床Ⅲ期研究结果：早期放疗定义为化疗开始后９周内且为第３周期化疗前进行放疗，晚期放疗定义为化疗开始９周后或３周期化疗后进行放疗。

在超分割的治疗研究中，Ｂｏｇａｒｔ等报道３１０例经诱导化疗后２６１例无进展被随机分为分段超分割和常规分割放疗组，中位生存率分段超分割组２２．４％。

常规分割组为１３．４％，２年的无病生存率分段超分割组为４５％，常规分割组为３ｌ％。

此结果有力的支持了局限期ＳＣＬＣ是超分割治疗的良好肿瘤模型。

但超分割放疗组发生Ⅲ级放射性食管炎的机率也明显上升（Ｐ＜０．０１）。

3　小细胞肺癌的手术治疗
由于ＳＣＬＣ具有快速播散的恶性行为模式，往往在诊断ＳＣＬＣ时已有远处脏器转移，因此手术不作为治疗ＳＣＬＣ的常规选择。

但手术对某些ＳＣＬＣ患者确有益处。

临床医师应慎重考虑手术，术前应该仔细全面评估疾病进展的程度，包括肿瘤病灶本身、淋巴结、转移病灶、患者的一般情况等。

　
对于真正ＳＣＬＣ早期（ＴＮＭ　ＩＡ和ＩＢ）的患者，手术应该是最佳的治愈手段。

虽然目前尚无循证医学证据支持，但我们还是建议早期患者选择手术切除病变的肺叶，再联合术后正规化疗的方案。

ＴＮＭⅡ期患者术前可靠的淋巴结分期比较困难，临床分期与手术病理分期可能存在一定的差异，但手术切除病变组织、明确分期、联合术后化疗对这些预后尚可的患者是可行的选择。

ＴＮＭⅢ期患者不建议进行手术治疗，由于术前分期检查手段不够准确，很多真正的Ⅲ期患者纵隔镜检查阴性，临床诊断为Ⅱ期，在手术打开直视胸腔、切除肺叶、完成淋巴结清扫后病理才确诊为Ⅲ期。

这种情况下，术后联合应用ＥＰ方案（铂类＋依托泊苷）化疗和放疗应该是最为稳妥的选择，这个建议也还需前瞻性的临床试验结果来进一步验证。

经验已证明有一些ＳＣＬＣ患者能够从手术获益，因此制定明确的ＳＣＬＣ手术指征非常重要。

Ｄｕｓｍｅｎｔ和Ｇｏｌｄｓｌｒａ已较具体地列出了ＳＣＬＣ病例选择手术治疗的适应证，即那些：①病变局限单个／单侧肺叶；②一般情况较好；③无系统功能受损表现；④ＰＥＴ／ＣＴ－代谢／影像改变一致的ＳＣＬＣ患者能够从手术比化疗受益更多。

由于ＳＣＬＣ病例容易存在选择性偏倚、难以准确分期、不能进行匹配对照，目前缺少评价肺叶切除手术疗效的相关报道。

4　小结
目前临床上ＥＰ或ＥＣ方案作为标准治疗方案来治疗局限期ＳＣＬＣ，取得了较好的反应率，并延长了生存期。

ＩＰ方案诱导化疗后与放疗同步治疗局限期ＳＣＬＣ具有较好的疗效和安全性，值得进一步评价。

新一代蒽环类药物包括沙柔比星与氨柔比星在广泛期ＳＣＬＣ的一线治疗中有较好疗效与心脏安全性，值得进一步开展临床研究。

新合成的铂类化合物吡铂及新合成的蒽环类药物氨柔比星用于ＳＣＬＣ二线治疗具有较好的疗效和安全性。

同步放化疗作为局限期ＳＣＬＣ的标准治疗方案。

广泛期ＳＣＬＣ的巩固放疗能降低胸部复发率，胸部放疗可能会成为广泛期ＳＣＬＣ治疗未来研究的主要方向之一。

ＰＣＩ能有效减少脑转移瘤的发生率，延长生存期。

靶向治疗在ＳＣＬＣ中的应用还有待于进一步研究，未来有望作为部分ＳＣＬＣ患者的一线治疗方案。

ＳＣＬＣ早期（ＴＮＭ　ＩＡ和ＩＢ）的患者，手术应该是最佳的治愈手段。

通过对ＳＣＬＣ基础研究和临床试验，进一步探索ＳＣＬＣ治疗的新策略，以控制这种恶性疾病的发生和发展，改善临床结局。

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