抗肿瘤药ppt课件ppt课件

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适应症：抗瘤谱窄
1.绒癌：恶性葡萄胎：50-70％ 2.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好80％ 3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤
不良反应：
胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等
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多柔比星（阿霉素）
（Doxorubicin，ADM)
without excessive destruction of normal cells
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二、分类
根据化学结构和来源
抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等 抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂类：铂类配合物和酶等
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博莱霉素(Bleomycin)
机理： 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自
由基，使 DNA单链断裂→阻止DNA复制 适应症： 1.鳞状上皮癌: 食道(首选)、头颈、阴茎、
外阴、宫颈癌 2.睾丸癌： 不良反应： 间质性肺炎或肺纤维化
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拓扑异构酶抑制剂
喜树碱(Camptothecine) 羟喜树碱(hydroxycamptothecin)
2.卵巢癌(44％)、乳腺癌(32％)、多发性骨 髓瘤(29％)、精原细胞瘤(40％)
3.急性淋巴性白血病 4.治疗自身免疫性疾病
不良反应：
1.骨髓抑制 2.脱发较其他烷化剂大(30～60％) 3.出血性膀胱炎
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白消安(Busulfan) 马利兰(Myleran)
机制：对粒细胞膜通透性较强，小剂量即 抑制粒细胞生成
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Evaluation of Chemotherapy
1)Cure: cancer cells disappear, and no return （Usually, cure implies a person is disease free at 5 years)
2)Control: stopping the growth and/or spread of cancers
机制： 抑制TOPO-Ⅰ
适应症： 细胞周期非特异性药物
不良反应：CPT不良反应较大，HCPT毒性反 应较小，泌尿道刺激症状、消化道反应 、骨髓抑制、脱发
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三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物
嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成 放线菌素D (Dactinomycin)
机制： 嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之 间，抑制RNA多聚酶→mRNA合成
顺铂：主要是肾毒性、骨髓抑制、胃肠 反应、听力 ↓、周围神经炎 卡铂：毒性较低，骨髓抑制。
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破坏DNA的抗生素类
丝裂霉素(Mitomycin)
机理：与 DNA的双链交叉联结，抑制DNA复制 或使其断裂，为周期非特异药物
适应症：抗瘤谱广。乳癌、胃癌结、直肠癌、 胰癌胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤
不良反应： 除常见的毒性外（持久骨髓抑 制），还可引起下述毒性： 1.心脏毒性： 突发心衰; 2.间质性肺炎; 3.漏出血管外可 致坏死; 4.肾毒性
Untreated
109
1g
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90 (1-lo鳞g) 状上皮癌：10博8 莱霉素100、mg甲氨蝶呤3.33 days
99 (2-log)
107
10mg
6.66 days
99.9 (3-肉log)瘤：CTX、1顺06 铂、阿1霉mg素
99.99 (4-log)
105
100μg
9.99 days 13.3 days
Log kill hypothesis
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分类
根据抗肿瘤作用的生化机制
1.干扰核酸生物合成的药物 机制： (1)与代谢物竞争 (2)以代谢物类似物参与代谢，抑制 DNA合成
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2.直接影响DNA结构与功能的药物
烷化剂、丝裂霉素C、博莱霉素等
3.干扰转录过程、阻止RNA合成的药物
放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等
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6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine;6-MP)
机制：
肌苷酸 6-MP→硫代肌苷酸
嘌呤核苷酸互变抑制
肌苷酸
腺苷酸及鸟苷酸
适应症：
1.急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗
急粒、慢粒、单核粒
2.绒癌：疗效不如5-FU、MTX
3.免疫抑制：硫唑嘌呤较6-MP（前者代谢产物）更强、较持 久，多用
G T
A
this activity -Main effect is on DNA synthesis with most
cytotoxicity to rapidly proliferating cells
G
C
5. Alkylating agents are also mutagenic and carcinogenic
适应症：
急粒、急单：单用缓解率28％
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二、直接影响 DNA结构与功能的药物
1. 烷化剂 2. 铂类配合物 3. 抗生素 4. 拓扑异构酶抑制剂
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Alkylating Agents (Covalent DNA binding drugs)
1. The first class of chemotherapy agents used
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分类
根据药物作用的周期或时相特异性
（1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相 的细胞，甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗 癌抗生素等。 杀伤作用强，呈剂量依赖性。
（2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏 感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞 苷等主要作用于S期；长春碱类主要作用于M期。 杀伤作用弱，呈时间依赖性。
适应症：慢粒首选；慢粒急性病变无效
不良反应：骨髓抑制；久用致闭经或睾丸 萎缩
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Platinum Compound 铂类物质
Cisplatin N H 3
CoH 3vNaleP tntlCyl bind to nucleophilic C l sites on DNA
Carboplatin N H 3 H 3N Pt O O O O
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一、背景
Human body contains 5x1013 cells Cells can either be:
-non dividing and terminally differentiate -continually proliferating - rest but may be recruited into cell cycle
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环磷酰胺 (Cyclosphosphamide；CTX)
机制： CTX→磷酰胺氮芥→与DNA交联 特点： 1.抗瘤谱广 2.化疗指数较多种烷化剂大 3.大剂量冲击或中剂量间歇给药优于小量持
续给药
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适应症：几乎什么瘤都用
1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、 网织细胞瘤，有效50-90％
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对细胞增殖动力学的影响
(一)两类细胞群
1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖
增殖期细胞数
生长比率=
(GF)
总肿瘤细胞数
GF大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌， 对药物敏感; GF小：晚期。慢性白血病、多实体瘤， 对药物敏感↓
2.非增殖细胞群：
药物不敏感，复发根源
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Normal cell
Proliferating tumor cells
抗肿瘤药
Antineoplastic Drugs （Anticancer Drugs）
汕大医学院药理教研室
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OUTLINE
一、背景 Background 二、分类 Classification 三、常见抗肿瘤药物的作用机制
Mechanisms of action 四、副作用 Side Effects 五、耐药性 Drug Resistance 六、用药原则 Principle of Chemotherapy
3)Palliation: when cure and control are not possible the goal is to relieve symptoms caused by cancer, improve Qulaity of Live
Ultimate Goal: Destroy all malignant cells
机制：活泼基团 ( CH2-CH2-或N-CH2）与
DNA、RNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH
DNA Cross Linkage 或磷酸起作用而取代 H(烷化反应)
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特性：
1. 周期非特异药物 2. 广谱 缺点：
选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、 生殖系统、肝肾产生毒性、致畸
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MTX
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机理：
抑制二氢叶酸还原酶
适应症： 白血病、绒癌
不良反应：口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾 损害、脱发、皮炎、致畸
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5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil; 5-FU)
机理：
5-FU 5F-dUMP
抑制dTMP合成酶
脱氧尿苷酸（dUMP）
甲基化
脱氧胸苷酸（dTMP）
适应症：较广 1.绒癌：与 放线菌素D并列首选 2.胃肠道癌：如食管、胃、肠、胰腺、肝癌。 3.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌
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羟基脲
(hydroxyurea；HU)
机制：
抑制核苷酸还原酶
胞苷酸
脱氧胞苷酸
适应症：
1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉 耐药性。治后生存达50％以上
2.黑色素瘤
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阿糖胞苷 机制： (cytarabin; AraC)
1.AraC→阿糖胞苷二/三磷酸→抑制DNA多聚酶 2.掺入DNA，抑制DNA复制
氮芥(nitrogen mustard)
特点：
1.起效快：iv 3 min内起效（速效）
2.短：数min被破坏，但作用效果持久（高效）
适应症： 1.恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵
隔受压迫者 2.半身化疗：鼻咽癌、肺癌 不良反应： 常见、明显(见上) 此外，iv不能漏出皮下(可致坏死)
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T
A
2. They stop tumour growth by cross-linking guanine nucleobases in DNA double-helix strands
C
G
3. This makes the strands unable to uncoil and separate
Blood vessel
Cancer cell
G0/ Non-Proliferating cells
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5.从抗瘤谱考虑
Tumor
Surviving cells Viable mass
Recovery of
tumor k胃ill (%肠) 腺癌：5-FU、CTX、HU、丝裂(d霉oub素ling等time)
Cancer is a term used for diseases in which abnormal cells divide and growth without control and are able to invade other tissues.
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Carcinogensis
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羟基脲arac55抑制rna合成的药物环磷酰胺淋巴肉瘤及乳腺癌疗效56不同毒性药物合作疗效不毒性如抑制骨髓药多数抗癌药对骨髓抑制轻的药泼尼松vcr博莱霉素长春新碱vcr可阻止mtx溢出胞外而增加胞内mtx浓度两药合用疗效用大剂量mtx前常先用vcr5710rulesavoidcancerknowncarcinogensexposureincludingaflatoxinuvlight
4. non cell cycle specific drugs
-Activity occurs when the cell tries to
G
C
replicate and the DNA can not separate
-Blood cells are very sensitive/responsive to
4.影响蛋白质合成与功能的药物：
(1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素 (2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱 (3)干扰氨基酸供应药：L-门冬酰氨酶
5．影响激素平衡发挥抗癌作用的药物
肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素
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三、常用的抗肿瘤药及作用机制
一、影响核酸生物合成的药物 常用药：MTX、6-MP、5-FU、Arac等 原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷
酸相似 (1)竞争与酶结合 (2)以代谢物类似物参与代谢 结果：抑 DNA、RNA与蛋白质合成
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共性：作用于S期、周期特异药物
1.起效慢 2.大多数对白血病有效(5-FU除外) 3.长期应用可产生耐药性 4.选择性不高、不良反应常见
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甲氨蝶呤 （Methotrexate；MTX）
Folic acid
Oxaliplatin奥沙利铂
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顺铂 H3N Pt Cl
Cisplatin H3N Cl
作用机制：与DNA单链(或双链)的碱基形成
交叉联结→破坏DNA结构与功能
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适应症： 1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素，80％完全
缓解、部份治愈 2.食道癌：+平阳、+长春新碱，有效70％ 3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效 不良反应：