抗疫系列六间充质干细胞来源外泌体促进肺损伤的修复与免疫调节

抗疫系列六间充质干细胞来源外泌体促进肺损伤的修复与免疫
调节
新冠肺炎(COVID-19) 正在全球大流行，给世界文明发展带来了前所未有的巨大冲击，疫情肆虐，迄今为止仍未有明确的临床治疗策略，特别是对一些年长者或患有基础病的患者。

间充质干细胞 ( Mesenchymal Stem Cell，MSCs)因具备免疫调节能力和再生特性，受到医学界的青睐，目前干细胞治疗已进入多个临床试验阶段。

截至2021年12月20日，已有超过5100项治疗新冠肺炎的临床试验被正式注册，其中包括抗病毒药物、细胞疗法等多种新疗法。

在全球抗疫的进程中，干细胞和外泌体取得了良好的疗效。

目前，全球359例有关细胞疗法的临床试验已发布在上面，其中304例是应用间充质干细胞（MSC）治疗新冠肺炎。

因此，MSC疗法被用作新冠肺炎的主要潜在治疗方法。

由中国科学院周琪院士、解放军总医院第五医学中心王福生院士等起草发布的《干细胞治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）临床研究与应用专家指导意见》为临研究与应用提供了重要指南。

本系列将对间充质干细胞和外泌体治疗新冠肺炎和康复的研究进展进行综合报道，以期为临床研究和应用提供参考。

抗疫系列一| 间充质干细胞对患者免疫调节和抗炎作用（点击原文）
抗疫系列二 | 间充质干细胞促进患者受损肺组织的再生（点击原文）
抗疫系列三 | 间充质干细胞抑制患者流感病毒复制（点击原文）
抗疫系列四 | 脐带间充质干细胞重建患者免疫力（点击原文）
抗疫系列五 | 间充质干细胞外泌体可促进病毒及细菌清除（点击原文）
抗疫系列六 | 间充质干细胞外泌体促进肺损伤修复与免疫调节
抗疫系列七 | 间充质干细胞外泌体促进受损组织、器官的修复
抗疫系列八 | 间充质干细胞对治疗新冠抑郁症患者的作用
本期：抗疫系列六 | 间充质干细胞来源外泌体促进肺损伤的修复与免疫调节
示意图：间充质干细胞来源的细胞外囊泡(MSC-EV )可促进病毒及细菌感染所致肺损伤的修复与免疫调节
新冠病毒（SARS-CoV-2）感染后患者免疫系统过度激活，从而引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

ARDS是由肺内原因和/或肺外原因引起的，以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，因高病死率而倍受关注。

理论上MSC-EV 能够通过多种免疫调节机制而抑制COVID-19 患者免疫系统激活，从而改善患者肺内皮及上皮细胞通透性，加快肺泡液的清除，促进患者肺部炎症的消失。

外泌体减轻流感病毒引起的急性肺损伤
MSC-EV 能够投递环氧化酶2 mRNA、线粒体至靶细胞，促进前列腺素E2 分泌、诱导巨噬细胞由促炎症的M1 表型向抗炎症的M2 表型极化，抑制T 淋巴细胞及中性粒细胞功能，并促进抗炎性细胞因子的分泌。

MSC-EV 还能够投递mRNA、miRNA 等物质，减少肺部中性粒细胞、巨噬细胞的浸润，抑制IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α 等促炎性细胞因子的分泌，促进IL-10、转化生长因子β 等抗炎性细胞因子的分泌，从而减轻流感病毒引起的急性肺损伤。

此外，MSC-EV 还能诱导Th1 细胞转化为Th2 细胞，减少T淋巴细胞分化为Th17细胞，同时增加调节性T细胞，减少肺泡液中蛋白及MIP-2 含量，减轻肺水肿及内皮细胞通透性，从而降低大肠埃希菌所致肺炎小鼠的死亡率。

南方医科大学、广州军区总医院的科研团队在国际学术期刊Immunol Res上发表了Immunomodulatory effects of mesenchymal stromal cells-derived exosome（下图）的研究成果，揭示了间充质干细胞来源的外泌体的免疫调节作用。

结果表明MSC来源的外泌体具有免疫调节特性。

但对PBMC和
CD 3 + T细胞的增殖无明显影响，但可促进其凋亡。

此外，吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）以前被证明介导MSC的免疫调节，在与MSC共培养的PBMC中增强。

在这项研究中，IDO显示暴露于MSC来源的外泌体的PBMC没有显著变化。

研究结论是外泌体和间充质干细胞在免疫调节活性和机制上可能存在差异。

清除减少肺泡内细菌数量
研究发现在小鼠ARDS 模型中，MSC-EV 可通过投递血管生成素1（angiopoietin 1，Ang1）mRNA 至靶细胞而上调Ang1 表达，减少中性粒细胞浸润并降低MIP-2 水平，进而发挥抗炎及保护内皮细胞功能、改善肺毛细血管通透性的作用。

在体外人肺大肠埃希菌重症肺炎模型中，MSC-EV 能降低肺内皮细胞蛋白通透性、加快肺泡液的清除，减少肺泡内细菌数量，从而减轻大肠埃希菌引起的肺损伤。

美国加州大学、韩国首尔高丽大学、韩国全北国立大学的科研团队在国际学术期刊Thorax上发表了Therapeutic effects of human mesenchymal stem cell microvesicles in an ex vivo perfused human lung injured with severe E. coli pneumonia（下图）的研究成果，揭示了间充质干细胞微囊泡对人重度大肠杆菌肺损伤的治疗作用。

该研究强调，在大肠杆菌脂多糖和活菌诱导的急性肺损伤（ALI）小鼠模型中，人间充质干细胞（MSC）释放的微泡（MV）与细胞本身一样有效。

团队的研究人员在一个完善的细菌性肺炎离体灌注人模型中检测了MSC-MV的治疗效果。

使用未用于移植的人供体肺，灌注大肠杆菌，1小时后，将MSC -MV施用到灌注液中作为治疗。

结果表明，MSC-MV增加肺泡液体清除率并降低肺蛋白渗透性，用Poly（I：C）预处理增强了MV在患有严重细菌性肺炎的离体灌注人肺中的抗微生物活性。

总之，间充质干细胞来源胞外囊泡（MSC-EV）能够投递蛋白、
mRNA、微小RNA（miRNA）等物质至靶细胞，进而发挥抗微生物、抗炎、免疫调节、组织修复等作用，理论上能够促进病毒清除，抑制COVID-19患者免疫系统过度激活，并促进受损组织、器官修复。

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说明：本文案例均摘录于文献或媒体，仅用于科普干细胞相关知识，不作为医疗建议。