遗传与优生学：唐氏综合征产前筛查

目前常见的与DS有关的血清学 标志物
已明确的和DS有密切关系的血清标志物有近十种。 其中有代表性的有：
甲胎蛋白(AFP)， 游离雌三醇(μE3) ， 游离β-绒毛膜促性腺激素(Free β-HCG)， 妊娠相关血浆蛋 白-A(PAPP-A)， 抑制素A等。
AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，孕早期由卵黄 囊产生，孕晚期由胎肝大量产生。 DS孕妇血清 AFP浓度一般低于正常值（0.5MOM），其在 DS筛 查中的意义是其它指标无法替代的。
正常胚胎发育过程中，颈部淋巴管与颈静脉窦在10～ 14周左右相通，在颈部淋巴管与颈静脉窦相通之前， 少量淋巴液积聚在颈部，出现短暂回流障碍，形成暂 时性的颈部透明带，所以10～14周的正常胎儿颈部可 出现正常宽度的透明带，到14周后应消退。
。
NT增厚的本质是胎儿颈部皮下水肿。
自20世纪90年代以来，胎儿颈项透明带厚度 (nuchalskinfold thickness，NT)与各种胎儿先天性 异常的关系已受到关注，相关研究显示，NT增厚 可能与胎儿染色体异常、心血管系异常、骨骼系 统发育不良、代谢及血液系统异常等有关。
性率。也有研究 认为 μE3是引起唐氏综合征产前 筛查产生假阳性的主要原因。
因此唐氏筛查结果不能只看风险分析的风险数， 还应结合单个血清学指标的中位数倍数值，单项 指标异常也应考虑唐氏综合征高风险，应建议孕 妇做产前诊断，以免假阴性造成唐氏儿出生。
孕中期唐 氏筛查的孕周为14～20+6周，因电脑分 析软件的限制，超过此期 限则不能做唐氏血清学 筛查，若怀疑有唐氏儿的风险则应直接做羊水或 脐血产前诊断。
5 腹围(Abdominal Circumference，AC) 在孕15周以后可以直接测量AC，并记为AC (measured)，也可由公式计算获得。 6 股骨长(Femur length，FL) 当胎位不正，胎头入盆等原因影响BPD测量时，
可辅以长骨测量估计GA，在长骨测量中多采用FL 测量。
因此建议唐氏综合征血清学筛查所有的孕妇都应 实行。
唐氏筛查的时期和指标
唐氏筛查有早期和中期之分，其中以中期筛查为 多，产前筛查安全无创伤，孕妇容易接受。
早期筛查主要采用游离绒毛膜促性腺激素(Free βHCG)和血浆妊娠相关蛋白(PAPPA)二联标志物方案。 中期筛查有采用游离β-人绒毛膜促性腺激素(Free β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)二联标志物筛查方案和 Free β-HCG、AFP、游离雌三醇(μE3)三联标志物筛 查方案。现在普遍使用三联方案。
唐氏综合征产前筛查
产前筛查是在孕早中期定量测定孕妇血中的某些 血生化成分，结合孕妇的年龄、体重、孕周等指 标，并利用专用的筛查数据软件进行风险估计， 从而得出胎儿罹患遗传病（如染色体病及基因病） 的风险度。由于产前筛查只是风险度的估计，因 此，产前筛查适用于所有符合筛查年龄及孕周的 孕妇。
产前诊断（即宫内诊断）是细胞遗传学、分子遗 传学、生物化学和临床医学实践紧密结合的一门 学科，通过有创性及无创性的检查方法，获取胚 胎或胎儿信息并对这些信息进行分析，最终诊断 胚胎或胎儿是否患有某种疾病。
羊水穿刺最佳时期为孕18～20周，因此，唐氏中 期血清学筛查选择以孕16～18周为好，过早筛查 如系高风险则会使孕妇出现较长的焦虑期，过晚 则不利于提早诊断，不利于孕妇的身心健康。
胎儿颈项透明带厚度(nuchal translucency，NT) 是指胎 儿颈背侧软组织和皮肤之间的厚度，被认为是筛查唐 氏综合征和其他染色体异常的最常见最有效最敏感最 特异的遗传学超声指标。
μE3是胎儿肝、胎盘和肾上腺相互作用合成的一种 甾体类激素。以游离形式由胎盘分泌入母体循环，
反映了胎盘和胎儿功能状态，随孕周而升高。
DS则低于正常（<0.7MOM），提示胎儿肾上腺皮 质发育不良，导致μE3合成减少。
绒毛膜促性腺激素(hCG) 是胎盘滋养层分泌的一种糖蛋 白，hCG对染色体异常，尤其是唐氏综合征胎儿较为 敏感。其中Free β-HCG是敏感性最高的标志物（前者 1.8~2.3MOM，后者2.2~2.5MOM）。
近年来，为降低缺陷胎儿的出生率，很多医院产 前诊断中心开 展孕妇唐氏综合征筛查，把唐氏综 合征作为常规的产检项目之一。
孕妇血清学标志物产前筛查方法目前已被证实可 在孕中期有效地检出DS高危患儿，为她们进一步 作羊膜腔穿刺的羊水染色体检查提供依据。
唐氏筛查的原因
一直以来，人们习惯以孕妇年龄≥35岁为唐氏综合 征高风险的筛查指标。即建议≥35岁孕妇应进行胎 儿染色体检查，现在发现实际上69%～85%的唐氏 综合征患儿 由35岁以下的孕妇所出生。
值得注意的是，PAPP-A在孕13周以后就不再是一个很好的 指标了。
抑制素A主要由黄体和胎 盘分泌，在受精和维持 妊娠中起重要作用。DS中抑制素A水平是正常孕妇 的2倍。其首个临床应用就是作为孕中期DS筛查的 血清学指标。
2 血清学标志物筛查组合
临床常见的多采用孕中期二联和三联联合筛查。 二联， 即 AFP和β-HCG联合检测，结合孕妇年龄，计算风
唐氏综合征(Down’S syndrome,DS)又称先天愚型或 21-三体综合征，是胎儿先天缺陷中最常见的一种 染色体病，本病是 2 1 号染色体三体引起 的先天 畸形，也是智力低下最常见的遗传性病因。智力 发育不全是本综合征最突出、最严重的表现。
唐氏综合征目前缺乏有效的治疗手段，因此孕妇 产前筛查唐氏综合征和羊水产前诊断是防止和降 低患儿出生的有效方法。
目前用于DS等染色体异常的产前筛查方案有： 孕中期(14～20周) ，二联[AFP+游离β-hCG(f-
β-hCG)]、三联[AFP+f-β-hCG+游离雌三醇 (μE3)]和四联[AFP+f-β-hCGf+μE3+抑制素 A(inh A)] 筛查； 孕早期(9～11周) f-β-hCG+妊娠相关血浆蛋白 (PAPP-A)+NT筛查，NT为在孕早期B超测量的胎儿 颈后透明带厚度(NT) 。
也是选择
孕妇就诊时推荐筛查选项
A孕期≤13+6周时的选项： 1. 孕妇小于35岁： 血清整合产前筛查（SIPS）包括两次血液检查：第一次在10-
13+6周（最好10+2-11+6周）和第二次15-20+6周（最好15+2-17周）。 在第二次血液检查后可拿到结果。 如果孕妇HIV阳性，做SIPS。如果NT可做，IPS。 2.孕妇35-39岁 SIPS;或如果NT能做，整合产前筛查（IPS）：IPS包含SIPS加颈半 透明度（NT）超声测量时间为11-13+6周（最好12-13+3周） 3 孕妇超过40岁 SIPS；或如果NT超声可做，IPS;或绒膜绒毛取样（CVS）或羊膜 穿刺而不用前面的筛查
研究指出，目前最好的孕中期筛查是四联筛查。
美国早期和中期妊娠风险评估(FASTER)研究机构对 40000例产前筛查数据作统计后得出完全的整合筛 查，孕早期 11周行NT和PAPP-A检测加上孕中期四 联筛查于15～17周能够达到检出率96%[假阳性率 (FPR)5%]
英国的SURUSS(The Serum Urine and Ultrasound Screening Study)研究表明整合筛查是最有效和安 全的方式，血清学整合筛查次之。早孕期联合筛 查方案优于中孕期联合筛查，中孕期联合筛查方 案中，四联筛查是最好的，二联筛查、三联筛查 以及早孕期的单一NT筛查方案在将 来的DS产前筛 查方案中不再保留。
目前发达国家已广泛开展孕早期筛查。英国血清、 尿液和超声筛查研究(SURUSS）和美国早期和中期 妊娠风险评估（FASTER）两大前瞻性研究结果显示， 孕早期联合筛查优于孕中期筛查。美国妇产科医师 协会产前筛查指南指出，在同样的假阳性率(FPR) 下，采用超声测定胎儿NT厚度的孕早期联合筛查 优于孕中期筛查。
其中，在胎儿染色体异常中，21-三体综合征与NT 增厚的相关性更加受到临床的重视，并开展孕期对 胎儿颈部皮肤厚度的测定，以筛查染色体异常的胎 儿。
NT增厚除了与21-三体相关外，与其他染色体异常 如18-三体综合征、三倍体也有一定关系。
孕龄(Gestational Age，GA)对产前筛查风险计算结 果有重要影响，GA估计不准往往会造成风险估算 错误，引起假阳性和假阴性，选择正确的GA估计 方法对提高产前筛查效能具有重要意义。
在采用超声指标估计GA时，在早孕期，特别在 10～13孕周采用头臀径估计GA最为理想。
而中孕期(14～20孕周)，优先采用双顶径估计GA， 国内外公式估计的GA差异基本在1d左右。
当胎儿的双顶径不宜测量时，可采用HC、AC和FL 长估计GA，且选择基于中国人群或类中国人群
建立起的超声指标与GA回归公式估计GA。
因为Free β-HCG和PAPP-A这两个指标在孕早期唐氏妊娠孕 妇和同期正常孕妇之间有较明显的差别，可以用来识别高 危人群。
如果准许筛查假阳性率为5%的话，上述两项血清指标和孕 妇年龄综合考虑可以检测出62%的唐氏妊娠；
如果准许筛查假阳性率为9.5 %的话，则可以检测出72%的 唐氏妊娠。
险率。适合孕中期14～20w筛查，DS阳性率为 65%，国内 多采用这种组合。 三联试验即AFP，μE3，β-HCG，该组合对14～21 w孕妇进 行筛查，利用风险评估软件计算风险率，检出率可达 65～ 80%，假阳性率仅为5%，高龄孕妇更易被检出，被国际上 广泛应用。 近年来，四联产前筛查的良好效率已被临床研究证实，有 研究显示，抑制素 A加盟DS筛查后，使检出率提高10%， 而假阳性率不增加，从而提高了筛查效率 。
孕中期血液采集时间为15-20+6周（最好在 15+2-17周）。
11-13+6周做NT检查
加拿大产前筛查指南
需要进行NT检查的适应征是： a)预产期（EDD）时年龄≥40的孕妇； b)多胎妊娠的孕妇； c)既往生育史的小孩或胎儿中有唐氏综合征，18三体或13
三体；
d) ≥35岁的妇女并有3次或多次流产； e)HIV阳性。 当能提供NT检查时可将NT检查范围扩大到35-39岁的孕妇。 对于超过40岁的单胎妊娠孕妇或35岁多胎妊娠时羊膜穿刺
目前国内外采用的DS产前筛查方案，均为能够精 确定量的血清学产前筛查技术和(或) 接受标准化 培训认定的超声筛查方案。大部分采用一次采样 DS筛查方案，若孕妇同意分别在早孕期和中孕期 采样筛查，则可采取独立式、集合式和序贯式等 DS筛查方案。
血清学联合筛查和血清学联合超声指标筛查，使 得筛查效率与假阳性之间获得最佳平衡
3 双顶径(Biparietal Diameter, BPD)
4 头围(Head Circumference，HC)
对于异常头型，BPD估计GA会产生较大误差，此时 应测量HC估计GA。测量方法是利用超声直接获得 HC数值，记为HC(measured)，或通过测量颅骨的 前后径和最大横径，应用简便的公式计算，记为 HC(drived)。
PAPP-A+游离β-hCG+NT联合筛查。 单独利用超声测量胎儿NT(孕11周～孕13+6)、鼻骨、
颌面角、三尖瓣血流、静脉导管血流频谱，在假 阳性率为 5%时，平均检出率为76%。在联合PAPPA+游离β-hCG后，大大提高了检出率。当假阳性率 为5%时，检出率为85%～90%。
孕早期血液采集时间为10-13+6周（最好在 10+2-11+6周）
通常，当孕妇月经周期不规则，或遗忘末次月经 日期时，则需根据超声检查胎儿发育推断GA。
超声估计GA的方法很多，现对其常用的指标作一 综述：
1 孕囊(Gestational Sac，GS) 由于GS 个体变异较大，形态受膀胱、直肠的充盈
度影响，根据GS估计GA的准确性较差，可作为估 计GA的辅助指标。 2 头臀径(Crown-rump Length，CRL) CRL被认为是孕早期估计GA最准确的指标。
对于中期两种筛查方案的差别有不同的看法。有
报道显示患有唐氏综合征的孕妇，血清AFP水平下 降， Free β-HCG 水平升高，Free β-HCG和AFP二联 检测可筛查出65%的唐氏综合征患儿。
加入μE3的三联方案有争议，研究表明加入μE3 的 三联方案能提高唐氏综合征的检出率和减少假 阳